« вернуться в содержание номера

Целиакия и дерматологические проявления: патологические процессы кожи – ключ к диагнозу «глютенчувствительная энтеропатия»
О.В. Донцова, руководитель направления инновационной диагностики, медицинская лаборатория «Синэво»

О кожных проявлениях кишечных заболеваний  все больше сообщений в литературе, как у взрослых, так и у детей. Эта ассоциация не может больше считаться просто случайностью. Известна связь между целиакией и герпетиформным дерматитом Дюринга (ГДД). ГДД  рассматривается как кожные проявления глютенчувствительной энтеропатии, часто – совместно с другими заболеваниями кожи и слизистых оболочек. Среди дерматологических проявлений целиакии есть заболевания аутоиммунного, аллергического и воспалительного генеза. Знания о патогенезе, эпидемиологии, клинических и диагностических аспектах целиакии в последние годы расширяются, но некоторые аспекты еще предстоит определить, в частности, возможные патогенетические механизмы, создающие  ассоциацию между целиакией и ГДД, возможно, и  другими заболеваниями кожи иммунного характера  (атопический дерматит). Целью данного обзора является описание дерматологических заболеваний,  часто связанных с целиакией.

Целиакия (нетропическая спру, глютеновая/глютенчувствительная энтеропатия, болезнь Ги-Гертера-Гейбнера) может быть определена как пожизненная непереносимость глиадина и других проламинов пшеницы и других злаковых (рожь, ячмень, овес), проявляющаяся поражением слизистой тонкого кишечника у лиц с генетической предрасположенностью к этому состоянию. У лиц, предрасположенных к целиакии, глиадин повреждает слизистую оболочку тонкой кишки и приводит к атрофии и тяжелому нарушению всасывания.  Установлено, что Т-лимфоциты слизистой оболочки тонкой кишки узнают только те пептиды глиадина, которые относятся к DQ-молекулам и обладают свойствами антигенов. В ответ на присутствие последних значительно возрастает количество глиадинспецифических интраэпителиальных форм Т-лимфоцитов CD4+ и СD8+. Узнавание антигена ведет к повышению продукции цитокинов. Целиакия характеризуется нарушением кишечного всасывания, субатрофией или атрофией слизистой оболочки тонкой кишки, положительной реакцией на аглютеновую диету (исключение из пищи продуктов из злаков, содержащих глютен). Среди клинических вариантов следует выделять истинную целиакию и синдром целиакии, который может развиться при самых разнообразных заболеваниях кишечника (аномалии развития, инфекции, продолжительный прием антибиотиков и др.). Клинические проявления заболевания часто могут вводить в заблуждение в силу высокой  вариабельности, приводя к поздней постановке диагноза. Таким образом, важно учитывать различия между классическим течением (типичная), субклинической формой (атипичное или моносимптоматическое течение), бессимптомным течением и потенциальной/латентной целиакией. Для своевременной диагностики необходимо учитывать наличие внекишечных проявлений заболевания, а также присутствие различных ассоциированных с целиакией расстройств, влияющих на  органы и системы. В  последние годы ассоциированные с целиакией расстройства классифицируются как аутоиммунные, идиопатические, хромосомные и пр. Среди них – заболевания  кожи и слизистых оболочек.  В 2006 году Humbert et al. предложили классифицировать кожные заболевания, связанные с целиакией (чье течение улучшает безглютеновая диета), разделив их на четыре категории: аутоиммунные, аллергические, воспалительные и пр. (табл.).

В обзоре освещается  доказанная связь целиакии  с кожными заболеваниями, патологией слизистой оболочки полости рта (с описанным улучшением при соблюдении безглютеновой диеты). Кроме того, кратко сообщаетя о других спорадических заболеваниях кожи, связанных с целиакией.

Наиболее серьезным дерматологическим заболеванием, тесно связанным с целиакией и зависящим от тяжести глютеновой энтеропатии, является герпетиформный дерматит Дюринга (ГДД).

Дерматит Дюринга считается аутоиммунным заболеванием кожи. По оценкам, его распространенность  в диапазоне от 1,2 до 39,2 на 100 тыс. и заболеваемость в диапазоне от 0,4 до 2,6 на 100 тыс. населения в год с учетом географической изменчивости. Большинство популяционных исследований на сегодняшний день указывает соотношение мужчина – женщина в заболеваемости от 1,5:1 до 2:1.

Кожные поражения при ГДД характеризуются полиморфизмом, а именно: эритема, крапивница, бляшки, папулы, сгруппированные пузырьки и волдыри, связанные с интенсивным зудом,  следует отметить наличие эрозий, ссадин и гиперпигментаций (рис. 1). 

