|
« вернуться в содержание номера
Неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на проблему
И.Н. Скрыпник
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – заболевание печени неалкогольной этиологии с признаками жировой дистрофии и лобулярным гепатитом.
Эпидемиология. В европейских странах НАСГ диагностируют почти у 11% пациентов путем проведения биопсии печени в связи с повышением активности трансаминаз. У людей с повышенной массой тела распространенность НАСГ составляет 19%, при нормальной массе тела – 2,7% [1, 2].
Чаще болеют женщины в возрасте 50-ти лет, соотношение мужчин и женщин 1:3, хотя заболевание встречается во всех возрастных группах [3].
Этиология. Факторы, значительно влияющие на развитие НАСГ:
• ожирение;
• сахарный диабет ІІ типа и гипергликемия;
• гиперлипидемия;
• быстрое снижение массы тела (похудание);
• острое голодание;
• полное парентеральное питание;
• синдром мальабсорбции (в результате наложения еюноилеального анастомоза, гастропластики по поводу патологического ожирения, наложения билиарно-панкреатической стомы, расширенной резекции толстой кишки);
• медикаментозные средства (тетрациклин, амиодарон, нифедипин, дилтиазем, глюкокортикостероиды, синтетические эстрогены, тамоксифен);
• дивертикулез кишечника с синдромом чрезмерного бактериального роста;
• региональная липодистрофия;
• абеталипопротеинемия;
• болезнь Вебера – Крисчена;
• болезнь Вильсона – Коновалова.
Первичный НАСГ ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена (ожирение, сахарный диабет ІІ типа, гиперлипидемия).
Вторичный НАСГ индуцируется внешними факторами и развивается в результате метаболических расстройств, приема препаратов, синдрома мальабсорбции, длительного парентерального питания, синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике.
Патогенез. Существующая модель патогенеза НАСГ – теория «двух ударов». Теория «первичного удара» – при нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и развивается стеатоз печени.
Теория «вторичного удара» – реакция окисления СЖК и образования продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивных форм кислорода – оксидативный стресс, что приводит к развитию стеатогепатита и имеет наибольшее клиническое и прогностическое значение [4].
Стеатоз – жировая дистрофия печени. При чрезмерном бактериальном росте в кишечнике нарушаются процессы ферментативного гидролиза белков и синтеза витаминов, обусловливая дефицит белков, ферментов и коферментов, которые принимают участие в синтезе липопротеидов очень низкой плотности, и, как следствие, жир не выводится из гепатоцита, а накапливается в печени [1].
Стеатогепатит – некроз гепатоцитов. При нарушении кишечного барьера в портальную систему печени постоянно поступают бактерии и их токсины, которые приводят к развитию воспаления и некрозу гепатоцитов. Некроз гепатоцитов активирует клетки Ито, продуцирующие компоненты соединительной ткани в просвете синусоида, что приводит к формированию внутридолькового фиброза. Трансформация фиброза в цирроз возникает при капилляризации синусоидов. Основной критерий диагностики стеатогепатита – увеличение активности аминотрансаминаз [4].
Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает несколько патогенетических звеньев [5], являющихся идентичными как при неалкогольном, так и при алкогольном поражении печени (рис. 1).
Рис 1. Схема патогенеза НАСГ (концепция «двух ударов») (Н. Мухин, М. Северов, 2004)
Стеатогепатит – «мост» между алкогольной жировой дистрофией и алкогольным циррозом печени, который составляет до 50% всех больных циррозом печени (ЦП). Открыт возможный маркер хронической интоксикации алкоголем у больных гепатопатиями – углеводно-дефицитный трансферрин. Прием 60 г этанола ежедневно в течение недели вызывает у 85-90% лиц повышение концентрации изотрансферрина сыворотки крови.
Различные токсины, включая кишечный эндотоксин, в реакциях окисления индуцируют чрезмерную продукцию и накопление в печеночной клетке свободных радикалов и других токсических метаболитов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая туморнекротизирующий фактор-a (TNF-a), интерлейкины – 1, 2, 6, которые приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации с последующим фиброзом, а при длительном прогрессировании процесса – обусловливают трансформацию в цирроз печени. НАСГ может прогрессировать в ЦП, приводить к печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме [6, 7].
