« вернуться в содержание номера

Новые подходы к комплексной нейропротекции в ангионеврологии
1. От механизмов действия к клинико-фармакологическим эффектам
С.Г. Бурчинский ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», Киев

Нейропротекция – проблемы и возможности 

Современный этап развития медицины характеризуется дальнейшей актуализацией неврологической патологии как одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения. Важнейшую роль в структуре заболеваний центральной нервной системы играют сосудистые поражения – как острые, так и хронические [13]. Ведущее место среди них занимают инсульты и дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ), а также деменции различной природы: нейродегенеративная, сосудистая и смешанная.

В связи с этим становится понятным особое внимание исследователей и клиницистов к вопросам патогенеза и, соответственно, патогенетически обоснованной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения и нейродегенеративной патологии, а также связанных с ними когнитивных, очаговых и сосудистых нарушений.

Одним из ведущих направлений фармакотерапии в ангионеврологической практике сегодня является нейропротекция, на которой следует остановиться более подробно.

В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения самых разнообразных нейропротекторов (антиглутаматергические вещества пре- и постсинаптического типа действия, блокаторы кальциевых каналов, антиоксиданты, антигипоксанты, ноотропы, нейропептиды, нейротрофические вещества, блокаторы клеточной адгезии, антагонисты провоспалительных цитокинов и т.д.) при ИИ. Вместе с тем до последнего времени отсутствовали убедительные и неоспоримые доказательства клинической эффективности нейропротекторной фармакотерапии в острой стадии ИИ [8, 20, 23, 35]. Аналогично в большинстве случаев затруднена оценка эффективности нейропротекции при ХНМК – как в силу сложностей и разночтений в выборе критериев эффективности, так и в значительном расхождении в методологии и в форматах исследований.

Хотя во многих случаях неудачи нейропротекции в клинической практике можно отнести к недостаткам или ошибкам в дизайне исследований [21, 24], следует признать, что одной из ведущих причин недостаточной эффективности данной лечебной стратегии является выбор неадекватного инструмента ее реализации, т.е. конкретного лекарственного средства.

В свою очередь упомянутая проблема выбора связана с тем, что большинство предложенных и апробированных в качестве нейропротекторов препаратов обладают преимущественно нейрометаболическим и, в той или иной мере, антиоксидантным и вазотропным действием. В то же время возможности воздействия на мембранные и нейромедиаторные механизмы развития патологического процесса при ишемии мозга оставались во многом нереализованными – как из-за сложностей в обеспечении прямого мембранопротекторного эффекта, так и вследствие известной недооценки роли медиаторного дисбаланса в нарушениях функций мозга при ОНМК и ХНМК.

Важнейшими звеньями реализации направленного нейропротекторного действия с помощью фармакологических средств можно считать:

1) нейромедиаторное;

2) мембраностабилизирующее;

3) нейрометаболическое;

4) антиоксидантное;           

5) антиапоптозное;

6) белоксинтетическое;

7) нейротрофическое;

8) вазотропное.

Именно наличие комплексного мультимодального нейропротекторного действия является наиболее привлекательным, но, к сожалению, труднодостижимым с точки зрения клинической практики.

Подавляющее большинство современных препаратов-нейропротекторов нейрометаболического и вазотропного типа действия, эффективно воздействуя на отдельные звенья «ишемического каскада», в то же время практически не оказывают влияния на другие звенья, что существенно снижает их клиническую ценность как инструментов комплексной лекарственной терапии. Нейропротекторная монотерапия тем или иным препаратом самого широкого спектра действия как в острой стадии ИИ, так и при ХНМК, безусловно, может быть эффективной, однако априори эта эффективность будет ниже, чем при применении комплексной стратегии с использованием не менее двух лекарственных средств, обладающими в основе своей различными (хотя, возможно, и совпадающими в отдельных звеньях) механизмами воздействия на метаболизм нервных клеток и/или структурно-функциональные характеристики нейрональных мембран и нейромедиаторные процессы в мозге. Таким образом, наиболее целесообразный подход к фармакологической нейропротекции в ангионеврологии видится во взаимодополняемости (а не взаимозаменяемости) основных лекарственных препаратов, используемых с данной целью.

В этой связи отдельного рассмотрения заслуживает анализ механизмов действия и клинико-фармакологических эффектов двух нейропротекторов, обладающих достаточно убедительными свидетельствами своей эффективности при цереброваскулярной патологии и при этом с фармакологической точки зрения оптимально дополняющих друг друга. Речь идет о препаратах холина альфосцерат и цитиколин.