Также возникает симметричное распределение поражения на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей, локтях, коленях, волосистой части головы, затылочной области и ягодиц. Могут быть вовлечены в процесс лицо и паховая область.

Сообщения о спорадических случаях ГДД зафиксированы с 1971 г., описаны как ладонно-подошвенная пурпура. Эти дерматологические поражения обычно наблюдаются у детей, но было описано много случаев у взрослых [J.J. Zone, C.A. Egan, T.B. Taylor and L.J. Meyer Iga autoimmune disorders: development of a passive transfer mouse model // Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings, vol. 9, no. 1, pp. 47–51, 2004].

Поскольку клинические проявления ГДД часто атипичны как  на ранних, так и на более поздних этапах, в которых преобладают поражения в виде эскориаций, постановка данного  диагноза затруднительна без дополнительной диагностической информации. Дерматит Дюринга необходимо дифференцировать от атопического дерматита, чесотки, папулезной крапивницы и импетиго у детей, в то время как экзема, другие аутоиммунные заболевания буллезного характера (особенно линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз и буллезный пемфигоид), узловатое пруриго, крапивница и эритема должны рассматриваться у взрослых в качестве дифференциальной диагностики.

Развернутая клиническая картина дерматита Дюринга характеризуется обильной папулезной сыпью и эскориациями на локтях, коленях, ягодицах и волосистой части головы. Из-за интенсивного зуда маленькие группы папуловезикулярных элементов быстро повреждаются расчесыванием, оставляя эскориации. Средний возраст начала признаков ГДД – 40,1 года для мужчин и 36,2 года – для женщин. Таким образом, дерматит Дюринга начинается значительно позднее, чем целиакия: нет характерного для целиакии начала в раннем детском возрасте. В отличие от глютеновой энтеропатии дерматитом Дюринга чаще болеют мужчины. Диагноз дерматита Дюринга основан на данных осмотра, гистопатологического исследования, лабораторной диагностики (серологические исследования, стандартные для диагностики целиакии).

  Практически у всех больных ГДД в той или иной мере наблюдаются симптомы энтеропатии, но характерная для целиакии атрофия ворсинок проксимального отдела тонкой кишки и увеличение числа межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) выявляются только у 20% больных. Поэтому спектр кишечных симптомов у больных дерматитом Дюринга менее широкий, чем при целиакии, так как зависит от выраженности и протяженности патогистологических изменений тонкой кишки. Классические симптомы мальабсорбции (хроническая диарея, истощение, анемия, отеки и др.) наблюдаются примерно у 10–20% больных дерматитом Дюринга, у остальных целиакия протекает атипично или бессимптомно. У 15–20% больных ГДД развивается аутоиммунный тиреоидит, редко – болезнь Аддисона. Риск T-клеточной лимфомы при ГДД увеличен, но есть сведения о том, что при соблюдении безглютеновой диеты степень риска уменьшается.

Патогистологический признак дерматита Дюринга – присутствие нейтрофилов в сосочках кожи с возможной везикуляцией. Хотя гранулы иммуноглобулина А (IgA), которые, как предполагают, являются патогенетическим проявлением дерматита, расположены в сосочках кожи, пузырьки формируются в глубине мембраны. Биопсия кожи в этой зоне позволяет установить правильный диагноз. Если же биоптат получен из окружающей ткани, то результат биопсии может оказаться отрицательным. Гранулы IgA в глубине мембран также иногда находят при болезни Шенлейна–Геноха и красной волчанке. Эти заболевания легко дифференцируются клинически и патогистологически.

Серологическая диагностика также дает возможность дифференцировать ГДД как заболевание, ассоциированное с целиакией. Серологические тесты, в частности, антитела к тканевой трансглутаминазе IgA и IgG(анти-ТТГ) и аутоантитела к эндомизию IgA и IgG(EMA), являются высокочувствительным и спе­цифичным инструментом для обнаружения глютенчувствительной энтеропатии. Другие серологические тесты для диагностики ГДД включают обнаружение антител к эпидермальной трансглутаминазе (anti-ETG), которые в настоящее время рассматриваются в качестве ключевого инструмента диагностики аутоантигена при дерматите Дюринга. Важно также выявить антитела к дезаминированным пептидам глиадина IgA и IgG, которые являются особенно надежными критериями диагноза целиакии у детей до двух лет. 

В настоящее время диагноз целиакии у пациентов, страдающих дерматитом Дюринга, не требует дальнейшего морфологического подтверждения с помощью еюнального биоптата, поскольку кожные заболевания являются достаточным критерием для диагностики целиакии [D. Torchia, M. Caproni and P. Fabbri Dermatitis herpetiformis as a diagnostic tool for celiac disease // BMJ, pp. 334–729, 2007].

