« вернуться в содержание номера

Иммунозаместительная терапия в лечении внутрибольничных инфекционных осложнений
Ю.И. Налапко, В.А. Макарук, Э.А. Дикая, К.К. Налапко, В.А. Макарук, Т.Е. Маковская*, А.В. Ли, Я.П. Шатохина, Д.В. Корниевский, А.Р. Рыбаков

Резюме 

В статье приводится эпидемиология внутрибольничных инфекций в отделениях общего профиля и от­делениях интенсивной терапии. Показаны принципы рациональной антибактериальной терапии.

Проанализированы основные направления иммунозаместительной терапии. На основании собствен­ного опыта авторы показали эффективность проведения заместительной иммунокоррекции препаратами внутривенных иммуноглобулинов (Биовен Моно, ЧАО Биофарма, Украина) в комплексном лечении тяжелых паци­ентов реанимационного профиля.

Ключевые слова: госпитальная инфекция, лечение, иммунитет.

Імунозамісна терапія в лікуванні внутрішньолікарняних інфекційних ускладнень

Ю.І. Налапко, В.А. Макарук, Е.А. Діка,  К.К. Налапко, В.О. Макарук, Т.Є. Маковська, А.В. Лі, Я.П. Шатохіна, Д.В. Корнієвський,  А.Р.  Рибаков

У статті наведено епідеміологію внутрішньолікарняних інфекцій у відділеннях загального профілю та відділеннях інтенсивної терапії. Показано принципи раціональної антибактеріальної терапії. Проаналізова­но основні напрямки імунозамісної терапії. На підставі власного досвіду автори показали ефективність пре­парату Біовен Моно у комплексному лікуванні тяжких пацієнтів реанімаційного профілю.

Ключові слова: госпітальна інфекція,  лікування, імунітет.

Immune restoration therapy in the treatment  of nosocomial infection complications

Yu.I. Nalapko, V.A. Makaruk, E.A. Dikaya,  K.K. Nalapko, V.A. Makaruk, T.E. Makovskaya, A.V. Li, Ya.P. Shatokhina, D.V. Kornievskiy,  A.К. Rybakov

The article presents the epidemiology of nosocomial infections in the general wards and intensive care units. The principles of rational antibiotic therapy are given. Analysis of the main directions of immune restoration therapy was done. Based on own experience, the authors showed efficacy of Bioven Mono in treatment of critically ill patients of intensive care units.

Key words: hospital infection, treatment, immunity.

Введение

Проблема внутрибольничных инфекций (ВБИ) с каждым годом становится все более острой и актуальной. Это обусловлено ши­роким их распространением в медицинских учреждениях различного профиля и значи­тельным ущербом, наносимым этими заболе­ваниями здоровью населения. ВБИ не просто определяют дополнительную заболеваемость, они увеличивают продолжительность лечения и приводят к возрастанию расходов на госпи­тализацию, вызывают долговременные физи­ческие и неврологические осложнения, нару­шение развития, нередко приводят к гибели пациентов [1, 13].Статистика Всемирной организации здраво­охранения констатирует, что среди всех инфекционных болезней треть составляют госпитальные инфекции. Нозокомиальная пневмония (НП) в ряду других нозокомиальных инфекций является наиболее частой инфекцией у больных отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Уровень заболеваемости этими инфекциями в разви­тых странах мира достигает 44%. По определе­нию ВОЗ, каждый десятый пациент инфици­руется возбудителями ВБИ. Например, в США они являются четвертой по частоте причиной летальности после болезней сердечно-сосудис­той системы, злокачественных опухолей и ин­сультов. В Великобритании ВБИ возникают у 9% госпитализированных больных, являются непосредственной причиной 5000 летальных исходов в год и способствуют возникновению еще 15 000 таких же исходов, при этом ежегод­ный материальный ущерб составляет пример­но 1 млрд долларов [4, 15].

В Германии регистрируют от 450 до 650 ты­с. случаев госпитальных инфекций ежегод­но. В России ВБИ заражаются около 2,5 млн человек в год, что составляет почти 8% от всех больных. В Украине ситуация с ВБИ также неутешительна. Только по официаль­ным данным за последние годы регистрирует­ся до 4 тыс. случаев ВБИ ежегодно, в то время как расчетное количество подобных больных составляет около 350 тыс. [4, 14]. К сожалению, с каждым годом прослеживается тенденция к увеличению данных показателей.

