« вернуться в содержание номера

Периконцепционная профилактика врожденных пороков развития: диалог с профессором Эндре Цейзелем

26 ноября в конгресс-холле Президент-Отеля «Киевский» состоялась международная научно-практическаяконференция «Периконцепционная профилактика врожденных пороков развития», которая собрала врачей-акушеров, гинекологов, неонатологов, педиатров, генетиков и семейных врачей из 25 регионов Украины. Слуша-тели имели возможность в интерактивном режиме прослушать и обсудить лекцию одного из ведущих между-народных экспертов в области преконцепционной профилактики врожденных пороков развития профессораЭндре Цейзеля, доктора Венгерской академии медицинских наук, доктора медицины, доктора фармакологии,научного директора Фонда общественного контроля наследственных заболеваний, профессора факультетагенетики Научного университета Этвоса Лоранда.Интерес к обсуждаемой проблеме был настолько огромен, что вопросы к докладчику продолжали поступать втечение нескольких недель после окончания конференции.Профессор Эндре Цейзель любезно согласился ответить на них, и сегодня мы публикуем его ответы на стра-ницах нашего издания.

(Окончание. Начало см. Consilium Medicum,  №5, 2013)

8. Какими причинами, кроме дефицита фолиевой кислоты, может быть вызван такой ДНТ, как Spina bifida? На каких сроках беременности он обычно диагностируется, и какие методы профилактики, кроме восполнения дефицита фолиевой кислоты, существуют в медицине?

Володина Виктория Юрьевна,  акушер-гинеколог женской консультации №1  Суворовского р-на, Херсон 

Среди врожденных пороков развития, включая аномалии нервной системы, дефекты нервной трубки являются наиболее частыми и наиболее трагическими.                             

Головной и спинной мозг формируются из нервной трубки, которая образуется из складывающейся спинной нервной пластинки к 15-му дню после зачатия. Это слияние происходит в краниальном и каудальном направлениях. У здоровых людей этот процесс завершается на краниальном конце к 21-26, а на каудальном – к 23-28 дню после зачатия. Таким образом, этот период является критическим в плане формирования  анэнцефалии и Spina bifida. Необходимо также учитывать, что существует понятие так называемого гестационного возраста, который в клинической практике отсчитывается с первого дня последней менструации и отличается от возраста плода с момента зачатия на +14 дней. Поэтому критическим периодом для анэнцефалии является срок 35-40 гестационных дней, а для Spina bifida – 37-42 гестационных дня.

Анэнцефалией называется практическое отсутствие переднего мозга и прикрывающей его части черепа из-за недостаточного закрытия краниальной нейропоры нервной трубки. Spina bifida является закрытым дефектом каудального конца нервной трубки, поэтому проявлением этой патологии служит дефект костной ткани позвонков, обычно в области задних дуг. Существуют четыре вида проявлений Spina bifida:  (I) spina bifida aperta с открытым, видимым спинным мозгом; (II) spina bidida cystica с грыжевым выпячиванием компонентов спинного мозга, покрытым тонкой мембраной, например менингоцеле или миеломенингоцеле; (III) закрытая spina bifida с менингоцеле или миеломенингоцеле, покрытыми нормальной или атопичной кожей; (IV) спинальный дисрафизм, являющийся слабым проявлением закрытой  spina bifida (поражено более одного позвонка, спинной мозг покрыт кожей с телеангиоэктазиями, гемангиомами, ненормальной пигментацией, гипертрихозом, липомами, углублениями, дермальными пазухами или дермоидными кистами; впоследствии эти нарушения сопровождаются нейрогенными расстройствами мочеиспускания и/или ортопедическими аномалиями).

Локализация спинномозговой грыжи (spina bifida) характерна реже для шейных (1%) и грудных (1%) позвонков, в сочетании с грудно-поясничными (6%) позвонками, чаще в поясничных (27%) и крестцовых (21%) позвонках, но наиболее часто в пояснично-крестцовом отделе позвоночника (44%). Spina bifida  aperta часто осложняется вторичной патологией, такой как гидроцефалия (в 80% случаев миеломенингоцеле), которая обычно развивается в течение первых месяцев жизни, косолапость, врожденный вывих бедра, недержание мочи и кала, частичный или полный паралич на соответствующем уровне спинного мозга.

