« вернуться в содержание номера

Новые возможности в лечении пациентов с бронхообструктивным синдромом
Л.В. Юдина, канд. мед. наук, доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии
НМАПО им. П.Л. Шупика МЗ Украины

Бронхообструктивный синдром (БОС), или синдром бронхиальной обструкции, – это симптомокомплекс, связанный с нарушением бронхиальной проходимости функционального или органического происхождения. Органические изменения в большинстве своем требуют оперативного вмешательства. Функциональные нарушения при БОС, как правило, обусловлены наличием воспаления, бронхоспазма и гиперсекреции. Ряд заболеваний (бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит) сопровождаются БОС. Бесспорно, лечение БОС без применения бронходилататоров и противовоспалительных средств невозможно. Но от количества мокроты в бронхиальном дереве, ее реологических свойств и мукоцилиарного клиренса зависит проходимость дыхательных путей. Большое значение при этом уделяется дренажной функции бронхов, которая осуществляется с помощью эпителия слизистой оболочки бронхов, являющихся одним из основных защитных барьеров дыхательных путей. Дренажная функция бронхов зависит от состояния мукоцилиарной системы дыхательных путей. Мукоцилиарная система – тесное взаимодействие реснитчатых и бокаловидных клеток мерцательного эпителия и трубчато-ацинозных бронхиальных желез подслизистого слоя. Трахеобронхиальный секрет состоит из продукции слизистых и серозных клеток подслизистых желез, бокаловидных клеток и клеток Клара. Координационное межклеточное взаимодействие с растворимыми субстанциями секрета – важнейший фактор эффективного функционирования воздухопроводящих путей, легочной паренхимы и сурфактантной системы в физиологических условиях. Мукоцилиарная система обеспечивает мукоцилиарный клиренс (МЦК) (англ. сlearance – очищение) – выведение бронхиального секрета, обусловленное колебательными движениями ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки.

МЦК, или транспорт, является важнейшим механизмом, обеспечивающим санацию дыхательных путей, одним из основных механизмов системы местной защиты. Он обеспечивает необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функции респираторного тракта. Очищение дыхательных путей от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и последующему выведению вместе со слизью. Источником образования бронхиального секрета, как уже было сказано выше, являются бронхиальные железы, бокаловидные клетки, эпителий терминальных бронхиол и альвеол. В состав бронхиального секрета входят:

лизоцим – расщепляет мукополисахариды и мукопептиды клеточной стенки большинства бактерий, работает как муколитический фермент, обусловливая бактерицидный эффект, и эффективно противостоит грибковой инвазии;

лактоферрин – белок, способный связывать ионы железа, делая его недоступным для метаболизма железозависимых бактерий. Таким образом, он оказывает бактериостатическое действие и защищает ткани от повреждающего действия гидроксильных радикалов;

фибронектин предотвращает адгезию бактерий;

интерфероны обладают противовирусной активностью.

Скорость мукоцилиарного транспорта у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм в минуту. В норме за сутки транспортируется от 10 до 100 мл секрета, который, попадая в глотку, проглатывается или выкашливается. Часть бронхиального секрета поступает в бронхи из альвеол. Это главным образом фосфолипиды сурфактанта, синтезируемого в терминальных бронхиолах и альвеолах. Сурфактант альвеолоцитов, компоненты плазмы, секретируемые местно белки, продукты дегенерации и распада собственных клеток и микроорганизмов также являются  составляющими слизи. Трахеобронхиальный секрет характеризуется определенными физико-химическими свойствами: вязкостью, эластичностью (реологические характеристики секрета), а также адгезией, от которых зависит его способность к текучести. Пропорции в соотношении слоев слизи: геля и золя, пропорции в соотношении бокаловидных и реснитчатых клеток (1:3, 1:5), частота колебаний ресничек (230-260 колебаний в минуту) являются залогом нормального функционирования мукоцилиарного транспорта (клиренса).

При хроническом бронхите происходит нарушение образования сурфактанта с последующим скоплением вязкой слизи в дыхательных путях и ухудшением МЦК. Недостаток сурфактанта усиливает нестабильность малых дыхательных путей и ведет к периферической обструкции. По этой причине стимуляция выработки сурфактанта при застое секрета в дыхательных путях и периферической обструкции является целесообразным терапевтическим подходом.

Клиническими проявлениями нарушения МЦК при инфекциях, аллергии и других патологических состояниях являются кашель, отхождение вязкой слизистой мокроты, хрипы, бронхиальная обструкция, одышка. Продуктивный кашель свидетельствует о несостоятельности мукоцилиарного транспорта и необходимости подключения дополнительного механизма эвакуации слизи за счет высокой скорости выдоха (5-6 л/с) при кашле. Очищение воздухопроводящих путей происходит за 3-5 дней [2].