Холина альфосцерат и его возможности  в стратегии нейропротекции 

Воздействие на нейромедиаторные системы мозга является одним из важнейших компонентов реализации стратегии нейропротекции. Если направленная регуляция активности глутамат- и ГАМКергических процессов при ИИ и различных формах ХНМК достаточно хорошо разработана, то в отношении коррекции нарушений одной из ведущих медиаторных систем – холинергической – ситуация значительно сложнее.

Известна роль ацетилхолина в ЦНС как регулятора когнитивных функций, двигательных реакций (инициация движений, двигательные стереотипы и т.д.), церебрального сосудистого тонуса (за счет влияния на биосинтез NO), а также во взаимодействии с дофамин-, ГАМК-, серотонинергическими и другими системами, участвующими в регуляции психоэмоционального баланса и поведенческих реакций [2, 4, 37]. Кроме того, велика роль ацетилхолина и в активации процессов нейропластичности в ЦНС [37].

Известно, что ослабление холинергических процессов в мозге является одним из наиболее характерных феноменов старения мозга, создающим тот фундамент, на котором развиваются как собственно возрастное снижение когнитивных функций, так и дементные нарушения [7, 12, 18]. Степень холинергического дефицита при старении и деменции в корковых отделах тесно связана с уменьшением количества нейронов в базальных отделах головного мозга, особенно в области базального ядра Мейнерта, где располагаются нейроны, продуцирующие ацетилхолин. Помимо этого, в коре мозга уменьшается количество холинергических рецепторов. Последние экспериментальные данные свидетельствуют, что дефицит центральных холинергических систем может приводить к отложению в головном мозге патологического белка – бета-амилоида в виде сенильных бляшек – одного из главных нейроморфологических субстратов БА. Увеличение концентраций ацетилхолина в мозге, в свою очередь, способствует росту нейронов и увеличению числа синапсов, т.е. оказывает выраженный нейропластический эффект [29].

Сегодня четко показано, что выраженность холинергического дефицита непосредственно коррелирует с выраженностью когнитивного дефицита и психопатологической симптоматики [9, 28] и проявляется при всех нозологических формах возрастзависимой неврологической патологии. Важно подчеркнуть, что именно холинергическая недостаточность является пусковым механизмом нейромедиаторного дисбаланса в ЦНС и вторичного вовлечения моноаминергических, глутаматергической и пептидергических систем в патологический процесс при когнитивной дисфункции и деменциях [40].

Особо следует отметить роль ацетилхолина при цереброваскулярной патологии. Одним из механизмов повреждающего действия ишемии является холинергическая недостаточность, обусловленная ослаблением биосинтеза ацетилхолина, нарушением баланса ферментов его метаболизма в сторону активации фермента его разрушения – ацетилхолинэстеразы (АХЭ), потерей холинергических нейронов. Кроме того, при цереброваскулярной патологии, так же как и при деменциях, уменьшается количество и размеры холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, снабжающем холинергической нейромедиацией кору головного мозга, снижается число М-холинорецепторов в коре, гиппокампе, стриатуме и Н-холинорецепторов – в гиппокампе и таламусе [11]. В то же время снижение уровня АХЭ в крови больных с ИИ тесно коррелирует с тяжестью патологического процесса и может рассматриваться в качестве маркера последнего [15].

Известно, что ранее применяемые препараты холинергического типа действия – холин, лецитин и др. – не оправдали возлагавшихся на них надежд как на потенциальные нейропротекторы. Вот почему особый интерес вызвали синтез, фармакологическое изучение и клиническая апробация препарата, эффективно решающие упомянутые проблемы нейропротекции, – холина альфосцерата.

Необходимо сразу подчеркнуть, что формула холина альфосцерата определяет уникальность: а) его механизмов действия на мозг; б) нейропротекторных свойств; в) клинико-фармакологических особенностей. Рассмотрим упомянутые характеристики препарата подробнее.

Важнейшей особенностью холина альфосцерата является (в отличие от многих других холинергических средств) легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер как при парентеральном, так и при пероральном пути введения. При поступлении в мозг он расщепляется на две молекулы – холин и глицерофосфат, определяющие фармакологические свойства холина альфосцерата [1, 4, 42]. Холин, как известно, является непосредственным предшественником ацетилхолина в процессе его биосинтеза. Поэтому введение холина альфосцерата оказывает прямое стимулирующее воздействие на холинергическую передачу в ЦНС за счет увеличения образования ацетилхолина, а также его везикулярный транспорт в пресинаптических терминалях и высвобождение в синаптическую щель. Таким образом, холина альфосцерат активирует все звенья пресинаптического этапа холинергической нейромедиации, причем более выраженно, чем другие препараты холинергического типа действия – лецитин или цитиколин. Под влиянием холина альфосцерата везикулярный транспорт активировался в значительно большем числе регионов головного мозга (фронтальная кора, стриатум, мозжечок), чем при введении цитиколина (только в стриатуме) [42].

