« вернуться в содержание номера

Пути снижения гастроинтестинального риска при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов
Т.Л. Лапина ГБОУ ВПО
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются чрезвычайно востребованными для лечения боли и воспаления, а также для анти­агрегантной терапии. Главным ограничением при приеме НПВП служит их повреждающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Смертельно опасные осложнения гастропатии, индуцированной НПВП, – желудочно-кишечное кровотечение, перфорация язвы – представляют важную проблему.

Механизм действия НПВП

Анальгетический и противовоспалительный эффект НПВП обусловлен неселективным ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ (синоним – простагландинсинтетаза) – фермент, катализирующий синтез простаноидов, в том числе простагландинов (ПГ), простациклина и тромбоксана. Простаноиды – важнейшие медиаторы воспаления, боли, терморегуляции, но их физиологические эффекты этим не исчерпываются, они имеют большое значение для регулирования функций сосудов, почек, костной ткани, ЖКТ и других органов и тканей. Фармакологическое ингибирование ЦОГ в первую очередь облегчает симптомы воспаления и боль [1–3].

Известны 3 изоформы ЦОГ. Наибольшее значение имеют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы катализируют одну и ту же химическую реакцию. ЦОГ-1 обнаруживается во всех тканях, и ее экспрессия не зависит от воспаления: одни и те же уровни мРНК и собственно ЦОГ-1 определяются в эксперименте в нормальных тканях и при их воспалении. Оказалось, что активность ЦОГ-1 возрастает в опухолях и имеет существенное значение для туморогенеза. ЦОГ-2 не определяется в нормальных тканях. Экспрессия ЦОГ-2 тесным образом связана с воспалением, так как индуцируется медиаторами воспаления – липополисахаридами, интерлейкином-1, туморнекротизирующим фактором альфа в клетках и тканях (моноцитах, макрофагах, остеокластах, эндотелии сосудов и пр.) [1–3].

Повреждение слизистой оболочки ЖКТ при приеме НПВП вызвано снижением синтеза ПГ за счет ингибирования ЦОГ-1. В частности, ПГE₂ и ПГE₁, синтезируемые благодаря ЦОГ-1, экспрессируемой слизистой оболочкой, снижают секрецию кислоты париетальными клетками желудка, увеличивают местный кровоток, стимулируют слизеобразование и секрецию бикарбонатов. Таким образом, ПГ служат ключевыми веществами, обеспечивающими защиту гастродуоденальной слизистой оболочки от повреждения [1–3].

Для того чтобы избежать или минимизировать негативное воздействие НПВП на гастродуоденальную слизистую оболочку, используется два принципиальных подхода:

•  совершенствуют сами НПВП с целью сделать их более безопасными;

•  сочетают НПВП с антисекреторными средствами (ингибиторами протонной помпы – ИПП) или синтетическими аналогами ПГ (см. табл.).

Результаты исследований

Большой шаг вперед в повышении гастроинтестинальной безопасности НПВП был сделан благодаря внедрению селективных ингибиторов ЦОГ-2. Систематический обзор A. Rostom и соавт. был посвящен сравнению по безопасности для ЖКТ селективных ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП при длительном применении при артрите. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования целекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и люмиракоксиба в сравнении с плацебо и неселективными НПВП. Условием включения в метаанализ исследований было проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС): гастродуоденальные язвы и их осложнения были подтверждены эндоскопически.

При применении коксибов по сравнению с неселективными НПВП выявлено меньшее число гастродуоденальных язв (относительны риск – ОР 0,26; 95% доверительный интервал – ДИ 0,23–0,30) и язвенных осложнений (ОР 0,39; ДИ 0,31–0,50). Симптомы со стороны ЖКТ также наблюдались реже и реже служили причиной отмены противовоспалительной терапии.

Важным является заключение систематического обзора о том, что одновременное назначение ацетилсалициловой кислоты вместе с коксибами ликвидирует их преимущество по безопасности по сравнению с неселективными НПВП [6]. По данным еще одного систематического обзора сделано заключение, что доказательные данные по снижению гастроинтестинального риска существенно отличаются в зависимости от конкретного коксиба [7]. Значительные опасения в связи с использованием коксибов вызваны их нежелательными кардиоваскулярными эффектами: оказалось, что их применение нарушает баланс тромбоксана А и простациклина (ПГ I₂), увеличивая возможность тромбообразования. В 2005 г. вальдекоксиб и рофекоксиб отозваны производителями, для других препаратов предложены определенные ограничения.

Интерес к оксиду азота (NO) в связи с назначением НПВП обусловлен физиологическими свойствами этой небольшой молекулы, имеющей широкий спектр разнообразных эффектов воздействия на органы и ткани.

Для слизистой оболочки желудка NO выступает как фундаментальный фактор защиты, который «дублирует» протективные свойства ПГ и оказывает с ними однонаправленный эффект. Оксид азота стимулирует секрецию слизи, регулирует микроциркуляцию, ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию. В эксперименте NO ослабляет ульцерогенное действие повреждающих слизистую оболочку агентов, способствует заживлению экспериментальной язвы, действует сочетанно с другими защитными веществами [8–10].

