« вернуться в содержание номера

Комбинированная антигипертензивная терапия: эффективность сочетания эналаприла и гидрохлортиазида
Т.М. Бенца, докт. мед. наук, профессор Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, Киев

Артериальная гипертензия (АГ) – наиболее распространенное сердечно-сосудистое заболевание. Данные Фрамингемского исследования (Framingham Heart Study), проведенного в США, показали прямую зависимость между АГ и риском развития инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности (СН) [16]. Эффективная антигипертензивная терапия уменьшает риск развития перечисленных заболеваний. Метаанализ 61 проспективного и обсервационного исследования (1 млн пациентов, 12,7 млн пациенто-лет) показал, что снижение систолического АД (САД) всего на 2 мм рт.ст. обеспечивает снижение риска смерти от ИБС на 7%, а смерти от мозгового инсульта – на 10%; снижение артериального давления (АД) на 20/10 мм рт.ст. обеспечивает уменьшение сердечно-сосудистой смертности в 2 раза [19].

Важную роль в регуляции АД, функции почек и сердечно-сосудистой системы играет вазоактивное гормоноподобное вещество ангиотензин II (AT II). Содержание AT II часто выше в тканях (сердце, сосуды, почки), чем в системной циркуляции. Повышение уровней тканевого AT II является признаком АГ, сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний. AT II образуется с участием АПФ – металлопротеиназы с содержанием цинка, регулирующего баланс между вазоконстрикцией и задержкой натрия, индуцированными AT II, с одной стороны, и вазодилатацией и натрийуретическими свойствами, характерными для брадикинина, – с другой. АПФ играет ключевую роль в формировании АГ и индуцируется почти во всех экспериментальных моделях (перегрузка объемом; атеросклеротические бляшки; инфаркт миокарда (ИМ); ремоделирование после инфаркта; СН, старость). Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является универсальной стратегией лечения АГ [2].

Выбор лекарственного препарата для начальной терапии АГ должен носить индивидуализированный характер с учетом наличия факторов риска, патогенетических особенностей, сопутствующих заболеваний, поражения органов-мишеней. При назначении антигипертензивных средств больному разъясняют необходимость их приема в течение многих лет или на протяжении всей жизни; прерывистая терапия недопустима. Даже при стойком снижении АД необходимо регулярно принимать меньшие дозы лекарственных препаратов (поддерживающая терапия) [4].

Установлено, что монотерапия эффективна лишь у 30-50% пациентов даже с АГ I-II степени по классификации ВОЗ и ВНОК (140-159/90-99 и 160-179/100-109 мм рт.ст. соответственно). В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных с АГ удавалось лишь при использовании у большинства из них комбинации двух и более препаратов. Так, в исследовании SHEP число таких больных составило 45%, в MAPHY – 48,5%, в ALLHAT – 62%, в STOP-Hypertension – 66%, в INVEST – 80%, в LIFE – 92% [24].

Следует подчеркнуть, что по современным критериям не исходный уровень АД служит сигналом для начала комбинированного лечения вместо монотерапии, а совокупный уровень риска сердечно-сосудистых осложнений. Этот уровень определяется с учетом пола, возраста, веса, уровня АД, наличия гиперлипидемии, сахарного диабета (СД), курения и указаний на сердечно-сосудистые осложнения в прошлом [26].

Согласно современным представлениям, в развитии АГ принимают участие различные механизмы, тесно взаимодействующие между собой. Влияние на уровень АД антигипертензивных средств часто нарушается из-за активации контррегуляторных механизмов. Комбинация двух препаратов, фактически взаимодействующих с компенсаторными ответами каждого из них, значительно увеличивает вероятность контроля за уровнем АД. Помимо этого, в случае использования комбинации двух препаратов необходимые для этих целей дозы обычно ниже, чем те, которые требуются, когда компоненты применяются в монотерапии. Это обстоятельство имеет огромное значение с точки зрения переносимости, поскольку частота развития побочных эффектов для большинства классов антигипертензивных препаратов носит выраженный дозозависимый характер.