У пациентов с избыточной массой тела, гиперлипидемией, инсулиннезависимым сахарным диабетом развивается инсулинорезистентность, являющаяся ключевым патогенетическим звеном в развитии НАСГ. Инсулин активирует синтез СЖК и триглицеридов, снижает скорость b-окисления свободных жирных кислот в печени, что приводит к отложению в ней триглицеридов. Важная мишень для TNF-a – инсулиновые рецепторы (IRS-1). TNF-a угнетает синтез липопротеинкиназы, приводя к мобилизации запасов жира и потере массы тела, что способствует накоплению жира в печени [8].
С 90-х годов ХХ века выделяют алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты.
Основные клинико-морфологические формы НАСГ (Ju. Ludwig, 2000)
1. Макровезикулярная жировая печень без фиброза с минимальными воспалительными изменениями. Течение непрогрессирующее.
2. Макровезикулярная жировая печень с умеренными центролобулярными смешанными воспалительными инфильтратами. В 3-й зоне – умеренный фиброз. Прогрессирование болезни медленное, в отдельных случаях – стеатогепатогенный цирроз.
3. Подострый (субфульминантный тип) НАСГ. Жировая печень (макро-микровезикулярная) с субмассивными (по типу центрозональных, мостовидных) некрозами со смешанными воспалительными инфильтратами. Возможно развитие печеночной недостаточности и смерти в течение нескольких месяцев.
Классификация по МКБ
Х пересмотра
К 76.0 Жировая дегенерация печени
Диагностика. Наиболее характерные клинические, лабораторные и инструментальные критерии НАСГ представлены в табл. 1 [9].
Таблица 1. Клинические, лабораторные и инструментальные критерии НАСГ (Ю.М. Степанов, А.Ю. Филиппова, 2004)
Следует учитывать, что у 48-100% пациентов с НАСГ могут отсутствовать симптомы, характерные для заболевания.
Гистологическая картина НАСГ характеризуется крупнокапельной жировой дистрофией гепатоцитов в 3-й зоне ацинуса (крупные одиночные липидные капли в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки). Воспалительная реакция представлена внутридольковыми инфильтратами, состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов [10].
Для оценки степени активности НАСГ и стадии фиброза печени применяют классификацию E. Brunt (табл. 2 и 3) [11].
Таблица 2. Критерии оценки гистологической активности НАСГ (Е. Brunt, 2002)
Таблица 3. Стадии фиброза при НАСГ (Е. Brunt, 2002)
Дифференциальный диагноз Программа обследования пациента должна быть направлена на исключение других заболеваний печени:
– вирусной инфекции (определение маркеров HBV, HCV и других вирусных гепатитов);
– болезни Коновалова – Вильсона (исследовать уровень церулоплазмина крови);
– идиопатического гемохроматоза (исследовать обмен железа, оценить состояние других органов);
– аутоиммунного гепатита (оценить титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, антимитохондриальных антител);
– врожденной недостаточности a1-антитрипсина.
Прогноз зависит от степени прогрессирования заболевания.
Лечение. Строгие схемы ведения больных НАСГ не разработаны. При выборе метода лечения учитывают основные этиологические и патогенетические факторы и фоновые заболевания.
Основные принципы терапии – похудание, отмена потенциально гепатотоксических препаратов, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии.
В случае развития НАСГ на фоне ожирения и сахарного диабета наиболее эффективно постепенное снижение массы тела, достигаемое соблюдением диеты и применением адекватных физических нагрузок. Физические упражнения (не менее 1 ч в день) в сочетании с диетой достоверно более значимо улучшают биохимические и гистологические параметры, чем только снижение калорийности рациона.
Уменьшение массы тела (на 0,5-1 кг в неделю) и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико-лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности. Резкое похудание может привести к ухудшению течения заболевания. При резко выраженном ожирении возможно выполнение гастропластики (наложение илеоеюнального анастомоза, несмотря на уменьшение массы тела, приводит к прогрессированию стеатоза и воспалительно-фибротических изменений в печени) [12].
Целесообразна отмена или замена лекарственных препаратов – потенциальных этиологических и патогенетических факторов развития НАСГ.
Фармакотерапия
Бигуаниды
Лечебный эффект бигуанидов при сахарном диабете II типа обусловлен угнетением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого посредством активации цАМФ-зависимой протеинкиназы печени. Это сопровождается снижением синтеза триглицеридов из жирных кислот и подавлением митохондриального b-окисления, снижением экспрессии TNF-a и транскрипционных факторов, ответственных за синтез холестерина из ацетил-коэнзима А. Метформин оказывает также центральное аноректическое действие [1, 13].
