« вернуться в содержание номера

Эффективность длительной терапии фенспиридом (Эреспалом®) в сочетании с бронхолитиками у больных хроническим обструктивным заболеванием легких и легочным сердцем
А.В. Струтынский, Р.Г. Бакаев, А.И. Сивцева, М.А. Воронина, Б.М. Кочетков
Кафедра пропе

Введение

Проблема лечения больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) и хроническим легочным сердцем (ХЛС) становится все более актуальной в связи с большой распространенностью этого заболевания, высокой частотой снижения трудоспособности и летальных исходов [1–8]. По данным Европейского респираторного общества, ХОЗЛ и декомпенсированное ХЛС занимает в настоящее время 4–5-е место среди ведущих причин смерти [7, 8]. Примерно 2/3 больных ХОЗЛ и ХЛС умирают в течение первых 5 лет после появления признаков декомпенсации кровообращения [1–8].

Согласно современным представлениям комплексное лечение больных ХОЗЛ и ХЛС должно предусматривать адекватную терапию основного заболевания, отказ от курения, коррекцию легочной артериальной гипоксемии, гемодинамическую и нейрогуморальную разгрузку сердца, а также систематическую противовоспалительную и бронхолитическую терапию [7, 8]. Несмотря на то что эффективность лечебных мероприятий по прекращению или замедлению прогрессирования ХОЗЛ и легочного сердца в полной мере зависит от возможности длительного лечения хронического воспаления дыхательных путей [2, 7–11], предупреждения процесса ремоделирования правого желудочка (ПЖ) и снижения гиперактивации нейрогормональных систем организма [1, 3, 8, 12], терапевтические подходы к медикаментозному лечению больных ХОЗЛ и ХЛС до недавнего времени концентрировались главным образом на облегчении симптомов бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности преимущественно с помощью  b₂-адреномиметиков короткого действия, не обладающих прямым противовоспалительным эффектом  [9, 10], не влияющих на процесс ремоделирования ПЖ и отличающихся частым развитием феномена тахифилаксии, обусловленной снижением чувствительности (десенситизацией) b₂-адренорецепторов бронхов [7].

В этой связи представляет несомненный интерес изучение эффективности длительного применения у больных ХОЗЛ и ХЛС одного из современных противовоспалительных препаратов фенспирида (Эреспал^®, «SERVIER», Франция), обладающего способностью подавлять высвобождение гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов, ингибировать синтез и секрецию фактора некроза опухоли-a и других цитокинов, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию и отек слизистой оболочки бронхов и легочной ткани [4, 9, 10, 13–17].

В ряде клинических исследований показана высокая эффективность Эреспала^® при лечении острых респираторных заболеваний, хронического бронхита различного генеза, хронических синуситов и отитов у детей и взрослых [13, 14, 16, 17]. Имеются сообщения о хорошей переносимости и высокой эффективности Эреспала^® при постоянном лечении на протяжении не менее полугода [9]. Тем не менее вопрос о показаниях к применению Эреспала^® для лечения больных ХОЗЛ и ХЛС нельзя считать решенным. В литературе практически нет убедительных сведений о результатах длительного (более  1 года) целенаправленного лечения Эреспалом^® больных ХОЗЛ в амбулаторных условиях, а опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь результатами кратковременного использования этого препарата (3–6 мес.). Наконец, не изучено влияние длительной терапии больных ХОЗЛ на процесс ремоделирования ПЖ и формирование ХЛС и сердечной недостаточности.

Цель исследования – оценить клиническую эффективность длительного систематического лечения больных ХОЗЛ и ХЛС Эреспалом^® в сочетании с бронхолитическими средствами и изучить влияние такого лечения на показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и процесс ремоделирования ПЖ.

Материалы и методы

В основу работы положены результаты длительного (на протяжении 2 лет) динамического наблюдения за  87 больными ХОЗЛ, осложненной развитием ХЛС. Критериями включения больных в исследование являлись [7, 8]:  1) характерные клинические признаки ХОЗЛ (хронический кашель с отделением мокроты, прогрессирующая одышка, сохраняющаяся вне обострения заболевания); 2) спирографические признаки обструктивного или смешанного типа дыхательной недостаточности и отношения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) менее 70% от должных величин; 3) клинические и эхокардиографические (ЭхоКГ) признаки компенсированного или декомпенсированного ХЛС;  4) информированное согласие пациента.