Защитные свойства АМГ

Амтолметин гуацил (АМГ) является предшественником толметина, чьи противовоспалительные свойства известны с 1970-х годов. АМГ – продукт комбинаторной химической технологии, объединившей толметин с аминокислотой глицином и гваяколом. Это представитель класса НПВП, который оказывает противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие. Он ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и уменьшает образование ПГ (в том числе в очаге воспаления). При этом АМГ уникален среди других НПВП, так как обладает защитным действием на гастродуоденальную слизистую оболочку [11–14]. Так как АМГ имеет в своем составе ванилиновую группу, он стимулирует капсаициновые рецепторы, а это вызывает высвобождение гастроинтестинальных пептидов, включая пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), что приводит к увеличению синтеза NO. Таким образом, в самой структуре АМГ заложен защитный эффект для гастродуоденальной слизистой оболочки, который компенсирует ослабление защиты за счет снижения эндогенных ПГ при ингибировании ЦОГ [11, 12].

В отличие от НПВП, которые служат донорами NO, повышение продукции NO при приеме АМГ происходит локально в слизистой оболочке желудка. АМГ быстро гидролизуется эстеразами до толметина и толметина глицинамида: данные метаболиты не обладают способностью стимулировать синтез NO. Селективное и локальное повышение NO в слизистой оболочке желудка, а не в других тканях и органах, следует расценивать как преимущество АМГ в сравнении с донорами NO, который обладает широчайшим спектром трудно прогнозируемых биологических эффектов.

В экспериментальных исследованиях АМГ вводили крысам внутрижелудочно в дозе 50–300 мг/кг: не было выявлено повреждений слизистой оболочки желудка ни после краткого, ни после 14-дневного курса [15].

При световой и электронной микроскопии сосуды на фоне АМГ оставались сохранными, в то время как на фоне других НПВП наблюдается адгезия лейкоцитов к эндотелию. Этот феномен расценивают как основу для снижения кровоснабжения слизистой оболочки и ее повреждения [15, 16]. Гастропротективный эффект АМГ удалось показать у крыс и с помощью измерения трансмукозальной разницы потенциалов, которая служит маркером состоятельности функции слизистой оболочки. В отличие от других НПВП АМГ, который вводили интрагастрально, не приводил к изменению разницы потенциалов. АМГ существенно «смягчал» повреждающий эффект этанола на слизистую оболочку экспериментальных животных.

Новые грани защитных свойств АМГ продолжают  изучать в эксперименте. Анализ показателей перекисного окисления липидов привел авторов недавнего исследования к выводу, что АМГ проявляет свойства антиоксиданта и защищает слизистую оболочку желудка от воздействия индометацина и этанола, а слизистую оболочку толстой кишки от 2-, 4-, 6-тринитробензосульфоновой кислоты [17].

Профиль безопасности АМГ 

В метаанализ, посвященный переносимости АМГ по сравнению с другими НПВП, вошло 18 клинических исследований [11]. В них эффективность и безопасность АМГ сравнивали с диклофенаком, толметином, индометацином, напроксеном, пироксикамом и ибупрофеном в основном при остеоартрозе и ревматоидном артрите [18–20]. Во всех исследованиях частота побочных эффектов и случаи преждевременного прекращения терапии были ниже в группе АМГ по сравнению с другими НПВП. Отношение шансов побочных эффектов АМГ по сравнению с другими НПВП, оцененными вместе, составило 0,2 (95% ДИ 0,1–0,3). Частота и выраженность повреждений гастродуоденальной слизистой оболочки по эндоскопической оценке была также ниже в группе АМГ по сравнению с другими неселективными НПВП. Отношение шансов тяжелых эндоскопических изменений на фоне АМГ по сравнению с другими НПВП оказалось 0,3 (95% ДИ 0,1–0,7), а умеренных и тяжелых эндоскопических изменений 0,1 (95% ДИ 0,1–0,4) [11].

Принципиальное значение имеет исследование бе­зопасности и эффективности АМГ у больных ревматоидным артритом в сравнении с целекоксибом [21]. В исследование было включено 235 больных, 180 пациентов завершили исследование (85 больных получали АМГ 600 мг 2 раза в сутки и 95 – целекоксиб 200 мг/сут. в течение 24 нед.). Эффективность терапии ревматоидного артрита была оценена по индексу Американской коллегии ревматологов (ACR-20). Оба лекарственных препарата показали одинаковую эффективность при ее оценке на 4-й, 12-й и 24-й неделе лечения. Для оценки безопасности применяли ЭГДС, оценку симптомов со стороны ЖКТ, электрокардиографию (ЭКГ), клинические анализы крови и мочи, оценку побочных эффектов. При анализе данных ЭГДС не было выявлено разницы в группах, применявших АМГ или целекоксиб.

При оценке гастроинтестинальных симптомов также не было получено статистически значимой разницы, хотя при анализе симптома диспепсии (боль и дискомфорт в эпигастрии) через 4 нед. терапии она встречалась реже при приеме АМГ. Клинические анализы крови и мочи, ЭКГ также не выявили разницы на фоне сравниваемых НПВП. Профиль побочных эффектов также не обнаружил различий между сравниваемыми группами. Исследование продемонстрировало одинаковую эффективность и безопасность (в том числе безопасность для ЖКТ) АМГ и селективного ингибитора ЦОГ-2 – целекоксиба [21].

Таким образом, АМГ представляет собой НПВП, повышающий синтез NO в слизистой оболочке желудка. Это свойство обеспечивает его безопасность для гастродуоденальной слизистой оболочки. Следовательно, по безопасности АМГ существенно превосходит неселективные НПВП и не уступает селективным ингибиторам ЦОГ-2. Его противовоспалительная эффективность доказана в серии клинических исследований и эквивалентна другим представителям НПВП.

Список литературы находится в редакции