Важным является то, что отсутствие объективных данных по НП не позволяет в полной мере оценить ее социально-­экономическую значимость и дополнительные затраты, связанные с ее лечением. Так, рост резистентности нозокомиальной флоры приводит к необходимости применения в эмпирических режимах антибактериальной терапии (АБТ) препаратов, которые до недавнего времени рассматривались как препараты резерва. С другой стороны, неадекватная АБТ приводит к росту летальности, продолжительности госпитализации в ОРИТ и в стационаре, существенному возрастанию экономических затрат.

Ввиду того, что проблема профилакти­ки ВБИ является крайне актуальной на се­годняшний день, Министерство здравоох­ранения Украины разработало «Концепцию государственной целевой программы профи­лактики внутрибольничных инфекций на пе­риод до 2015 г.». Эта программа должна усо­вершенствовать нормативно-правовую базу организации инфекционного контроля и мер предупреждения ВБИ, обеспечить средства­ми специфической профилактики и улуч­шить уровень специальных знаний специа­листов [9].

Структура ВБИ

Предложено множество различных опреде­лений ВБИ, однако одним из наиболее удачных и полных, по мнению специалистов, является определение, предложенное в  1979 году Евро­пейским бюро Всемирной организации здраво­охранения: внутрибольничная (госпитальная, боль­ничная, нозокомиальная) инфекция – любое клинически распознаваемое инфекци­онное заболевание, возникшее у больного в результате госпитализации в лечебное учреж­дение (ЛУ) или при обращении за медицинс­кой помощью, а также инфекционное заболе­вание сотрудника ЛУ, возникшее вследствие его работы в данном учреждении, независимо от появления симптомов заболевания во время или после пребывания в ЛУ.

Ведущими формами ВБИ являются четы­ре основные группы инфекций: инфекции мочевыводящих путей, инфекции в облас­ти хирургического вмешательства, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кро­вотока. Наиболее часто встречающейся фор­мой инфекций нижних дыхательных путей, по различным данным, является госпиталь­ная пневмония, которая составляет от 13 до 35% всех ВБИ, а по уровню летальности дан­ное осложнение стойко занимает первое мес­то [5, 8, 11].

Госпитальная пневмония

Госпитальная пневмония (ГП) – пневмо­ния, которая развивается через 48 и более часов после госпитализации пациента в стационар, при этом какая-либо инфекция в инкубаци­онном периоде на момент поступления его в больницу должна отсутствовать.

В структуре ГП можно выделить несколь­ко форм: вентилятор-ассоциированная пнев­мония (ВАП), аспирационная пневмония и послеоперационная пневмония. Лидирующие позиции занимает ВАП, частота развития ко­торой, по данным ряда авторов, составляет от 35 до 68%, а летальность может достигать 70% [1, 12]. 

Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ (НПивл) – пневмония, развившаяся не ранее чем через 48 часов от момента интубации и начала проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) при отсутствии признаков легочной инфекции на момент интубации. В зависимости от сроков развития НП принято выделять:

1.  Раннюю (в течение пяти дней от момента госпитализации), возбудители которой считаются антибиотикочувствительными и лечение обычно проводится препаратами для лечения тяжелой внебольничной пневмонии.

2.  Позднюю НП (возникает после 5 суток госпитализации), для возбудителей которой характерно наличие резистентности и менее благоприятный прогноз.

Зачастую в ОРИТ слишком широко распространена практика применения антибактериальных препаратов (АБП) с профилактической целью при проведении ИВЛ. В этих условиях этио­логическая структура и фенотип резистентности возбудителей ранней НПивл может приближаться к таковым поздней. Факторами риска выделения возбудителей НП с множественной устойчивостью к АБП являются [17]:

•  АБТ в предшествующие 90 дней

•  НП, развившаяся в течение 5 и более суток госпитализации

•  высокая распространенность резистентности к антибиотикам в конкретных отделениях стационаров

•  острый респираторный дистресс-­синдром (ОРДС), пребывание в домах длительного ухода, хронический диализ в течение предшествующих 30 дней, наличие члена семьи с заболеванием, вызванным полирезистентными возбудителями

•  иммунодефицитное состояние и/или иммуносупрессивная терапия

В связи c этим оправдано подразделение ранней НП на две группы: у лиц без и с наличием факторов риска полирезистентных возбудителей.

Примерно у 45% пациентов ОРИТ выявляется один или несколько локусов инфекции, у половины пациентов (19%) инфекции развиваются в ходе интенсивной терапии, т.е. являются нозокомиальными.