Критериями исключения пациентов из исследования явились: 1) сопутствующая бронхиальная астма с частыми приступами удушья и признаками выраженного бронхоспазма; 2) острый инфаркт миокарда, эпизод нестабильной стенокардии или операция реваскуляризации миокарда менее чем за 6 мес. до начала исследования; 3) сопутствующая тяжелая артериальная гипертензия (АГ); 4) мозговой инсульт, перенесенный менее 6 мес. назад; 5) сопутствующее органическое поражение клапанов; 6) врожденные заболевания сердца; 7) миокардит, перикардит или кардиомиопатии; 8) отказ больного от продолжения исследования.

Все больные были разделены на две группы. Первую группу составили 42 больных ХОЗЛ и ХЛС, лечение которых включало традиционную медикаментозную терапию, направленную в основном на уменьшение признаков обструктивной дыхательной недостаточности, преимущественно b₂-адреномиметиками короткого действия (сальбутамол, вентолин и др.) и холинолитиками (атровент). Средний возраст больных в этой группе составил 56,2±2,6 года, средняя длительность заболевания ХОЗЛ – 12,2±2,2 года. У 22 (52,4%) человек были диагностированы ХОЗЛ I–II стадии (по классификации GOLD, 2003 г.) и компенсированное ХЛС, а у 20 (47,6%) – ХОЗЛ III–IV стадии и декомпенсированное легочное сердце. Среднее количество обострений ХОЗЛ до начала лечения составило 2,23±0,15 в год, причем затяжное течение обострений (более 1,0–1,5 мес.) отмечено у   1/3 (33,3%) больных. Мягкая и умеренная АГ выявлена у 10 (23,8%) пациентов, сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 7 (16,7%) больных.

Во 2-ю группу вошли 45 больных ХОЗЛ и ХЛС, лечение которых включало длительный регулярный прием бронхолитиков и препарата Эреспал^® («SERVIER», Франция). Эреспал назначали в дозе 80 мг 2 раза в сутки курсами по 3 мес. с 2–3-недельными перерывами. Средний возраст больных составил 59,8±2,4 года, средняя длительность заболевания ХОЗЛ – 10,6±2,3 года. У 23 (51,1%) больных этой группы диагностированы ХОЗЛ I–II стадии и компенсированное ХЛС, у 22 (48,9%) – ХОЗЛ III–IV стадии и декомпенсированное ХЛС. Среднее количество обострений ХОЗЛ достигало 2,1±0,21 в год, причем затяжное течение обострений также выявлялось почти у 1/3 больных данной группы (в 31,1% случаев). Мягкая и умеренная АГ выявлена у 9 (20,0%) пациентов, сопутствующая ИБС – у 8 (17,8%) больных.

При первичном обследовании у больных обеих групп выявлены клинические и инструментальные признаки  бронхообструктивного синдрома, дыхательной недостаточности, снижения толерантности к физической нагрузке, эхокардиографические признаки ХЛС, а также снижение средних значений ОФВ₁ и других показателей ФВД, особенно выраженные у пациентов с ХОЗЛ III–IV стадии и декомпенсированным легочным сердцем. Выраженность этих изменений у больных обеих сравниваемых групп была вполне сопоставимой  (табл. 1–3, столбец «исходные данные»).

Клинико-инструментальное исследование всех больных, включавшее клиническое обследование, ЭхоКГ, компьютерную спирографию, тест 6-минутной ходьбы и др., проводили в период рандомизации, а также через 12 и 24 мес. исследования. Исследование проводили в период относительной ремиссии ХОЗЛ при отсутствии признаков обострения воспалительного процесса в легких и бронхах.