Таким образом, сочетание селективности и комплексности воздействия холина альфосцерата на холинергические процессы является важнейшей стороной действия данного препарата как нейропротектора и активатора когнитивных функций.

Поскольку активный синтез ацетилхолина протекает в локусах с высокой плотностью систем холинорецепторов – таких как гиппокамп, стриатум, хвостатое ядро, фронтальная кора, базальные отделы переднего мозга, ядра моста, передние рога боковых желудочков, то это предполагает высокую эффективность назначения холина альфосцерата также при сосудистой деменции, в патогенез которой вовлечены упомянутые подкорковые структуры. 

Другой компонент холина альфосцерата – глицерофосфат, – в свою очередь, является предшественником важнейшего фосфолипида нейрональных мембран – фосфатидилхолина. Учитывая деструкцию нейрональных мембран как важнейший компонент дегенерации нейронов при старении и хронической ишемии мозга, возможность направленной активации биосинтеза фосфатидилхолина следует назвать специфической и исключительно ценной особенностью холина альфо­сцерата [1, 19, 25]. Важно подчеркнуть, что упомянутый эффект касается как наружных, так и внутренних – митохондриальных – мембран нейронов, что позволяет обеспечить также полноценность функций митохондрий как основного «генератора энергии» нейронов, чья функция существенно ослабляется при старении.

Наконец, необходимо отметить и нейротрофический компонент в действии холина альфосцерата – его применение увеличивает число нейрональных контактов в ишемизированной зоне, т.е. стимулирует процессы нейропластичности за счет сочетания холинергического и фосфолипидного компонентов действия [5, 24].

Кроме того, холина альфосцерат активирует структуры ретикулярной формации (за счет этого достигается очень ценное в условиях ишемического инсульта «пробуждающее» действие препарата) и улучшает регионарный мозговой кровоток [6].

Таким образом, холина альфосцерат по своим фармакологическим возможностям приближается к «портрету» «идеального» нейропротектора. В основе этого лежит уникальность его фармакологических механизмов действия, включающих нейрональный (мембранный), системный (нейромедиаторный) и вазотропный компоненты.

Возможность комплексного позитивного влияния холина альфосцерата на: а) когнитивные; б) очаговые; в) общеневрологические симптомы при различных формах ОНМК и ХНМК [1, 11, 14] послужила основой его широкого применения при различных нозологических формах в ангионеврологии, о чем речь пойдет в последующей статье.

Цитиколин и возможности «мембранопротекции» в стратегии фармакотерапии цереброваскулярной патологии 

Внедрение в клиническую практику цитиколина ознаменовало собой новый этап в развитии стратегии нейропротекции.

Цитиколин – препарат во многих отношениях уникальный как с точки зрения своих фармакологических свойств, так и в плане клинических возможностей. Он представляет собой мононуклеотид – холинцитидиндифосфат – и состоит из двух биологически активных веществ – природных метаболитов – цитидина и холина, поэтому его химическое название – CDP-холин.

Цитиколин является естественным метаболитом биохимических процессов в организме, т.е. не является для него чужеродным химическим соединением – ксенобиотиком, как большинство лекарственных средств.

При экзогенном введении биодоступность цитиколина близка к 100%. В организме он распадается на цитидин и холин, которые из системного кровотока проникают через гематоэнцефалический барьер в мозг, после чего из них ресинтезируется цитиколин-5-дифосфохолин – один из важнейших компонентов биологических реакций в организме и, в частности: 1) синтеза фосфолипидов нейрональных мембран; 2) синтеза ацетилхолина; 3) окисления бетаина – ведущего донатора метильных групп в энергетических реакциях в ЦНС.

Цитиколин сочетает в своем спектре действия нейрональные и нейромедиаторные эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга, в первую очередь фосфатидилхолина [38].

Роль фосфолипидов в головном мозге чрезвычайно велика. Они формируют структурно-функциональную основу нейрональных мембран, обеспечивающих деятельность нервных клеток и мозга в целом (поддержание ионного баланса и активности мембраносвязанных ферментов, обеспечение проведения нервного импульса и др.). При ишемии или травме головного мозга, токсическом воздействии, а также при физиологическом старении отмечается снижение содержания фосфолипидов в мозге, причем лимитирующими звеньями в этом процессе служат как ослабление биосинтеза, так и в основном усиление деградации фосфатидилхолина за счет активации ведущего фермента катаболизма фосфолипидов – фосфолипазы А₂ [21]. Сегодня этот механизм рассматривается как один из ведущих нейрохимических механизмов старения мозга и основной компонент поражения нейронов при различных формах цереброваскулярной патологии [22, 38], однако ни один из широко используемых в неврологии препаратов не обладает способностью непосредственно влиять на данный процесс.