Известно, что риск инфекционных осложнений возрастает до 60% при продолжительности госпитализации более пяти суток, а риск развития ВАП при проведении ИВЛ увеличи­вается на 1-3% каждый день пребывания па­циента в ОРИТ [18-20]. В отделениях общего профиля частота развития ГП не пре­вышает 1% (0,5-1,0%), в отделениях реанима­ции и интенсивной терапии (ОРИТ) – состав­ляет 15-40% и остается неизменно высокой, занимая ведущее место среди всех инфекцион­ных осложнений, независимо от профиля ста­ционара и контингента больных [2, 6].

Эпидемиологические данные о нозокомиальных инфекциях в ОРИТ были получены в результате многоцентровых исследований (European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) study, Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an IMCS/ICM [176] и EPIC II study [15]). Факторами риска НП в ОРИТ считаются: длительность ИВЛ, повторная интубация, профилактическое применение антибиотиков, степень тяжести состояния больного (по балльным шкалам), сопутствующие заболевания дыхательной системы, ожоги, нейрохирургические и кардиохирургические операции, травмы, ОРДС, миоплегия, энтеральное питание и др. [21–25]. Таким образом, сам факт лечения в ОРИТ, при котором применяется множество инвазивных диагностических и лечебных манипуляций, особенно интубация трахеи, и крайне тяжелое состояние пациентов определяют предрасположенность к возникновению НПивл.

Основным компонентом лечения ВАП яв­ляется рациональная антибиотикотерапия. В настоящее время этой проблеме посвящено большое количество научных исследований. Выделяют два периода АБТ – эмпирический и целенаправленный. Эм­пирическое лечение начинается на основании клинических данных до получения данных мик­робиологического исследования; целенаправ­ленное – после получения таких данных [2, 7].

Основными принципами рациональной ан­тибиотико­терапии являются:

1. Раннее начало адекватной АБТ, непосредственно сразу после посева содержимого из очага инфекции и до получения результатов посева. Максималь­но раннее начало АБТ улучшает результаты ле­чения. Задержка терапии до получения мик­робиологических данных для пациентов ВАП обуславливает повышенный риск смерти.

2. Выбор стартового эмпирического режима терапии должен осуществляться с учетом веро­ятного спектра возбудителей и их возможной резистентности.

3. Первоначальная оценка эффективнос­ти терапии проводится в течение 48-72 ч после начала лечения по уменьшению выраженности лихорадки и интоксикации. Если в эти сроки не наблюдается положительного эффекта, то режим терапии следует корригировать.

4. АБТ обязательно должна применяться у тяжелых пациентов с клиническими признака­ми ВБИ. Выбор препаратов должен учитывать высокую вероятность резистентной флоры. Комбинированная терапия включает препара­ты, активные в отношении грамотрицательных возбудителей (например, карбапенемы или антисинегнойные цефалоспорины с хиноло­нами или аминогликозидами), и ванкомицин (подавление MRSA).

5. Введение антибиотиков следует осущест­влять в соответствии с официальными инструк­циями. Основные пути введения – внутривен­ный, внутримышечный, пероральный. Другие способы (интраартериальный, эндолимфати­ческий, внутрибрюшной, эндотрахеальный и др.) не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными.

Иммунокоррекция в лечении ВБИ

Бесспорно, АБТ является необходимым ком­понентом лечения внутрибольничных пневмо­ний, в частности ВАП, но не единственным. В литературе часто основное внимание уделяется именно этому методу лечения и неоправдан­но игнорируются другие методы терапии, которые в комплексном применении значительно улучшают прогноз для пациента. Учи­тывая то, что практически все пациенты отделения интенсивной терапии (ОИТ), находящиеся на ИВЛ, имеют в той или иной степени иммунодефицитное состояние, перс­пективным направлением в лечении ВАП яв­ляется применение иммунотропных препара­тов [14].

Иммунный дистресс следует считать одним из ключевых звеньев патогенеза сепсиса и развития органных дисфункций. В условиях метаболического, иммунного дистрессов и эндотоксикоза при сепсисе невозможно обеспечить адекватное микробной нагрузке функционирование как врожденного (фагоцитоз), так и адаптивного иммунитета (распознавание, презентацию антигена; межклеточную кооперацию; гуморальный иммунный ответ в условиях гипопротеинемии при снижении числа клеток, синтезирующих антитела – иммуноглобулины) [9].