В работе использовали стандартную методику  ЭхоКГ-исследования на аппаратах «Acuson-128 XP» (США) и «Sonoage 4800» (Южная Корея) с определением общепринятых показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функцию ПЖ, а также среднее давление в легочной артерии (срДЛА). Исследование ФВД проводили на компьютерном спирографе «Master Sereen» фирмы «Erich Jaeger» (Германия) с автоматическим расчетом общепринятых показателей. Толерантность к физической нагрузке определяли по результатам теста 6-минутной ходьбы. Тяжесть клинической симптоматики ХОЗЛ оценивали по балльной системе, предложенной Е.И. Шмелевым [10].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием прикладных программ «Statistica 6.0».

Определяли общепринятые показатели вариационного анализа (М). Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Длительное лечение бронхолитиками

Длительное систематическое лечение бронхолитиками, преимущественно b₂-адреномиметиками короткого действия, больных 1-й группы с легким и среднетяжелым течением ХОЗЛ I–II стадии и компенсированным ХЛС в течение 1-го года терапии сопровождалось достоверным уменьшением (р<0,05) суммарного индекса клинических симптомов ХОЗЛ (кашля с мокротой, сухих хрипов в легких, одышки и ночных симптомов) на 26,7%, небольшим увеличением средних значений ОФВ₁ (на 16,5%) и дистанции 6-минутной ходьбы (на 13,5%), а также статистически незначимой тенденцией (р>0,1) к уменьшению среднего числа обострений ХОЗЛ (на 8,6%), что свидетельствовало об относительно удовлетворительном бронхолитическом и весьма умеренном противовоспалительном действии b₂-адреномиметиков (см. табл. 1, 2).

К концу 2-го года лечения у большинства больных этот эффект почти полностью нивелировался и средние значения перечисленных показателей практически не отличались от исходных.

У пациентов с исходно тяжелым течением ХОЗЛ III–IV стадии и декомпенсированным ХЛС положительный клинический эффект систематической терапии бронхолитиками был еще менее выражен. Если на протяжении первого года лечения наблюдалось небольшое и недостоверное (р>0,05) уменьшение суммарного индекса клинических симптомов ХОЗЛ (на 11%), среднего числа обострений заболевания (на 5,4%) и незначительное увеличение ОФВ₁ (на 10,2%) и толерантности к физической нагрузке (на 4,5%), то к концу 2-го года лечения все перечисленные показатели не отличались от своих исходных значений.

Таким образом, положительный, хотя и непродолжительный, эффект систематического применения ингаляционных бронхолитиков короткого действия практически имел место только у пациентов с ХОЗЛ I–II стадии и компенсированным ХЛС. Однако и у этих больных к концу 2-го года лечения положительная динамика клинических и спирографических показателей приостанавливалась, что, возможно, связано с уменьшением чувствительности (десенситизацией)  b₂-адренорецепторов бронхов [5–8], обусловленным сохраняющимся активным воспалительным процессом в бронхах.

В результате у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания к концу 2-го года лечения частота внеплановых госпитализаций в связи с тяжелым и затяжным обострением ХОЗЛ достигала 22,7% (табл. 4). Еще у 18,2% пациентов с ХОЗЛ I–II стадии и компенсированным ХЛС к этому времени появились первые признаки декомпенсации легочного сердца. У больных с исходно тяжелым течением заболевания и декомпенсированным ХЛС частота затяжных обострений ХОЗЛ (50%) и усугубления признаков правожелудочковой сердечной недостаточности (55%), потребовавшие внеплановых госпитализаций, наблюдались еще чаще. При этом двухгодичная летальность среди этих больных достигала 35,0%.

Эти данные подтверждала медленная отрицательная динамика основных ЭхоКГ-показателей, отражавшая продолжающийся процесс ремоделирования правых отделов сердца (см. табл. 3). Так, к концу 2-го года наблюдения выявлялось достоверное увеличение (р<0,05) размеров ПЖ и правого предсердия (ПП) и прогрессирование диастолической дисфункции I типа, хотя срДЛА мало изменялось. Эти данные подтвердили результаты клинических наблюдений и свидетельствовали о том, что систематический прием ингаляционных бронхолитиков короткого действия у большинства больных ХОЗЛ и ХЛС не приводит к замедлению процесса ремоделирования ПЖ и прогрессирования правожелудочковой сердечной недостаточности.