Уменьшение инсулинорезистентности на фоне применения метформина обусловливает его эффект при НАСГ. Метформин в дозе 1500 мг/сут или 20 мг/кг/сут в течение 12 мес на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) нормализует активность трансаминаз, снижает гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию, приводит к уменьшению размеров печени, снижению гистологической активности НАСГ.
Инсулиновые синсетайзеры
Тиазолидиндионы – новый класс препаратов, селективно повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов. Посредством связывания с ядерным пероксисомальным пролифератором-g (PPAR-g) они индуцируют пероксисомальные ферменты, окисляющие СЖК, подавляют синтез жирных кислот в печени, повышают активность клеточного транспортера глюкозы GLUT-4. Вследствие этого улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижается концентрация глюкозы, инсулина, триглицеридов и СЖК в крови [12, 14].
Применение глитазонов 2-го поколения (пиоглитазон, розиглитазон) у больных НАСГ в течение 3-12 мес приводит к достоверному улучшению биохимических показателей крови, уменьшению стеатоза и выраженности некровоспалительных изменений печени.
Гепатопротекторы
К группе гепатопротекторов относится препарат Антраль. Препарат обладает гепатопротекторным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, антитоксическим, противовоспалительным, анальгезирующим, иммуномодулирующим действием.
Механизм гепатопротекторного действия Антраля определяется антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами. Препарат угнетает процессы перекисного окисления липидов, нейтрализует свободные радикалы в крови и тканях, активирует эндогенную антиоксидантную систему организма.
Увеличивает уровень гликогена, повышает синтез белка и фосфолипидов, восстанавливает белковосинтетическую и липотропную функцию печени, в результате чего снижается проницаемость клеточных мембран, уменьшается степень поражения ядерного компонента гепатоцитов и Купферовских клеток, стимулируются репаративные процессы в печени.
Активируя систему цитохромов, Антраль нормализует процессы тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, что ведет к нормализации энергообеспечения и функционирования монооксигеназных систем гепатоцитов и повышению антитоксической функции печени.
Механизм противовоспалительного действия основан как на способности препарата ингибировать фермент циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов и других медиаторов воспаления, так и на угнетении процессов свободнорадикального окисления и нейтрализации активных форм кислорода. При этом уменьшается проницаемость клеточных мембран, что ведет к предотвращению потери компонентов клетки, в том числе трансаминаз, и проявляется уменьшением выраженности цитолитического синдрома и деструкции мембран гепатоцитов. Анальгезирующий эффект Антраля объясняется способностью препарата угнетать синтез и активность брадикинина, простагландинов и других нейроактивных веществ, повышающих чувствительность болевых рецепторов.
Антраль стабилизирует мембраны лизосомальных ферментов, уменьшает образование АТФ и миграцию клеток в очаг воспаления, тормозит дегрануляцию базофильных гранулоцитов, что препятствует развитию воспалительного процесса.
Антраль не оказывает желчегонного действия, что позволяет использовать его как универсальный препарат без предварительной диагностики у пациентов с нарушением желчевыводящих путей
Антраль способствует нормализации биохимических показателей: активности сывороточных аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ), гаммаглутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы, протромбинового индекса, показателя тимоловой пробы, содержания билирубина, уровня холестерина в крови, альбумино-глобулинового коэффициента, уровня аденозинтрифосфата в плазме крови и эритроцитах, содержания пирувата и лактата в крови, уровня интерферона.
Назначение его также целесообразно в комплексном лечении больных токсическими, алкогольными и радиационными гепатитами [15, 16]. Назначается по 0,2 г 3 раза в сутки через 40-50 мин после еды в течение 3-4 недель.
Эссенциальные фосфолипиды Основное действующее вещество – 1,2-дилинолеил-фосфатидилхолин (ДЛФХ), участвующий в регуляции липидного обмена в гепатоцитах, обладает антифибротической и антиоксидантной активностью. Препарат повышает текучесть биомембран и ферментативную активность фосфолипидзависимых ферментов, что приводит к нормализации проницаемости мембран и улучшению в них обменных процессов [17].