Хотя раздельная комбинация лекарственных средств позволяет более точно подбирать дозировку, ее недостатками являются нежелание части больных принимать несколько таблеток одновременно и более высокая стоимость по сравнению с фиксированной комбинацией [13]. При этом выяснилось, что стоимость комбинированных препаратов, как правило, меньше, нежели стоимость входящих в нее компонентов, назначаемых по отдельности. Концепция комбинированной терапии постепенно заняла главенствующее место среди прочих концепций, чему способствовали опыт клиницистов и новые публикации в иностранной и отечественной литературе.

По сравнению с монотерапией комбинированная антигипертензивная терапия позволяет добиться снижения вариабельности АД [18]. В результате анализа данных 354 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием более 40 тыс. пациентов с эссенциальной АГ было установлено, что применение комбинаций антигипертензивных средств в низких дозах способствует повышению эффективности лечения и снижению частоты возникновения побочных эффектов [27].

Эффективная комбинированная терапия с фиксированными дозами препаратов возможна при соблюдении ряда правил:

– механизм действия применяемых в комбинации компонентов должен быть различным и дополняющим;

– используемые препараты должны обладать антигипертензивным синергизмом в сравнении с каждым медикаментом в отдельности;

– препараты должны обладать минимальным влиянием на гуморальные параметры (быть метаболически нейтральными);

– отсутствие усиливающего влияния на факторы риска;

– благоприятное воздействие на органы-мишени;

– комбинация препаратов должна вызывать минимальные побочные эффекты (более низкие дозы препаратов + взаимная нейтрализация их побочных эффектов);

– удобство приема, что увеличивает приверженность пациентов к лечению.

Фактически все антигипертензивные препараты могут комбинироваться между собой, однако некоторые комбинации имеют преимущества не только с теоретических позиций основного механизма действия, но и с практически доказанной высокой антигипертензивной эффективностью. Общепризнано, что диуретик в комбинации с иАПФ является оптимальным выбором, при котором усиливаются преимущества и нивелируются недостатки.

Фармакологическое действие иАПФ преимущественно связано с блокадой образования AT II. Кроме этого, происходит повышение содержания брадикинина, особенно в тканях. Как ингибирование образования AT II, так и повышение содержания брадикинина сопряжены с благотворными эффектами иАПФ. Ингибиторы АПФ являются менее специфичными в блокаде AT II по сравнению с блокаторами рецепторов к AT II, однако они также оказывают профилактическое действие в отношении сердечно-сосудистых заболеваний вследствие повышения биодоступности брадикинина. Последнее как бы компенсирует неполную блокаду AT II. С фармакологической точки зрения константа Михаэлиса для инактивации брадикинина и образования AT II такова, что блокирование АПФ неизменно ведет к снижению содержания AT II и повышению содержания брадикинина. В настоящее время для иАПФ характерны не только высокая эффективность при различных кардиоваскулярных заболеваниях – уменьшение заболеваемости и смертности при ИМ, СН, ИБС, инсульте, СД, нефропатии (диабетической и недиабетической), но и благоприятный профиль безопасности и переносимости.

Ингибиторы АПФ обладают рядом эффектов, которые связаны не столько со снижением АД, сколько с уменьшением риска возникновения ассоциированных с гипертензией осложнений. Этот класс лекарств, помимо гипотензивного действия, имеет обширную доказательную базу относительно их органопротективных свойств. Отмечена успешность применения иАПФ с целью снижения риска осложнений и улучшения прогноза ИМ, постинсультного периода, острой и хронической СН, почечной дисфункции, которые часто ассоциированы с АГ [1, 7, 8].

Ингибиторы АПФ, согласно имеющимся метаанализам, уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка (ЛЖ) в большей степени по сравнению с другими антигипертензивными препаратами на каждый 1 мм рт.ст. снижения АД. Это позволяет предположить, что регресс гипертрофии миокарда ЛЖ при лечении иАПФ связан не только с АД-снижающим действием, но и с другими механизмами.

Так, при применении этого класса лекарств отмечаются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что реализуется в замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и развития терминальной ХПН. Нефропротективное действие наблюдается как при диабетической, так и при недиабетической нефропатии.