Длительное лечение Эреспалом^®  и бронхолитиками

Динамика клинических симптомов ХОЗЛ у больных  2-й группы существенно отличалась от таковой у пациентов 1-й группы, получавших традиционное лечение бронхолитиками (см. табл. 1). Так, у большинства пациентов уже через 12 мес. лечения наблюдалось достоверное уменьшение кашля с мокротой, сухих хрипов в легких, одышки и ночных симптомов (р<0,01), что отражало уменьшение признаков бронхообструктивного синдрома. Суммарный индекс клинических симптомов у больных ХОЗЛ I–II стадии снизился в среднем на 56,5%, а у пациентов с исходно тяжелым течением заболевания (ХОЗЛ III–IV стадии) – на 34,5% по сравнению с исходными данными (р<0,05).

Положительный клинический эффект комбинированной терапии, достигнутый к 12-му месяцу лечения, сохранялся и на протяжении 2-го года лечения, и средние значения всех клинических симптомов, а также суммарного индекса через 24 мес. лечения были достоверно ниже исходных и существенно ниже, чем у пациентов 1-й группы (р<0,01).

При этом за 2 года лечения существенно увеличилась толерантность к физической нагрузке. Так, у больных ХОЗЛ I–II стадии и компенсированным ХЛС дистанция 6-минутной ходьбы увеличилась на 14,2%, а у больных с исходно тяжелым течением заболевания (ХОЗЛ III–IV стадии) – на 19,4% (см. табл. 1).

Эти данные подтвердились при анализе динамики основных показателей ФВД (см. табл. 1). Так, у больных 2-й группы с легкой и среднетяжелой ХОЗЛ I–II стадии и компенсированным ХЛС через 12 мес. от начала комбинированной терапии Эреспалом^® и бронхолитиками наблюдалось достоверное увеличение ОФВ₁ на 23,6%, а у пациентов с исходно тяжелым течением ХОЗЛ III–IV стадии – на 35,1% (р<0,05). В отличие от эффекта систематической терапии b₂-адреномиметиками (1-я группа) бронходилатационный эффект длительной терапии с использованием Эреспала^® сохранялся и через 2 года лечения, причем почти все функциональные показатели экспираторного потока воздуха (за исключением жизненной емкости легких) достоверно отличались от исходных значений и от соответствующих показателей у больных 1-й группы (р<0,05). Это, вероятно, свидетельствовало о восстановлении чувствительности b₂-адренорецепторов бронхов под влиянием систематической противовоспалительной терапии Эреспалом^® у большинства больных ХОЗЛ [11].

Частота внеплановых госпитализаций больных ХОЗЛ I–II стадии в связи с обострением ХОЗЛ  (см. табл. 4) достоверно уменьшилась по сравнению с пациентами 1-й группы с 22,7 до 8,7% (р<0,05). Менее заметным и недостоверным было снижение частоты обострений ХОЗЛ у больных с исходно тяжелым течением заболевания (ХОЗЛ III–IV стадии) по сравнению с аналогичным показателем у пациентов 1-й группы (40,9 и 50,0% соответственно).

Несмотря на существенное уменьшение под влиянием длительной терапии Эреспалом^® и бронхолитиками признаков бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности, частота внеплановых госпитализаций в связи с появлением или усугублением признаков правожелудочковой сердечной недостаточности у больных  2-й группы мало отличалась от аналогичных показателей у пациентов 1-й группы (см. табл. 4). Так, в связи с появлением первых признаков декомпенсации ХЛС были госпитализированы 4 из 23 больных ХОЗЛ I–II стадии с исходно компенсированным легочным сердцем (17,4%).

У больных ХОЗЛ III–IV стадии и декомпенсированным ХЛС частота внеплановых госпитализаций в связи с усугублением признаков сердечной недостаточности составила 50,0%, что мало отличалось от аналогичного показателя у пациентов 1-й группы (55,0%; р>0,05). Двухгодичная летальность больных 2-й группы (27,3%) имела недостоверную тенденцию к уменьшению по сравнению с пациентами  1-й группы (35,0%; р>0,05).

