« вернуться в содержание номера

Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики резус-конфликтной беременности
Е.А. Громадский, Т.Е. Маковская*, А.Р. Рыбаков Управление охраны здоровья (областной гинеколог – к.м.н. Громадский Е.А.), больница скорой медицинской помощи

 Резюме 

В статье приводятся современные и актуальные  данные об эпидемиологии, диагностике, лечении гемолитической болезни плода и новорожденного, а также профилактике развития резус-конфликта во время беременности. Проанализированы основные терапевтические подходы, основанные на официальных регламентирующих документах (протоколы, руководства). Представлен патогенетический механизм развития резус-конфликта, а также собственный опыт ведения беременных с нарастающим титром антител к резус-фактору, проанализированы результаты их лечения.

Беременность и иммунитет  тесно связаны друг с другом. Практически с первых недель беременности между плодом и материнским организмом возникают сложные иммунобиологические взаимосвязи, которые определяют не только дальнейшее течение беременности, состояние матери, но и внутриутробное развитие плода и качество здоровья новорожденного ребенка (Стрижаков А.Н., 2000). Иммунная система материнского организма в течение беременности претерпевает значительных перестроений. Проблема иммунопатологической беременности сохраняет свою актуальность на сегодняшний день как для теоретического, так и практического акушерства в связи с частотой данной патологии, особенностями течения беременности и родов, высокими процентами перинатальных заболеваний и смертности от гемолитической болезни плода и новорожденного (Аряев Н.Л. и соавт., 1992; Dudenhausen J.W., 1992; Whittle M.J., 1992; Ариас Ф., 1993).

В мировой клинической практике уже более 40 лет используется метод профилактики резус-сенсибилизации путем введения антирезусного иммуноглобулина человека. Благодаря этому после родов частота сенсибилизации снизилась до 1-2%, а после внедрения во многих странах мира дородовой профилактики – до 0,1-0,2%. Так, в Великобритании благодаря разработанным  программам предупреждения сенсибилизации к резус-фактору путем введения анти-Rh-иммуноглобулина показатели гибели плода, связанной с резус-конфликтом за период 1969-1990 гг., снизились  практически в 30 раз. Тем не менее в Украине эта проблема продолжает сохранять свою актуальность по ряду обстоятельств:

недостаточная информированность Rh-беременных  о необходимости предотвращения резус-конфликта, а также возможных трагических последствий в случае отказа от введения анти-Rh-иммуноглобулина;

недостаточное понимание необходимости соблюдения тактики ведения Rh-беременных со стороны медицинских работников;

возросшая частота инвазивных акушерских манипуляций (амниоцентез, кордоцентез) во время беременности;

значительное повышение частоты плацентарной дисфункции, сопряженной с нарушением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, что ведет к повышению проницаемости плаценты для эритроцитов плода и развитию сенсибилизации.

Актуальность 

Как известно, у каждого человека с рождения имеется та или иная группа крови и резус-фактор. Наличие или отсутствие резус-фактора в эритроцитах людей обуславливает принадлежность их к резус-положительной (Rh+) или резус-отрицательной (Rh–) группе. В случаях, когда он отсутствует, говорят о резус-отрицательной крови (15% людей).

Все беременные женщины проверяются в начале беременности на наличие резус-фактора. Зачем? Попытаемся ответить на этот вопрос. Понятно, что частота резус-положительных людей значительно больше, чем резус-отрицательных. Поэтому если мама резус-отрицательная (нет резус-фактора), наиболее вероятно, что отец ребенка будет резус-положительным и передаст ребенку по наследству резус-фактор (плод резус-положительный). При этом между матерью и плодом возникает несовместимость по резус-фактору, и беременность такой женщины должна находиться под тщательным медицинским контролем, т.к. у Rh–женщины при беременности Rh+ плодом может возникнуть так называемый резус-конфликт.

При попадании красных кровяных телец резус-положительного ребенка (у которого есть резус-фактор) в организм резус-отрицательной будущей мамы в организме последней начинают вырабатываться антитела против этого фактора. 

Резус-конфликт является патологическим состоянием, которое проявляется образованием в организме беременной антител против эритроцитов плода. Как это происходит? Резус-фактор расценивается материнским организмом как чужеродный материал и пытается с ним бороться путем выработки антител (возникает сенсибилизация), которые его обезвреживают. Эти антитела попадают в кровоток плода через плаценту и начинают разрушать эритроциты (красные кровяные тельца) ребенка, вызывая у него гемолитическую болезнь. Именно гемолитическая болезнь плода (ГБП) и новорожденного (ГБН) являются основными причинами заболеваемости и смертности при резус-конфликте.