Гипотеза о предполагаемой роли АТ II в повреждении сосудистой стенки и ремоделировании мелких и резистивных артерий послужила основой исследований, в которых было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий, преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения между толщиной сосудистой стенки и просветом сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функцию.

Первые клинические доказательства коронаротропного действия иАПФ были получены в исследованиях HOPE и EUROPA, что позволило рекомендовать эти препараты для лечения больных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий, различными формами ИБС [24].

Следует отметить, что иАПФ значительно различаются между собой по своей химической структуре, мощности, биодоступности, продолжительности действия, распределению, выведению и сродству к тканевому АПФ.

В 1977 г. был синтезирован первый пероральный иАПФ каптоприл. В 1980 г. Patchett и соавт. разработали новый класс иАПФ – карбоксильный дипептид эналаприл. Далее были синтезированы другие препараты, имеющие свои особенности. Однако среди всех иАПФ наиболее широкий список показаний к применению имеет эналаприл. Этот препарат является одним из наиболее изученных иАПФ, и выводы о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности относятся к нему в полной мере. Эналаприл применяют как при АГ и ХСН, так и при ИБС, включая острый ИМ, а также ХПН и СД.

Доказана способность длительной терапии эналаприлом улучшать прогноз жизни больных АГ в той же мере, что и остальные основные классы антигипертензивных препаратов (TOMSH, STOP-Hypertension 2) [20, 21], а в некоторых случаях превосходить их (ABCD, ANBP2) [5, 23]. Во многих клинических исследованиях по лечению АГ была выявлена способность эналаприла, помимо снижения АД, обеспечивать кардиопротективный эффект (CATCH, PRESERVE) [10, 12]. Выявлен ангиопротективный эффект эналаприла на патологические типы микроциркуляции за счет уменьшения спазма и разгрузки венулярного звена, что сопровождается улучшением тканевой перфузии. На фоне лечения эналаприлом (10-20 мг/сут.) происходит также выраженное улучшение эндотелиальной функции при АГ, что, по сути, означает дополнительный антиатерогенный эффект и обеспечивает более эффективное уменьшение осложнений в группе пациентов [3].

Диуретики снижают частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и увеличивают продолжительность жизни больных АГ. В большинстве проведенных исследований диуретики были основой антигипертензивной терапии и фактически оказались непревзойденными в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений в сравнении с другими классами. 

Комбинация иАПФ и тиазидного диуретика (ТД) является одной из наиболее обоснованных и удобных. Эти препараты влияют на звенья патогенеза АГ и блокирования контррегуляторных механизмов. Доказано, что иАПФ и диуретик действуют синергично и эффект от такой комбинации выше, чем у каждого из этих препаратов в отдельности. Диуретики, уменьшая объем циркулирующей крови вследствие натрийуреза, приводят к компенсаторной активации РААС, что ограничивает их эффективность. Добавление иАПФ позволяет преодолеть активацию РААС и тем самым усиливает эффект диуретика [11, 27]. С другой стороны, известно, что иАПФ менее эффективны при низкорениновой форме АГ. Добавление диуретика в данной ситуации приводит к повышению активности РААС и позволяет иАПФ реализовать свое действие. Эта комбинация эффективна как у пациентов с нормо- и гипорениновой формами АГ, так и при высокой активности ренин-ангиотензиновой системы [9, 28].

Совместное использование иАПФ и диуретика позволяет взаимно нивелировать побочные эффекты обоих препаратов. Диуретики приводят к повышению экскреции калия, тогда как иАПФ способствуют задержке калия; соответственно комбинация обеспечивает предотвращение как гипокалиемии, индуцированной мочегонным препаратом, так и гиперкалиемии, вызванной иАПФ [6]. Предотвращение гипокалиемии может иметь существенное значение не только в плане повышения переносимости терапии. В исследовании SHEP у больных с гипокалиемией не отмечено снижения частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами с нормокалиемией, несмотря на одинаковое снижение АД [15]. Известно, что ТД, помимо гипокалиемии, вызывают гиперурикемию, связанную с усилением реабсорбции мочевой кислоты в проксимальных канальцах [17]. Комбинирование с иАПФ способствует уменьшению гиперурикемии, т.к. усиливается кровоток в кортикальном слое почек, что приводит к повышению экскреции мочевой кислоты.