При анализе динамики ЭхоКГ-показателей (см. табл. 4) у значительной части больных 2-й группы наблюдалось небольшое, но достоверное снижение срДЛА и улучшение диа­столической функции ПЖ в виде увеличения отношения Е/Апж (р<0,05). Изменение остальных показателей ЭхоКГ было недостоверным (р>0,05), хотя выявлялась слабо выраженная тенденция к уменьшению систолического и диастолического размеров ПЖ и ПП, отражавшая некоторое замедление прогрессирования процесса ремоделирования правых отделов сердца.

Полученные результаты свидетельствуют о достаточно высоком и стабильном противовоспалительном эффекте Эреспала^® у больных ХОЗЛ и ХЛС, обусловленном прежде всего влиянием препарата на метаболизм арахидоновой кислоты, связанным с ингибированием активности фосфолипазы А₂ и угнетением продукции как простагландинов и тромбоксанов, так и лейкотриенов, что сближает действие Эреспала^® с противовоспалительным эффектом глюкокортикостероидов [9, 10, 14]. Кроме того, в нескольких экспериментальных работах было установлено также выраженное ингибирующее действие Эреспала^® на синтез и секрецию фактора некроза опухоли-a и других провоспалительных цитокинов. Тем самым Эреспал^® не только снижает остроту воспаления, но и разрывает порочный круг, формирующийся при хронизации воспалительного процесса [9, 11, 15].

Высокая эффективность Эреспала^® при лечении острых респираторных заболеваний, хронического бронхита разного генеза, хронических синуситов и отитов у детей и взрослых показана в ряде клинических исследований [4, 9, 13, 16, 17]. Так, по данным  Ю.Л. Куницыной и Е.И. Шмелева, 6-месячное применение Эреспала^® в терапии ранних стадий ХОЗЛ стабильного течения ведет к редукции основных клинических признаков заболевания, увеличению толерантности к физической нагрузке и ОФВ₁. Тем не менее в литературе практически нет сведений о результатах длительного (более 1 года) целенаправленного лечения Эреспалом^® больных ХОЗЛ в амбулаторных условиях, в том числе пациентов с тяжелым течением заболевания, а опубликованные по этой проблеме работы ограничивались лишь относительно кратковременным использованием данного препарата (3–6 мес.) у пациентов с начальными проявлениями ХОЗЛ.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о целесообразности длительного применения Эреспала^® в сочетании с бронхолитиками у больных ХОЗЛ и ХЛС, что позволяет независимо от исходной тяжести течения заболевания по меньшей мере уменьшить проявления бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности, замедлить прогрессирование процесса ремоделирования ПЖ и улучшить качество жизни больных.

Важным преимуществом комбинированной терапии больных ХОЗЛ и ХЛС с использованием Эреспала^® является более выраженный и стойкий бронхолитический эффект, сохранявшийся на протяжении 2 лет лечения. Не исключено, что это было связано с восстановлением чувствительности b₂-адренорецепторов бронхов под влиянием систематической противовоспалительной терапии Эреспалом^® [11]. Кроме того, известно, что Эреспал^®, блокируя эффект некоторых бронхоконстрикторов – ацетилхолина, гистамина, серотонина, субстанции Р, нейрокинина А, лейкотриена D4 и др., обеспечивает дополнительный бронхолитический эффект [9, 13, 14].

Следует подчеркнуть высокую безопасность лечения Эреспалом^®. В нашем исследовании только у 3 (6,7%) из 45 больных 2-й группы, принимавших Эреспал^®, в начале лечения отмечались несильные головные боли, у  6 (13,3%) больных – тахикардия, что не послужило основанием для отмены препарата.

Выводы

1. Лечение ингаляционными бронхолитиками короткого действия больных с легким и среднетяжелым течением ХОЗЛ I–II стадии и компенсированным ХЛС в 1-й год терапии сопровождается весьма умеренным уменьшением клинических проявлений бронхообструктивного синдрома, дыхательной недостаточности и небольшим увеличением показателей ФВД, хотя в конце 2-го года лечения этот эффект почти полностью нивелируется.