 Известно, что ишемия и гипоксия способствуют:  1) ослаблению биосинтеза глютатиона и активации свободнорадикальных процессов; 2) повышению активности провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухолей альфа (TNF a) и интерлейкина-1 (IL-a/b), в свою очередь активирующих фосфолипазу А₂ и разрушение мембранных фосфолипидов; 3) ослаблению активности NA⁺/K⁺ АТФазы и нарушениям ионного гомеостаза [31, 34]. Особенно важно подчеркнуть, что в условиях ишемии значительно ослабляется физиологический механизм синтеза эндогенного  CDP-холина за счет нарушения энергетического метаболизма и дефицита макроэргических соединений [38, 39]. Также необходимо отметить, что развитие всех упомянутых деструктивных процессов прямо коррелирует с длительностью ишемии, т.е. при несвоевременной коррекции деструкция структурно-функциональных компонентов нейрональных мембран становится необратимой.

Поэтому особый интерес представляют эффекты цитиколина как универсального мембранопротектора, не имеющего аналогов в клинической практике.

Под влиянием цитиколина обеспечивается:

а) поддержание нормальных уровней кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина;

б) активация биосинтеза фосфатидилхолина;

в) стимуляция синтеза глютатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект);

г) нормализация активности Na⁺/K⁺ АТФазы;

д) ослабление активности фосфолипазы А₂;

е) активация энергетических процессов в нейронах;

ж) активация нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз (нормализация процессов тканевого дыхания) [2, 20].

Совсем недавно выявленным компонентом механизма действия цитиколина является профилактика развития феномена эксайтотоксичности, в частности, блокада вызванной ишемией активации выброса глутамата, играющего ведущую роль в деструкции нейрональных мембран и развитии процессов апоптоза [22, 32]. Кроме того, цитиколин стимулирует обратный захват глутамата, т.е. обладает комплексным разносторонним действием, направленным на снижение активной синаптической концентрации данного медиатора. Важно подчеркнуть, что отмеченные эффекты в отношении глутамата непосредственно коррелируют с уменьшением размеров очага ишемии в мозге и повышением уровня АТФ в коре и стриатуме под влиянием цитиколина [22].

В целом эффекты цитиколина направлены на прерывание ведущих звеньев «ишемического каскада» и сохранность нейронов в зоне пенумбры, т.е. на блокаду основного механизма развития гибели нейронов и формирования неврологического дефицита.

Однако, несмотря на все многообразие вышеописанных эффектов, они представляют собой только часть фармакологического спектра цитиколина. Достаточно значимыми представляются и такие нейромедиаторные механизмы его действия, как холин- и дофаминергические.

Поскольку холин является предшественником ацетилхолина в процессе его биосинтеза, то естественно предположить возможность стимуляции холинергических процессов в мозге под влиянием цитиколина, особенно в условиях ослабления холинергической нейромедиации с возрастом и при цереброваскулярной патологии, о чем упоминалось выше.

В экспериментах на животных разного возраста и разных видов выявлено стимулирующее влияние цитиколина на процессы памяти и обучения, четко коррелирующее с возрастом и сочетающееся с повышением включения CDP-холина в корковые холинергические нейроны [26]. Отмеченные исследования заложили фундамент представлений о геропротекторном потенциале цитиколина и возможностях его применения при различных формах деменций.

Не менее актуальным в плане нейрогеропротекторных возможностей цитиколина стало установление его дофаминергических свойств, в частности способность активировать дофаминергические процессы в мозге путем стимуляции ключевого фермента биосинтеза дофамина – тирозингидроксилазы [38]. Особенно существенно повышалась концентрация дофамина в стриатуме, что напрямую связано с интересом к данному препарату как потенциальному инструменту фармакотерапии болезни Паркинсона. Также важно помнить, что дефицит дофамина рассматривается как ведущий нейромедиаторный механизм старения мозга, а болезнь Паркинсона – как классическая возрастзависимая патология [10].

Особо важно отметить наличие прямого нейропластического эффекта цитиколина, т.е. способности активировать образование новых межнейронных контактов за счет роста дендритов пирамидальных нейронов коры в зоне ишемии [33] – уникального нейропротекторного механизма, играющего важнейшую роль в восстановлении функций мозга при ишемическом инсульте.