Особый интерес представляют вновь открытые свойства ДЛФХ: подавление трансформации жирдепонирующих клеток печени (клеток Ито) в фибробласты; повышение активности коллагеназы; значительное уменьшение образования in vivo F2-изопростанов (маркеры ПОЛ).
ДЛФХ могут применяться также при стеатогепатите алкогольной и смешанной этиологии.
Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) – оказывают прямой цитопротекторный, антиапоптический и мембраностабилизирующий эффекты. Получены новые данные о положительном влиянии УДХК на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза (матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы). Прием препарата в дозе 10-15 мг/кг/сутки в течение 12 мес позволяет значительно улучшить печеночные тесты, уменьшить выраженность без существенного снижения массы тела [18].
Цитраргинин – комбинация двух натуральных аминокислот – аргинина (1 г) и бетаина (1 г) в виде раствора для перорального приема в ампулах по 10 мл. Назначается по 1 ампуле, которую растворяют в 0,5 стакана воды, 3 раза в день. Раствор выпивается за 30 мин до приема пищи. Курс приема – 1-2 месяца.
Применение при НАСГ в течение 12 мес бетаина (20 г/сут), повышающего содержание S-аденозилметионина в гепатоцитах, приводит к улучшению у больных биохимических показателей, но не влияет на гистологические характеристики воспаления и фиброза [19].
S-аденозилметионин – естественный метаболит. Ежесуточно в организме человека образуется 8 г эндогенного S-аденозилметионина. Адеметионин играет центральную роль в межуточном обмене, участвуя в трех метаболических реакциях: трансметилировании (синтез фосфатидилхолина, повышающего текучесть и пластичность мембран), транссульфурировании (синтез глутатиона) и аминопропилировании (синтез полиаминов). Препарат обладает антиоксидантным и антиноцицептивным эффектом [19].
Назначают адеметионин сначала парентерально по 400-800 мг внутривенно в первые 5-7 дней, затем перорально по 1 таблетке (400 мг) 2 раза в день в утренние и дневные часы, учитывая антидепрессивный эффект препарата. Курс лечения – 21-28 дней.
Глутаргин – комбинация аминокислот (аргинина и глутаминовой кислоты). Глутаргин стабилизирует клеточные мембраны гепатоцитов, подавляет ПОЛ, увеличивает энергообеспечение гепатоцитов, нормализирует белковый, углеводный и липидный обмен. Лечение глутаргином целесообразно начинать с парентерального введения препарата внутривенно капельно в дозе 10 мл 4,0% раствора на 100-200 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы 1 раз в сутки в течение первых 5-10 дней. Далее переходят на пероральный прием препарата в дозе 500 мг (2 таб.) 3 раза в день через 1 час после еды. Общий курс лечения составляет 2-3 месяца [20].
a-липоевая кислота (диалипон) – кофермент энзимного комплекса митохондрий, который принимает активное участие в окислительном декарбоксилировании пировиноградой, a-кетоглутаровой и других кетокислот. a-липоевая кислота снижает глюконеогенез и кетогенез, ингибирует гликозилирование белков, активирует процессы окисления глюкозы, уменьшает инсулинорезистентность, оказывая положительное коррегирующее влияние на углеводный обмен [21, 22].
Назначают по 12 мл (300 ЕД) внутривенно капельно в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 30 мин, защищая приготовленный раствор алюминиевой фольгой от света. Курс лечения – 5-10 инъекций с последующим переходом на пероральный прием по 1 таблетке (300 мг) 2 раза в сутки – до 1,5-2 мес.
Статины – наиболее эффективные препараты, снижающие уровень холестерина. В большинстве случаев они не оказывают положительного действия на биохимические и гистологические признаки НАСГ, однако могут и должны применяться в составе комплексной терапии с целью предотвращения осложнений метаболического синдрома [1].
Ловастатин принимают по 10-20 мг, симвастатин – по 10-40 мг 1 раз в сутки вечером во время еды (под контролем активности трансаминаз – не реже 1 раза в месяц). Самый высокий профиль безопасности имеет розувастатин.
Лактулоза – пребиотик, который назначается для коррекции эндотоксемии, уменьшая всасывание ксенобиотиков из кишечника и продукцию TNF-a макрофагами печени [23]. Назначают по 20-30 мл/сутки в течение 1-2 месяцев.
Метронидазол показан короткими курсами (750 мг/сут в течение 7-10 дней) при вторичном НАСГ в случае доказанного синдрома избыточного бактериального роста.