Терапия не влияет на прогрессирование ремоделирования ПЖ и частоту появления первых клинических признаков сердечной недостаточности. У большинства пациентов с ХОЗЛ III–IV стадии и исходно декомпенсированным ХЛС положительный эффект лечения полностью отсутствует, и частота внеплановых госпитализаций в связи с усугублением признаков хронической сердечной недостаточности или тяжелым обострением ХОЗЛ на фоне такой терапии достигает 55–50%, а двухлетняя летальность – 35%.

2. Включение в состав комплексной терапии больных ХОЗЛ и ХЛС Эреспала^® сопровождается существенно более выраженным уменьшением клинических и инструментальных признаков бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности, увеличением толерантности к физической нагрузке и тенденцией к уменьшению числа госпитализаций в связи с обострением ХОЗЛ, причем не только у больных с легким и среднетяжелым течением заболевания (ХОЗЛ I–II стадии), но и у пациентов с ХОЗЛ III–IV стадии и декомпенсированным ХЛС. При этом эффект сохраняется на протяжении всех  2 лет наблюдения.

3. Систематическое лечение Эреспалом^® и бронхолитиками у значительной части больных ХОЗЛ и ХЛС независимо от исходной тяжести заболевания на время приостанавливает быстрое прогрессирование ремоделирования ПЖ, способствуя статистически значимому снижению срДЛА и улучшению диастолической функции желудочка, что сопровождается недостоверной тенденцией к небольшому (27%) уменьшению двухгодичной смертности больных ХОЗЛ III–IV стадии. Тем не менее заметного влияния на частоту внеплановых госпитализаций в связи с появлением или усугублением признаков сердечной недостаточности терапия не оказывала.

Литература

1. Радзевич А.Э., Дитятков А.Е., Тихонов В.А. Изменение РААС при лечении больных туберкулезом легких с легочным сердцем. Актуальные вопросы клинической медицины. – М., 2000.

2. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. Рус. мед. журн. 2001; 1: 3–50.

3. Дитятков А.Е., Тихонов В.А., Радзевич А.Э. и др. Хроническое легочное сердце в клинике туберкулеза. – М.: Медицина и жизнь, 2001.

4. Ulmer W.T. Die lebenserwartung von patienten mit chronisch obstruktiver atemwegserkrankung. Z Inn Med 1998; 43: 335–7.

5. Национальные клинические рекомендации ВНОК. – М.: МЕДИ Экспо, 2009.

6. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J 1995; 8: 1398–420.

7. Чучалин А.Г. Пульмонология. – М.: Гэотар-Медиа, 2008.

8. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary dise­ase: NHLBI/WHO workshop report, NIH publication. Updated July, 2003.

9. Куницына Ю.Л., Шмелев Е.И. Эффективность фенспирида (Эреспала) у больных с ранними стадиями ХОЗЛ. Cons. Med. 2002; Экстравыпуск: 12–14.

10. Шмелев Е.И. Воспаление – ключевой элемент прогрессирования хронической обструктивной болезни легких. Cons. Med. 2002; Экстравыпуск: 5–7.

11. Сивцева А.И. Формирование хронического легочного сердца и возможности медикаментозной коррекции процесса ремоделирования правых и левых отделов сердца у больных ХОЗЛ. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. – М., 2009.

12. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. – М.: Бином, 2003.

13. Advenier C. Fenspiride et la relaxation de la musculature tracheobroncyique. Rhinology 1999; Suppl. 4: 67–75.

14. Полевщиков А.В. Фенспирид (Эреспал) – рациональные направления использования. Клин. фармакол. и тер. 2002; 11 (5): 37–40.

15. Pipy B., Evrard Y. Inflammation experimentale et effect du fenspiride sur les cytokines, les metabolites de l acide arachidonique et la migration cellulare. Lett Pharmacol 1992; 6 (7): 13–9.

16. Балясинская Г.Л., Попов Д.В. Терапия Эреспалом заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Дет. докт. 2000; 3: 27–30.

17. Romanet P., Steward A. Value of fenspiride in the treatment of diseases. Eur Respir J 1991; 1: 105–10.