Дефект только одного позвонка, вызванный spina bifida occulta, обычно не сопровождается столь серьезными функциональными расстройствами, поэтому эта небольшая аномалия позвоночника не относится к спектру ДНТ.  У многих младенцев имеется spina bifida occulta, вызванная поздней оссификацией позвоночных дуг, более того, она может быть диагностирована радиографически примерно у 15% взрослых.  

Энцефалоцеле в затылочной области является частью спектра ДНТ, но с другим патогенезом.            

При изучении случаев ДНТ главной задачей является дифференцировать так называемые изолированные и мультисимптомные случаи. Изолированными врожденными аномалиями называют случаи, в которых поражен только один орган, тогда как при синдромных врожденных аномалиях у одного и того же человека поражены два или более органов с нарушением функций двух и более разных систем организма. Однако изолированные врожденные аномалии могут проявляться подобно множественным, в том числе вызванным spina bifida.

Большинство случаев ДНТ (около 50%) определяются до рождения в случаях невынашивания. В настоящее время почти все ДНТ плода, диагностированные пренатально, служат показанием к прерыванию беременности.

В настоящее время этиология ДНТ точно не известна, но большинство изолированных ДНТ имеют мультифакторное происхождение, в т.ч. полигенетическую предрасположенность в сочетании с внешними факторами, которые могут стимулировать или подавлять эту полигенетическую предрасположенность. Полигенетическая предрасположенность подтверждается десятикратным превышением риска возникновения ДНТ в семьях, где случаи ДНТ у родственников уже имели место. С другой стороны, важность влияния факторов окружающей среды определяется социально-экономической зависимостью ДНТ (значительно реже возникают у категории населения с высоким достатком  и значительно чаще – с низким) и, вероятно, географическими различиями (0,2-10,5 на 1000), и последним, но не единственным фактором – профилактическим влиянием фолиевой кислоты. Фолиевая кислота сама по себе может предотвратить около 70% ДНТ, тогда как ЭЛЕВИТ, содержащий 0,8 мг фолиевой кислоты и три так называемых «фетопротективных» витамина группы В, таких как 12, 6, и 2, могут предотвратить около 90% ДНТ. ДНТ могут иметь и иное происхождение, например, недавними исследованиями установлена этиологическая роль дефицита инозитола.

Синдромные ДНТ могут быть вызваны хромосомными нарушениями (например, трисомия 13), мутациями многих генов (например, синдром Meckel-Gruber с аутосомно-рецессивной наследственностью) и влиянием тератогенов (например, вальпроат). Однако стоит отметить, что синдромные ДНТ представляют собой лишь небольшую часть из всех случаев ДНТ (около 10%), так что для большинства ДНТ характерны изолированные проявления. Синдромные ДНТ нельзя предотвратить Элевитом или фолиевой кислотой.

9. Если при беременности двумя плодами показаны две таблетки Элевита в сутки, значит ли это, что при беременности тремя плодами необходимы три таблетки Элевита  в сутки?

Косульникова Лилия Федоровна,  врач высшей категории, заведующая акушерско-гинекологическим отделением консультативно-диагностической поликлиники Днепропетровской ЦРБ  Днепропетровского областного совета 

Да, хотя некоторые эксперты выражают обеспокоенность высокой дозой витамина А в трех таблетках Элевита. Однако при содержании витамина А в одной таблетке 3600 МЕ три таблетки содержат 10 800 МЕ, что в любом случае значительно ниже допустимого предела (25 000 МЕ витамина А), превышение которого чревато тератогенными эффектами.

10. Если женщина ранее, до своего решения забеременеть, использовала оральные контрацептивы, содержащие фолиевую кислоту или метилтетрагидрофолат, какая доза Элевита показана ей в преконцепционном периоде? Какая продолжительность приема Элевита была бы адекватной в таких случаях?