Анорексигенные средства – сибутрамин или ингибиторы кишечной липазы (орлистат) назначают с целью ускорения динамики снижения массы тела при недостаточной эффективности сочетания диеты с физической активностью.
Трансплантация печени проводится в случае прогрессирования печеночной недостаточности. Возможны рецидивы стеатогепатита в аллотрансплантате. Отдаленные результаты требуют уточнения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Скрипник І.М., Мельник Т.В., Потяженко М.М. Клінічна гепатологія. – Полтава: Дивосвіт, 2007. – 425с.
2. Pinto Н.С., Baptista A., Camilo M.E. Nonalcoholic steatohepatitis: clinico-pathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients // Dig. Dis. Sci. – 1996. – Vol. 41. – Р. 172-179.
3. Павлов Ч., Бакулин И. Неалкогольный стеатогепатит: клинические особенности и принципы лечения // Врач. – 2007. – №10. – С. 24-28.
4. Хазанов А.И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии и колопроктологии. – 2005. – Т.15, №2. – С. 26-32.
5. Мухин Н., Северов М., Лопаткина Т.Н. Неалкогольный стеатогепатит с исходом в цирроз печени // Врач. – 2004. – №12. – С. 13-16.
6. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии / Пер. с англ. – М. – СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ»: Невский диалект, 1998. – 1023 с.
7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М: Гэотар Медицина, 2002. – 864 с.
8. Маммаев С.Н., Багомедова Н.В., Богомолов П.О. и соавт. Цитокиновая система при неалкогольном стеатогепатите // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии и колопроктологии. – 2007. – Т.17, №4. – С. 35-39.
9. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю. Неалкогольный стеатогепатит: современные аспекты диагностики, клиники, лечения // Гастроентерологія: Міжвід. зб. – Дніпропетровськ, 2004. – Вип. 35. – С. 409-424.
10. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. и соавт. Эффективность препарата галстена в лечении дисфункции сфинктера Одди и неалкогольной жировой болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатологии и колопроктологии. – 2007. – Т.17, №6. – С. 58-65.
11. Brunt E. Histological grading and stading for nonalcoholic steatohepatitis // Falk Symposium. Steatohepatitis: Abstract. – 2000. – P. 14-15.
12. Скрипник І.М. Гепатопротекторні засоби в сучасній гепатології // Consilium Medicum Ukraina. – 2007. – Т.1, №5. – С. 11-15.
13. Kuntz L., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. – Berlin: Springer-Verlad, 2002. – P. 56-59.
14. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. – 4-е изд. – М.: Медицина, 2005. – 768 с.
15. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология. – М.: Междун. информ. агентство, 2004. – 616 с.
16. Харченко Н.В., Шаповалов К.А. Вплив антралю на показники ліпопероксидації у хворих із хронічним алкогольним гепатитом // Укр. мед. альманах. – 2006. – Т. 9, №1. – С. 43-45.
17. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Невойт А.В. Детоксическая и белково-синтетическая функции печени: сравнительный анализ влияния гепатопротекторов различного механизма действия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. – №1. – С. 75-76.
18. Харченко Н.В. Сучасні гепатопротектори в лікуванні хворих із хронічними ураженнями печінки // Ліки України. – 2004. – №3. – С. 14-18.
19. Скрипник І.М., Мельник Т.В., Потяженко М.М. Клінічна гепатологія. – Полтава: Дивосвіт, 2007. – 425с.
20. Швец Н.И., Скрыпник И.Н., Бенца Т.М. Фармакотерапия заболеваний пищеварительной системы в практике терапевта. – К., 2007. – 645 с.
21. Скрипник І.М., Мельник Т.В., Гопко О.Ф. Неалкогольний стеатогепатит: роль і місце берлітіону в лікуванні і профілактиці // Ліки України. – 2005. – №6. – С. 76-77.
22. Хворостинка В.М., Бобронникова Л.Р. Корекція метаболічних порушень при жировій дистрофії печінки з використанням препарату a-ліпоєвої кислоти // Ліки України. – 2004. – №7-8. – С. 50-53.
23. Дегтярева И.И., Скопиченко С.В. Дуфалак: классическое применение и перспективы. – К.: ЗАО «Атлант ЮЭмСи», 2003. – 236 с..
|
 |