Одним из новых фармакологических достижений в иммунокоррегирующей терапии явля­ется проведение заместительной иммунокоррекции путем применения в комплексе ИТ готовых донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ), обладающих способностью:

1) связывать и элиминировать антигены, в первую очередь бактерий и вирусов, нейтрализовать экзотоксины грамположительных бактерий и эндотоксины грамотрицательных бактерий с увеличением клиренса эндотоксина;

2) снижать возможности вирусов к пенетрации в клетки, а бактерий – к эпителиальной адгезии, инвазии и миграции;

3) к опсонизации распознанных микробов, облегчая их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами;

4) к модуляции продукции цитокинов, медиаторов воспаления – к угнетению гиперпродукции и нейтрализации провоспалительных цитокинов;

5) к модуляции каскада комплемента за счет нейтрализации его компонентов, повреждающих эндотелий;

6) к замедлению активации эндотелиоцитов, предупреждая тем самым эндотелиальную дисфункцию и развитие полиорганной недостаточности (ПОН) [25-30].

К данным лекарственным средствам относится препарат Биовен Моно (ЧАО Биофарма, Украина), действующим компонентом которого являются антитела, обладающие специфичес­кой активностью в отношении различных антигенов – вирусов, бактерий, токсинов и аутоантител. Данный препарат относится к группе препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ) и полностью соответствует требованиям Европейской фармакопеи по эффективности и безопасности.

Биовен Моно на 98-99% представлен мономерами IgG (содержит молекулы готовых человеческих антител в неизмененном виде) и характеризуется физиологическим распределением его субклассов, что обеспечивает его эффективность, и это справедливо, так как для достижения полноценного клинического эффекта необходимо сохранение всех функций, свойственных антителам. Механизм их действия обусловлен структурно-функциональными участками молекулы – Fab и Fc фрагментами. Первый  (Fab фрагмент) отвечает за связывание молекулы с антигеном (опсонизация) на поверхности бактерии, токсина или вирус-инфицированной клетки, а второй (Fс фрагмент) – за реализацию механизмов клеточного иммунного ответа (фагоцитоз, NK-токсичность), а также гуморального иммунного ответа – активация системы комплемент по классическому пути.

Таким образом, на сегодняшний день имеются глу­бокие теоретические обоснования для про­ведения иммунозаместительной терапии, в частности применения препарата Биовен Моно, у пациентов, пребывающих в ОИТ с тяжелыми инфекциями.

Клинические наблюдения применения препарата Био­вен Моно 

Несмотря на терапевтическую «молодость», Биовен Моно имеет убедительную клиническую базу применения у пациентов ОИТ.

В клинике интенсивной терапии отделения токсикологии Луганской областной клиничес­кой больницы имеется опыт применения препарата Био­вен Моно у больных с различными инфекционными процессами, находящихся на аппарате ИВЛ. Так, на лечении находились 40 пациентов, получавших препарат Биовен Моно: у 11 из них был диагностирован сепсис, у 23 – НП, у 5 – панкреонекроз и у 1 пациента – синдром Гийена-Барре. Средний возраст пациентов составлял 35-65 лет. Диагностика НП основывалась на появлении новых очагов инфильтрации на рентгенограмме грудной клетки в сочетании с признаками инфекционного заболевания (лихорадка, гнойная мокрота, лейкоцитоз). Причем наличие рентгенологической картины пневмонии являлось обязательным условием, а к числу формализованных диагностических критериев принимали два из следующих: лихорадка >38,3 °С; бронхиальная гиперсекреция; РаО₂/FiО₂<240 (PaO₂ – парциальное напряжение кислорода в артериальной крови, мм рт. ст.; FiO₂ – фракция кислорода во вдыхаемом воздухе (за 1 принимается 100% содержание O₂)) и два из приведенных ниже признаков:  кашель, тахипноэ, локальная инспираторная крепитация, влажные хрипы, бронхиальное дыхание; лейкопения (<4,0´10⁹/л) или лейкоцитоз  (>12,0´10⁹/л), палочкоядерный сдвиг (>10%); гнойная мокрота/бронхиальный секрет (>25 полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения при малом увеличении – ´100).

 Всем пациентам назначалась стандартная протокольная терапия сепсиса и НП, включавшая в себя массивную АБТ, вазопрессоры, реперфузионную и дезинтоксикационную терапию, местную антибактериальную, а также санацию инфекционных очагов и десенсибилизационную терапию. Состояние всех пациентов оценивалось как тяжелое. Всем пациентам проводился мониторинг параметров гемодинамики, сатурации и оксигенации.