Червоненко Татьяна Викторовна,  к.м.н., заведующая Одесским городским центром планирования семьи

Оральные контрацептивы предыдущих поколений уменьшали уровень фолиевой кислоты в эритроцитах, поэтому мы рекомендовали по две таблетки Элевита в сутки после их приема. Новое поколение оральных контрацептивов не оказывает подобного эффекта, по­этому одной таблетки Элевита в сутки достаточно.

Если нам известно о наличии в генотипе женщины гена метилтетрагидрофолатредуктазы, мы рекомендуем две таблетки Элевита и 3 мг фолиевой кислоты в день для гомозиготных женщин и одну таблетку Элевита и 3 мг фолиевой кислоты в день для гетерозиготных женщин соответственно. Кроме этого, мы рекомендуем исследование гена метилтетрагидрофолатредуктазы также у будущего отца. Если у пары ожидается появление гомозиготного по гену метилтетрагидрофолатредуктазы потомства, рекомендуется принимать по две таблетки Элевита и по 6 мг фолиевой кислоты (в два приема) в сутки.  

11. Как гомоцистеин влияет на интиму кровеносных сосудов и развитие атеросклероза? Возможна ли профилактика атеросклероза препаратами фолиевой кислоты? Если да, какова необходимая доза  и длительность использования?

Курилова Алла Федоровна,  врач высшей категории, заведующая амбулаторией №3 ДЦПМСП №4,  Днепропетровск 

Сам по себе гомоцистеин не влияет на состояние интимы кровеносных сосудов. В то же время повышенное содержание гомоцистеина относят к факторам риска развития атеросклероза, поскольку избыточные количества гомоцистеина могут накапливаться в интиме и активировать липопротеины низкой плотности. Поэтому избыток гомоцистеина считается фактором риска развития инсульта, инфаркта миокарда и сенильной деменции. Фолиевая кислота способна снизить уровень гомоцистеина в плазме, что дает основания считать ее потенциально полезной в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний как таковых. К сожалению, это не было доказано в ходе недавних рандомизированных контролируемых исследований, поэтому для окончательного ответа на этот важный вопрос необходимо его дальнейшее углубленное изучение. А значит, рекомендации по дозе и длительности приема фолиевой кислоты для профилактики атеросклероза в настоящее время были бы преждевременными.

12.  Как Вы могли бы прокомментировать существующее мнение некоторых гинекологов об опасности аллергических реакций и преждевременного закрытия родничка у детей на фоне приема мультивитаминов матерью?*

В венгерском рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании и дети, и матери, получавшие Элевит, наблюдались в течение 6 лет после родов. Общая частота аллергических реакций и у детей, и у матерей, получавших Элевит, достоверно не отличалась от таковой в группе сравнения. В то же время у двухлетних детей, чьи матери получали Элевит, частота аллергических реакций была несколько выше (19,2% против 11,9%), но этой разницы не обнаруживалось у шестилетних детей (8,2% против 7,7%). Некоторые свежие исследования сообщают о более высокой частоте аллергических реакций у детей, рожденных матерями, принимавшими фолиевую кислоту или мультивитаминные препараты, но ряд других исследований не подтверждают этой связи.

Я убежден, что риска преждевременного закрытия родничка не существует. Мы исследовали окружность головы у 1600 детей в возрасте  8-16 месяцев, рожденных матерями, получавшими Элевит, и не обнаружили никакой разницы с группой сравнения.

13. Если финансовое положение семьи нестабильно, какая минимальная продолжительность курсов приема Элевита и максимальная длительность перерывов возможна, чтобы можно было говорить о профилактике ВПР?* 

По моему мнению, Элевит или хотя бы дешевые препараты фолиевой кислоты необходимы в течение всего периконцепционного периода (хотя бы 2-3 месяца до и 3-4 месяца после зачатия) у всех женщин, планирующих беременность. Во многих странах медицинские страховые компании возмещают стоимость этих витаминов в преконцепционном периоде. В Италии возмещается стоимость всех препаратов фолиевой кислоты. Если лидеры нации хотят вырастить здоровое молодое поколение, их правом и обязанностью является возмещение стоимости курсов преконцепционной витаминопрофилактики.