Существенным недостатком ТД является их неблагоприятное влияние на обмен липидов и глюкозы. Однако неблагоприятные эффекты ТД в отношении липидного обмена являются дозозовисимыми. На современном этапе гидрохлортиазид (ГХТ) используется в низких дозах, безопасных с точки зрения влияния на липидный обмен. Ингибиторы АПФ уменьшают негативное влияние ТД на углеводный, липидный и пуриновый обмены. Весьма показательно в этом плане исследование А. Shamiss и соавт. [22], которые изучили влияние эналаприла и его комбинации с ГХТ на чувствительность к инсулину и на липидный спектр у больных с АГ и СД типа 2. Оказалось, что на фоне приема эналаприла уменьшалось содержание гликозилированного гемоглобина, снижалась инсулинорезистентность и улучшался липидный спектр, а после добавления к терапии ТД существенных изменений изучаемых показателей не выявили. 

К положительным метаболическим эффектам ТД относится их способность повышать плотность кости. Лечение ГХТ сопровождается повышением резорбции кальция почечными канальцами, снижением активности общей и костноспецифичной щелочной фосфатазы, благоприятным влиянием на маркеры образования кости (N-телопептид и остеокальцин). В нескольких РКИ оценивалось, улучшает ли ГХТ плотность кости, изучались возможные механизмы, которые могли бы объяснить эти эффекты. Так, например, в рандомизированном двойном слепом двухгодичном исследовании сравнивались ГХТ 50 мг/сут. против плацебо у 138 здоровых женщин в постменопаузе [14]. Обнаружены значимые эффекты в группе активной терапии на общую плотность костей голени и предплечья, отсутствие влияния на позвоночник, шейку бедренной кости.

ТД оказались способны предотвращать переломы, что особенно важно у пожилых пациентов с остеопорозом (не является отдельным показанием, рассматривается как дополнительный положительный метаболический эффект). По данным когортного исследования с участием 7891 пациента старше 55 лет (средний возраст – 68,9 лет) терапия ТД в течение года сопровождалась статистически значимым снижением риска переломов бедра по сравнению с лицами, не получавшими лечения диуретиками. Однако через 4 мес. после прекращения терапии ТД риск переломов соответствовал таковому до лечения [25].

Таким образом, неблагоприятные метаболические эффекты минимально выражены при использовании диуретиков в низких дозах и не приводят к нежелательным клиническим последствиям, а способность ТД влиять на плотность костной ткани и снижать риск развития остеопороза заслуживает внимания в ряде клинических ситуаций.

Применение ТД в комбинации позволяет достичь целевого уровня АД у 80% пациентов (обычно при добавлении ТД к иАПФ удается повысить эффективность антигипертензивной терапии почти в 2 раза и добиться дополнительного снижения АД на 10-20 мм рт.ст.), но при этом частота любых побочных эффектов на комбинации составляет всего 7,5% против 5,2% на монотерапии каждой из составляющих компонентов, а переносимость комбинации лучше, чем монотерапии.

Особенно рациональна комбинация эналаприла и ГХТ у пациентов с ХСН, тучных больных. У пациентов с почечной недостаточностью ее применение за счет нефропротективного действия иАПФ отдаляет необходимость применения гемодиализа, позволяет уменьшить отечный синдром и повысить качество жизни.

Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия является эффективным инструментом лечения АГ у большинства пациентов, способствует предотвращению развития сердечно-сосудистых осложнений и благоприятно влияет на качество их жизни, а сочетание эналаприла и ГХТ в одном препарате позволяет индивидуализировать подход к лечению и снизить его стоимость.

На украинском фармацевтическом рынке представлен комбинированный препарат энафрил (Стиролбиофарм),  в 1 таблетке которого содержится эналаприла малеата 10 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг. Опыт его применения доказал эффективность и хорошую переносимость препарата, поэтому энафрил может быть рекомендован для широкого применения в клинической практике терапевта и семейного врача.

Список литературы находится в редакции