На сегодняшний день  первой линией терапии ГДД, равно как и целиакии, является безглютеновая диета, которая не должна рассматриваться лишь как симптоматический подход и поэтому продолжается без перерыва даже после клинической ремиссии [E. Antiga, M. Caproni,  I. Pierini, D. Bonciani and P. Fabbri Gluten-free diet in patients with dermatitis herpetiformis: not only a matter of skin // Archives of Dermatology, vol. 147, no. 8, pp. 988–989, 2011].

Среди воспалительных заболеваний кожи, чье течение улучшается при соблюдении безглютеновой диеты, псориаз занимает важное место. Псориаз является генерализованным хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи, поражающим около 2% общей численности населения. Клинически псориаз  характеризуется отслаиванием кожи, эритемой, реже – образованием пустул (рис. 1). У некоторых пациентов поражаются ногти и суставы (псориатический артрит).

Ключевая роль иммунных нарушений в патогенезе псориаза подтверждается частой ассоциацией с другими иммунологическими заболеваниями.

Лечение псориаза часто бывает затруднительно, хотя пациенты с целиакией обычно демонстрируют улучшение, только приняв соблюдение безглютеновой диеты.

Некоторые исследования свидетельствуют о корреляции между псориазом и целиакией [V. Ojetti, J.A. Sanchez, C. Guerriero et al. High Prevalence of Celiac Disease in Psoriasis // American Journal of Gastroenterology, vol. 98, no. 11, pp. 2574–2575, 2003], показывающие улучшение псориатического поражения кожи после 3-6 месяцев безглютеновой диеты без других фармакологических подходов [C. Cardinali, D. Degl’Innocenti, M. Caproni and P. Fabbri Is the search for serum antibodies to gliadin, endomysium and tissue transglutaminase meaningful in psoriatic patients? Relationship between the pathogenesis of psoriasis and coeliac disease // British Journal of Dermatology, vol. 147, no. 1, pp. 187–188, 2002].

Очаговая алопеция (ОA) является аутоиммунным заболеванием, которое проявляется в виде выпадения волос без образования рубцов. Хотя некоторые исследования показали значительное преобладание мужчин во взрослой возрастной группе, другие демонстрировали, наоборот, о том, что ОА, вероятно, влияет на мужчин и женщин в равной степени. Распространенность заболевания – пик встречаемости между второй и четвертой декадами жизни, на педиатрический сегмент приходится 20% всех случаев [A. Nanda, A.S. Al-Fouzan and F. Al-Hasawi Alopecia areata in children: a clinical profile // Pediatric Dermatology, vol. 19, no. 6, pp. 482–485, 2002] (рис. 2).

По данным исследований последнего десятилетия, обозначена связь целиакии с такими заболеваниями, как хроническая крапивница, наследственный ангионевротический отек, атопический дерматит, кожный васкулит, поражения слизистой оболочки ротовой полости.

Несмотря на знания о патогенезе, эпидемиологических, клинических и диагностических аспектах целиакии, в последние годы  стремительно увеличился объем информации о возможных механизмах ее ассоциации с другими заболеваниями, в частности, с дерматологическими. Наиболее вероятным механизмом объяснения данной взаимосвязи является  как генетическая  обусловленность, так и отсутствие поддержания иммунологической толерантности, что предрасполагает к активации аутоиммунных процессов, сосудистых изменений, формированию дефицита витаминов и аминокислот вследствие вторичного нарушения всасывания у больных целиакией. 

Кроме того, важность диагностики ГДД, заболевания, практически всегда связанного с целиакией, рассматривается как выявление специфического маркера целиакии. Также диагноз целиакии могут косвенно подтверждать выявленные дерматологические заболевания, указанные в данном обзоре. Хотелось бы подчеркнуть важность тесного сотрудничества между гастроэнтерологами и врачами-дерматологами. Многие кожные заболевания, о которых  сообщается в настоящем обзоре, часто встречаются у больных целиакией, возможно, при нетипичной клинической картине, часто характеризуются резистентностью к стандартной терапии.

 Как практический вывод предлагается скрининг на целиакию  пациентов, страдающих псориазом, очаговой алопецией, хронической крапивницей, атопическим дерматитом, наследственным ангионевротическим отеком, особенно в тех случаях, когда пациенты устойчивы к первой линии терапии.

Обзор подготовлен медицинским отделом  лаборатории «Синэво» совместно  с Украинским Обществом целиакии 

Список литературы находится в редакции