При воспалении качество слизи существенно меняется: уменьшается содержание в ней воды и увеличивается концентрация муцинов, слизь становится вязкой, что значительно ухудшает ее текучесть. Одновременно отмечается гиперпродукция слизи. Кроме этого, в результате воспаления развиваются функциональные или структурные нарушения мерцательного эпителия, что приводит к снижению мукоцилиарной активности. Все это обусловливает неадекватный МЦК и способствует накоплению мокроты [3]. В этих условиях кашель перестает быть лишь вспомогательным звеном в санации трахеобронхиального дерева, его роль становится первостепенной.

Механизмы формирования патологически измененного секрета в совокупности определяют тяжесть нарушений дренажной функции бронхов. Нередко их патогенетическое значение недооценивается клиницистом, что сужает объем адекватных мероприятий, направленных на коррекцию МЦК.

Гиперсекреция имеется практически при всех легочных болезнях и, как правило, сопровождается кашлем, который является защитной реакцией организма. Он обеспечивает очищение трахеобронхиального дерева от попадающих туда ирритантов, инородных частиц и скопившегося секрета.

В настоящее время все большее внимание уделяется так называемым мукорегулирующим препаратам, которые обеспечивают удобство, хорошую долгосрочную переносимость и действуют как на бронхолегочные защитные механизмы, так и на функции легких [2-5]. Для облегчения состояния больного и предупреждения тяжелых осложнений патогенетически обоснована терапия, направленная на улучшение эвакуации секрета из дыхательных путей. В таких случаях в составе комплексной терапии назначают лекарственные препараты, улучшающие реологические свойства мокроты и обеспечивающие ее выделение. При лечении обострений хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), в основе которого, как известно, лежит БОС, представляется целесообразным использование веществ, которые по-разному воздействуют на бронхиальную секрецию посредством мукорегулирующей активности секреторных клеток и положительного воздействия на МЦК [6-9], а также стимулирования выработки легочного сурфактанта [10-13].

Основной целью муколитической терапии является обеспечение дренажной функции бронхов за счет разжижения и облегчения выделения мокроты и улучшение вентиляции легких. Одним из наиболее широко применяемых муколитических препаратов является амброксол (Лазолван^®).

БОС особенно ярко выражен при ХОЗЛ. Освобождение дыхательных путей от патологического секрета облегчает отхаркивание и способствует защите респираторного дерева, тем самым препятствуя бактериальной адгезии [14-17].

Для изучения целесообразности использовать в этих целях амброксол в виде ретардированной формы у пациентов с ХОЗЛ в качестве профилактики обострений [19-25] было проведено первое многоцентровое исследование [26]. Оно было основано на двойной слепой экспериментальной модели со сравнением с плацебо и проводилось в 13 университетских и больничных центрах Италии. В нем участвовали 240 пациентов с ХОЗЛ, 214 из которых завершили ожидаемый период лечения и таким образом были включены в статистическую оценку.

Двойной слепой дизайн подразумевал введение 75 мг амброксола ретард в сутки в течение 6 месяцев. Помимо ежемесячной оценки клинической картины, основное внимание было уделено установлению частоты обострений, количеству дней антибактериальной терапии, а также периодам, в течение которых пациент был не способен работать. Благодаря своей ясности полученные данные позволяют сделать положительные выводы о долгосрочном лечении амброксолом.

В конце 6-месячного исследования у 45,5% пациентов, получавших амброксол, не были зафиксированы обострения в противоположность 14,4% в контрольной группе, не получавших амброксол. Такие различия являются статистически значимыми.

Пациенты, получавшие препарат, меньшее количество времени провели на больничном листе (442 дня) и реже получали антибиотики (371 день) по сравнению с пациентами контрольной группы (837 и 781 дней соответственно). Общая частота нежелательных эффектов, включая легкие, в течение 6-месячного исследования составляла 23,9% в группе амброксола и до 20,2% в группе плацебо, т.е. практически не отличалась от плацебо, что говорило о хорошей переносимости препарата (Лазолван МАКС).

В связи с этими необычайно положительными результатами была составлена модель перспективного эпидемиологического исследования, цели которого были следующими:

оценить способность амброксола ретард влиять на клиническую картину заболевания как можно более широкой и гетерогенной категории пациентов (около 6000) как за счет снижения частоты обострений, так и улучшения клинических симптомов и признаков хронического воспаления бронхов;

оценить переносимость препарата путем выявления вредных и неожиданных реакций, если таковые имеются, после длительного лечения.