Недавно была показана способность цитиколина повышать количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников – важного фактора нейрорепарации при инсульте, связанного с возможностью уменьшения объема поражения мозговой ткани и улучшением исхода заболевания [41].

Наконец, еще одним существенным аспектом действия цитиколина является наличие у него свойств антиагреганта, т.е. способности уменьшать агрегацию тромбоцитов – важнейшего компонента развития ишемического поражения головного мозга [36]. И хотя детальные механизмы этого эффекта остаются недостаточно выясненными, подобное действие цитиколина придает ему дополнительное преимущество в терапии цереброваскулярной патологии.

Таким образом, цитиколин является принципиально новым препаратом – нейропротектором широкого спектра действия, что и определяет его клинические возможности и перспективы [27, 39].

Основные преимущества цитиколина как инструмента нейропротекторной фармакотерапии можно сформулировать следующим образом:

1) естественный метаболит природных физио­логических реакций организма, что позволяет сочетать высокую эффективность и безопасность в процессе лечения;

2) наличие комплексного разностороннего механизма действия, обеспечивающего реализацию всех основных компонентов нейропротекторного эффекта;

3) уникальное сочетание клеточных и системных механизмов действия;

4) наличие непосредственного геропротекторного эффекта, позволяющего направленно влиять на фундаментальные механизмы старения мозга и развития возрастзависимой патологии.

Комплексная нейропротекция – еще один шаг вперед

Таким образом, холина альфосцерат и цитиколин входят сегодня в число наиболее эффективных и перспективных нейропротекторов. Вместе с тем следует подчеркнуть, что несмотря на широкий спектр механизмов действия и клинико-фармакологических эффектов каждого из упомянутых средств, у каждого из них доминирует то или иное действие, в большей степени ответственное за реализацию клинической эффективности. Так, у холина альфосцерата наиболее значимым с клинической точки зрения является влияние на нейромедиаторный дисбаланс (и в первую очередь на холинергические процессы), а нейрональные механизмы играют менее заметную роль в его действии. В то же время у Цитиколина преобладают именно мембранотропные и нейрометаболические эффекты, а нейромедиаторное действие менее значимо [19]. Поэтому можно обоснованно предположить, что комбинированная терапия, предусматривающая одновременное применение этих средств, может быть особенно эффективной.

Это предположение вполне соответствует концепции комплексной нейропротекции при различных формах ишемии мозга [16], согласно которой поликомпонентность ишемического каскада, вовлечение в его развитие системных (нейромедиаторных, сосудистых) и клеточных (нейрональных) звеньев не позволяет рассчитывать на полноценное воздействие на все эти звенья в условиях монотерапии и предполагает назначение комбинации лекарственных средств – нейропротекторов, максимально дополняющих друг друга по своим клинико-фармакологическим эффектам. В данном случае речь не идет о полипрагмазии, так как мишенью для каждого из препаратов являются различные звенья «порочного круга» ишемического каскада [3].

Холина альфосцерат и Цитиколин оптимально сочетаются друг с другом в рамках комплексной терапии в силу следующих факторов:

1) воздействие на ведущие компоненты нарушений функций мозга при ишемии;

2) взаимное усиление и дополнение механизмов действия и клинико-фармакологических эффектов;

3) высокая степень безопасности каждого из препаратов, исключающая развитие перекрестной токсичности.

Именно поэтому проблеме комбинированной нейропротекторной терапии, включающей применение холина альфосцерата и цитиколина, а также и других нейропротекторов, в последнее время придается особое значение. Клинические аспекты упомянутой стратегии будут рассмотрены в последующей статье.

Касаясь выбора препаратов для реализации рассмотренной стратегии, следует отметить целесообразность применения для решения данной задачи отечественных препаратов выпуска АО «Фармак» – Глиятон (1 ампула 4 мл раствора содержит 1000 мг холина альфосцерата), Лира (1 ампула 4 мл раствора содержит 500 мг или 1000 мг цитиколина) и Вазопро (1 ампула 5 мл содержит 500 мг мелдония метоната). Все упомянутые препараты производятся в полном соответствии с мировыми требованиями GMP и являются максимально доступными в экономическом плане по сравнению с зарубежными аналогами, что позволяет рассматривать их как оптимальный выбор по критерию цена/качество.

Таким образом, с точки зрения клинической фармакологии можно говорить о том, что именно комплексная нейропротекция с использованием различных препаратов мультимодального типа действия с доказанными эффективностью и безопасностью может способствовать переоценке отношения клиницистов различных специальностей к данной лечебной стратегии и открыть перед ней новые горизонты.

Список литературы находится в редакции