Клиническая оценка эффективности проводилась на основании анализа динамики лихорадки, количества и характера мокроты, лейкоцитоза или лейкопении, оксигенации крови, рентгенологической картины, состояния других органов и систем, улучшения общего состояния. У больных с интубацией трахеи из-­за низкой специфичности клинических признаков пневмонии в первые пять суток оценку динамики инфекционного процесса проводят по суррогатным показателям: нормализации дыхательного коэффициента (PаО₂/FiO₂), снижению количества баллов по шкале CPIS, снижению количества бактерий в аспирате трахеи или БАЛ. В качестве информативных показателей адекватности лечения могут быть использованы абсолютные значения концентрации С-­реактивного белка и прокальцитонина в динамике.

У всех пациентов проводимая АБТ не производила ожидаемого клинического эффекта, несмотря на использование новейших антибиотиков с предварительным определением чувствительности к ним. Средняя степень тяжести по шкале SOFA составляла 20 баллов, что оценивается как крайне тяжелое состояние с наличествующими симптомами ПОН. Ввиду отсутствия значимого клинического эффекта от проводимой протокольной АБТ, а также принимая во внимание высокий прогнозируемый риск летальности, было принято решение о проведении заместительной иммунотерапии пациентам с инфекционными процессами, а также иммуномодулирующей терапии для пациента с синдромом Гийена-Барре. Всем пациентам назначался препарат Биовен Моно в дозе от 4 до 8 мл на килограмм массы тела в комплексе проводимой АБТ. После проведения заместительной иммунотерапии препаратом Биовен Моно у пациентов отмечались позитивные изменения их клинического статуса, а также нормализация лабораторных показателей: формулы крови, снижение уровня прокальцитонина, нормализация показателей С-реактивного белка. Прогнозируемый риск летальности по шкале SOFA уже через день после проведения иммунотерапии снизился в среднем с 20 до 10 баллов. В резуль­тате включения в схему терапии препарата  Биовен Моно удалось достичь отсутствия летальности по всем группам пациентов, несмотря на их исходную тяжесть и высокий прогнозируемый риск смертности. 

Кроме этого, удалось изменить средние вторичные показатели (в сравнении со средними показателями по данным патологиям), а именно:

уменьшение сроков пребывания пациента в ОИТ на 3 койко-дня при пневмонии;

уменьшение сроков пребывания пациента в ОИТ на 4 койко-дня при сепсисе;

при синдроме Гийе­на-Барре применение ИГВВ (Биовен Моно) привело к сни­жению пребывания больного на ИВЛ с 14,8 до 10,6 дней, а также к снижению клинической симптоматики исходного заболевания и отсутствию осложнений со стороны дыхательной системы. Все пациенты были выписаны из ОИТ и переведены в общетерапевтическое отделение.

Включение препарата Биовен Моно в комплекс терапии тяжелого сепсиса позволяет проводить эффективную терапию у пациентов с тяжелым сепсисом, НП и синдромом Гийена-Барре. Включение в комплекс терапии препарата Биовен Моно снижает риск летальности, риск развития ПОН и значительно сокращает время, проведенное в ОИТ, а также время пребывания на аппарате ИВЛ.

Вышеприведенные данные не могут претендовать на наивысшую степень доказуемости, так как это попытка систематизировать результаты, полученные в условиях реального стационара, и проводилась эта работа на основе тех схем лечения, которые актуальны в практике ИТ сегодня. Интерес к проведению данной работы возник эмпирически, основываясь лишь на собственных наблюдениях практикующего реаниматолога, что, по нашему мнению, крайне важно. 

Заключение

Проблема ВБИ на сегодняшний день явля­ется крайне актуальной, а ее лечение, несмот­ря на огромное количество публикаций, требу­ет дальнейшего усовершенствования и поиска новых подходов медикаментозной терапии. Од­ним из перспективных направлений в лечении ВБИ, в частности ВАП, наряду с АБП и дезинтоксикацион­ным методом, является применение иммунот­ропных средств, среди которых иммунозаместительный препарат Биовен Моно.

Данный препарат положительно зарекомендовал себя в качестве дополнительного средства этиопа­тогенетической терапии в лечении тяжелых со­матических заболеваний, сопровождающихся дисфункцией иммунной системы. Его использование в комплексе ИТ способству­ет сокращению сроков пребывания больных с различной патологией в ОИТ, времени пребывания больных на ИВЛ, увеличению шансов указанных категорий больных на полноценное выздоровление, а также сни­жению общей стоимости лечения данной груп­пы пациентов.

Список литературы находится в редакции