14. Существуют ли какие-либо противопоказания и предостережения относительно приема Элевита у беременных, чей анамнез отягощен опухолевыми или предопухолевыми заболеваниями, такими как миома, фибромиома и т.д.?*

У нас недостаточно конкретных клинических данных на эту тему, поскольку возраст участниц наших обоих исследований и венгерской программы периконцепционной подготовки в целом был относительно молодым (в пределах 20-35 лет), а развитие миомы, фибромиомы и других новообразований характерно для более зрелого возраста. Однако мы наблюдали трех женщин, леченных по поводу карциномы шейки матки, и двух женщин, перенесших рак молочной железы. Мы информировали их как о преимуществах Элевита для их детей (сокращение риска ВПР на треть), так и о возможном риске злокачественного перерождения предраковых клеток под влиянием фолиевой кислоты. Дополнительно мы сообщали, что в настоящее время этот риск не доказан и может быть реальным только в случаях приема больших доз фолиевой кислоты в течение длительного времени. Все они дали информированное согласие на прием Элевита и не отмечали никаких побочных явлений.

15. Располагаете ли Вы какими-либо данными об онкогенности или мутагенности фолиевой кислоты?*

Согласно нашим свежим данным, существует U-образная зависимость между содержанием фолиевой кислоты и риском рака. Т.е. имеются четкие доказательства того, что дефицит фолиевой кислоты связан с повышенным риском рака шейки матки и молочной железы; в то же время очень высокие дозы фолиевой кислоты, особенно при длительном применении, могут стимулировать процессы митоза, что чревато ускорением развития недиагностированных предраковых заболеваний. Однако этот риск обнаружен главным образом в лабораторных исследованиях. Тем не менее по этой причине власти стран Европейского Союза не решаются на внедрение обогащения муки или хлеба фолиевой кислотой. Программа фортификации муки была внедрена в США с 1 января 1998 года и с 1 сентября 1998 года в Канаде, а впоследствии еще в 70 странах. С тех пор до настоящего времени повышения риска заболеваемости раком в этих странах не зафиксировано.

16. Существуют ли какие-либо специфические рекомендации для беременных с многоводием?*

Существуют современные инструментальные методы по уменьшению количества околоплодной жидкости, используемые в специализированных акушерских клиниках.

Конечно, если многоводие вызвано тяжелой патологией почек, к таким рискованным и дорогим хирургическим вмешательтсвам прибегать не стоит.

17. Все ли роды у участниц Ваших исследований были своевременными?  Если нет, какова была частота преждевременных родов в группе Элевита  и группе сравнения?*

Дизайн нашего венгерского рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования предусматривал детальное изучение исходов всех родов, включая внематочную беременность и другие виды нарушений беременности. Не отмечено статистически достоверной разницы между группами по гестационному возрасту при рождении, весу новорожденных, а также по частоте преждевременных родов и низкого веса новорожденных. Однако эти женщины принимали Элевит или препарат сравнения только в преконцепционном периоде, тогда как наиболее интенсивный внутриматочный рост плода наблюдается во второй половине беременности.

18. В некоторых российских научных публикациях приводятся ссылки  на 10 принципов преконцепционной профилактики, разработанные бразильским генетиком Эдуарде Кастильо. Однако нам не удалось найти в доступной литературе работ этого автора. Известно ли Вам что-нибудь  о нем? Если да, то разделяете ли Вы его подход к преконцепционной профилактике?*

Eduardo Castilla – один из моих лучших друзей, который был восхищен опытом работы венгерской периконцепционной службы и рекомендовал внедрять его во всех странах с надлежащей системой здравоохранения. Таким образом, мы обобщили основные принципы периконцепционной помощи в эту новую медицинскую инфраструктуру.

Эти принципы уже приведены выше в моем ответе на вопрос №3 и опубликованы в нашей недавней работе:  Czeizel AE: Experience of the Hungarian Preconception Service between 1984 and 2010. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, 2012; 161: 18-25