В исследовании принимали участие 596 врачей из 34 университетских и больничных центров. Каждый врач зарегистрировал 10 амбулаторных пациентов обоих полов. Всего было зарегистрировано 5635 пациентов из всех регионов Италии (2473 – с севера, 1217 – с центрального региона и 1945 – с юга). Все пациенты были зарегистрированы в период с сентября по декабрь 1985 года.

Терапия включала 75 мг амброксола ретард (суточная доза), который вводился перорально в форме капсул в течение 6 месяцев. Сопутствующее лечение бронхосекретолитическими, противокашлевыми и успокаивающими препаратами не допускалось.

Влияние на бронхолегочную симптоматику

Первая серия оценок была связана с клинической картиной пациентов, которые проходили лечение в течение 6 месяцев, и выражалась в баллах на основе протокола исследования. Отмечался значительный эффект лечения амброксолом на количество и густоту бронхиального секрета, интенсивность кашля, одышки (рис.1), трудности в отхаркивании и патологических данных аускультации. По сравнению с исходными данными оценка этих параметров в конце лечения указывала на тенденцию к перемещению пациентов из группы с сильными или умеренными симптомами в группу с легкими симптомами или их отсутствием.

Особенно интересным было развитие параметров трудности в отхаркивании и патологических данных аускультации. Процент пациентов, которые стали легко откашливать мокроту, увеличился на 51,6% по сравнению с исходными значениями через 6 месяцев. Патологические данные аускультации оценивались как «интенсивные» у 19,8 и 0,9% пациентов в начале и в конце исследования соответственно.

Обострения

Количество обострений у пациентов в течение  6 месяцев лечения показано на рис. 2. Лечение амброксолом в основном снижало количество обострений у пациентов.

Можно говорить о защитном эффекте амброксола, что следует из высокого процента случаев без периодических обострений: 4600 из 5635 (81,6%) на 1-м месяце; 3166 из 5457 (58%) на 3-м и 2288 из 5092 (44,9%) на  6-м месяце лечения (рис. 3).

Снижение количества обострений указывало на меньшее число пациентов, нуждающихся в антибиотикотерапии (рис. 4). На рис. 5 показаны результаты, касающиеся общей клинической оценки терапевтической эффективности лечения.

Побочные эффекты 

В целом частота побочных эффектов была низкой в ходе исследования. Количество пациентов с неблагоприятными реакциями, но без сопутствующего лечения составляло только 6,5% на 1-м месяце; 2,7% на 3-м месяце и 1,3 % в конце исследования.

В период с июня 1983 г. по июль 1986 г. проводилось мультицентровое исследование в Германии 22-мя научно-исследовательскими лабораториями (из них 15 специализированных пульмонологических отделений). В рамках рандомизированного сравнительного группового двойного слепого исследования 180 пациентов получали капсулы амброксола пролонгированного действия (препарат Лазолван^®) либо плацебо. Дозировка составляла 1 капсулу в день в течение 2 лет. В случае необходимости применяли стандартные средства, традиционно используемые на практике для лечения бронхолегочных заболеваний (например, антибиотики, бронходилататоры, глюкокортикостероиды, противокашлевые средства).

Назначение дополнительных секретолитиков разрешалось только при убедительных показаниях и обязательно фиксировалось в протоколах.

Критерии оценки

Периоды нетрудоспособности вследствие обострения ХОЗЛ.

Пребывание в больнице по поводу основного заболевания.

Субъективное самочувствие: удушье, вид мокроты, отделение мокроты.

Легочная функция: жизненная емкость легких (VC), форсированная жизненная емкость легких (FVC), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (FEV₁), пиковая скорость выдоха (англ. рeakflow).

Дополнительное медикаментозное лечение по поводу данного заболевания.

Оценка врачом терапевтического действия (ежеквартально).

Регистрация сопутствующих явлений.

При оценке клинических и социально-экономических результатов применения амброксола во время проведения этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, длившегося 2 года, было установлено следующее:

Явно уменьшались жалобы на такие явления, как удушье, мокрота и кашель.

Наблюдалось статистически значимое улучшение жизненной емкости легких и объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, а также пиковой скорости выдоха.

Переносимость активного вещества являлась оптимальной.

Можно было не принимать глюкокортикостероиды и антибиотики.

Лечение пациентов, страдающих ХОЗЛ, с использованием капсул, содержащих 75 мг ретардированной формы активного вещества, приводило к статистически значимому снижению дней нетрудоспособности по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Таким образом, было подтверждено, что активное вещество (амброксол) соответствует требованиям, предъявляемым к фармакологическим препаратам для долговременного лечения хронического заболевания.

Амброксола гидрохлорид принадлежит к основным муколитическим средствам нового поколения с комплексным механизмом действия и многообразием эффектов (рис. 6). По химической структуре препарат близок к бромгексину, относится к группе бензиламинов [27]. Он обеспечивает разжижение мокроты, улучшает ее выведение. Механизм муколитического действия связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон отделяемого бронхов, что приводит к уменьшению вязкости мокроты. Препарат нормализует функции измененных клеток серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, активирует продукцию серозного компонента, что особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток, не вызывает увеличения объема секрета.

Амброксол стимулирует цилиарную активность: апикальная поверхность эпителия содержит ионы хлора, базальная – ионы натрия, блокада транспорта которого приводит к увеличению золевого слоя, что является предпосылкой работы реснитчатого эпителия.

Амброксол обладает также противовоспалительным эффектом: он уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1 (IL-1) и TNF-a [10]. Цитокины под влиянием амброксола ингибируются дозозависимо, то есть препарат оказывает действие, которое до сих пор было продемонстрировано только для глюкокортикоидов [28, 29]. Амброксол тормозит активность фосфолипазы А₂ – одного из основных ферментов воспалительного процесса; повышает опсонизацию – процесс покрытия микроорганизмов белками сыворотки крови либо белками сурфактантной системы легких для облегчения фагоцитоза альвеолярными макрофагами [30, 31].

Кроме того, препарат обладает способностью увеличивать скорость пассивной диффузии антибиотика из плазмы крови в ткани легких. Эффективность совместного применения антибиотиков и амброксола была доказана при сочетании последнего с наиболее часто используемыми антибактериальными препаратами при патологии органов дыхания (b-лактамы, макролиды). Применение амброксола усиливает эффективность антибактериальной терапии и ускоряет выздоровление у пациентов с инфекциями дыхательных путей [32].

Уникальным свойством амброксола является стимуляция синтеза и секреции альвеолярного сурфактанта альвеолоцитами II типа и бронхиального сурфактанта клетками Клара [33]. Под влиянием сурфактанта, «главного защитника легких», препарат обеспечивает стабильность альвеол и позволяет улучшить нарушенный газообмен с помощью нескольких механизмов [1]:

увеличение растяжимости легких на вдохе;

сокращение экспираторного закрытия бронхов;

увеличение функциональной остаточной емкости легких за счет объема функционирующих и раскрытия коллабированных альвеол;

расправление ателектазов (на обратное развитие ателектаза можно рассчитывать лишь при его длительности не более 2-3 недель).

Одним из важных свойств амброксола является наличие иммуномодулирующего эффекта, способствующего усилению местного иммунитета: препарат усиливает выделение IgA в 10 раз и IgM в 1,2 раза от начального уровня. Он также активирует тканевые макрофаги, способен угнетать продукцию медиаторов воспаления IL-1, TNF-a, стимулировать активность макрофагов [34].

На сегодняшний день имеются данные о противовирусном действии амброксола. Репродукция вирусов гриппа усиливается эпителиальными протеазами, которые взаимодействуют с гликопротеинами вируса. Амброксол усиливает образование ингибитора протеаз слизистой в 1,9 раза. В нижних дыхательных путях его образование подавляется за счет сурфактанта. При вирусной инфекции препарат усиливает образование сурфактанта в 1,5-1,7 раза. Протеин А сурфактанта непосредственно взаимодействует с гемагглютинином вируса и нейтрализует его [35].

К преимуществам амброксола в аллергологии следует отнести его гипоаллергенность, отсутствие провоцирующего влияния на бронхоспазм, способность предупреждать обострение бронхиальной астмы, ХОЗЛ. Препарат уменьшает гиперреактивность бронхов, что является одним из основных условий развития бронхиальной астмы при аллергии. Включение препарата в комплексную терапию бронхиальной астмы способствует уменьшению потребности в b₂-агонистах, быстрее купируется приступ, становится продуктивным кашель [35].

Таким образом, для устранения БОС в схему лечения пациентов с респираторной патологией целесообразно включать амброксол (Лазолван^®), обладающий рядом положительных свойств в плане усиления МЦК, улучшения дренажной функции бронхов, стимуляции выработки сурфактанта, усиления действия антибиотиков, а также обладающего иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Противовирусное действие и гипоаллергенность добавляют привлекательности данному препарату. Форма препарата с пролонгированным действием (Лазолван МАКС) улучшит комплайенс, позволит уменьшить количество обострений у пациентов с ХОЗЛ, уменьшит одышку, облегчит откашливание мокроты, улучшит качество жизни.

Список литературы находится в редакции