Первое упоминание иммунного конфликта в литературе датируется 1609 годом в подробном описании французским акушером ГБН. В 1932 году Diamond и коллеги демонстрируют связь фетальной водянки, желтухи, анемии и эритробластоза. В 1940 году Levin доказывает связь данного состояния с несовместимостью по резус-фактору. В 1953 году Chown описывает патогенез водянки. В 1966 году США и Великобритания параллельно подтверждают эффективность профилактики конфликта введением антирезус-иммуноглобулина. В данное время согласно официальным рекомендациям, утвержденным FDA и европейскими руководствами, определена дородовая (на 28-30-й неделе беременности) и послеродовая (до 72 часов после родов)  профилактика Rh_o(D)-иммунизации у Rh_o(D)-отрицательных женщин путем введения разовой дозы антирезусного иммуноглобулина 1500 МЕ, что эквивалентно 300 мкг белка. В  Украине данные рекомендации по ведению беременных с резус-изосенсибилизацией и ее профилактикой регламентированы национальными приказами МЗ № 417 и № 676.

Угроза резус-конфликта при беременности обусловливается сочетанием двух факторов:

1) женщина резус-отрицательна, а отец будущего ребенка резус-положителен;

2) плод наследует от отца ген, отвечающий за положительный резус, т.е. будущий ребенок резус-положителен.

В таком случае в организме будущей матери в ответ на проникновение эритроцитов плода будут образовываться противорезусные антитела. Процесс иммунизации беременной женщины начинается с момента образования резус-антигенов в эритроцитах плода (с 7-8-й недели беременности). Так, во время нормальной беременности эритроциты проникают через плацентарный барьер матери у 5% беременных в течение I триместра, у 15% – в течение II триместра и у 30% – в конце III триместра. Этот процесс называется фетоматеринская трансфузия (ФМТ), частота и интенсивность которой увеличиваются прямо пропорционально сроку беременности. Однако в подавляющем большинстве случаев количество попадающих в кровь матери клеток плода невелико и недостаточно для возникновения иммунного ответа, и частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1% (при условии отсутствия ранее сенсибилизации – аборты, внематочная беременность и т.д.). Однако риск сенсибилизации значительно возрастает при отслойке плаценты, абортах, кесаревом сечении, внематочной беременности, проведении амниоцентеза, кордоцентеза и т. п. При этом степень сенсибилизации матери напрямую зависит от объема ФМТ  – 3% при объеме <0,1 мл по сравнению с 22% при объеме >0,1 мл (Айламазян Э.К., 2003).

Сенсибилизация беременных чаще всего развивается в процессе родов и является следствием трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери (Karen J. et al., 1999). В частности, установлено, что после родов сенсибилизация определяется примерно у 10% Rh-женщин. Интересными являются данные ретроспективного анализа 8 421 истории родов специализированных центров г. Киева по ведению Rh-беременных в течение 14 лет (кафедра акушерства и гинекологии № 2 НМУ, 1982-1996 гг.). Данные анализа отражают, что резус-сенсибилизация развивалась у 13%, а резус-конфликт – у 4,5% беременных. Значительный процент (78%) изосенсибилизированных женщин составляют повторно беременные;  резус-сенсибилизация при первой беременности отмечалась у 22% женщин.  Анализ структуры ГБ показал, что  легкая степень течения отмечалась у 40%, средняя степень тяжести – у 40%, тяжелое течение –  у 20%. Перинатальные потери составили 13,1%. Таким образом, удельный вес тяжелых форм ГБ достаточно высок.

Патогенез 

В основе патогенетических нарушений при резус-конфликте лежит сенсибилизация иммунной системы резус-негативного материнского организма по резус-антигену плода (анти-D). Плод и материнский организм по своей природе гетерогенны, т.е. генетический материал в их клетках отличается. Несмотря на то что организм плода наследует от матери половину генетического материала, рекомбинация ДНК ведет к формированию новой ДНК со своей уникальной последовательностью генов. Одной из многочисленных функций гематоплацентарного барьера является изоляция плода от иммунной системы матери, так как любая нормально функционирующая иммунная система запрограммирована на распознавание и уничтожение всех генетически чужеродных организмов и объектов, находящихся в «поле ее зрения». В то же время материнские иммуноглобулины класса G имеют способность проникать сквозь гематоплацентарный барьер, обеспечивая противоинфекционную защиту плода. Поскольку антигены плода являются невидимыми для материнского организма, те иммуноглобулины, которые проникают в кровоток плода, не могут нанести ему вред, проявляя свою активность лишь к потенциально присутствующим вирусам или бактериям при внутри­утробном инфицировании. Но существует ряд случаев, при которых эритроциты плода могут попадать в материнский кровоток. Фетоплацентарная трансфузия (ФПТ) – процесс перехода эритроцитов плода через плаценту, чаще всего наблюдаемый на поздних сроках беременности; патологическая отслойка плаценты; диагностические операции (амниоцентез); аборты. В случае проникновения эритроцитов резус-позитивного плода в кровоток резус-негативной матери иммунная система распознает резус-антиген эритроцитов плода как чужеродный объект с последующим выделением специфических иммуноглобулинов М, а позже – иммуноглобулинов G. Кроме этого, будут сформированы так называемые  клетки иммунологической памяти – Т- и В-лимфоциты. Формирование этих клеток и называется сенсибилизацией материнского организма, своего рода «рубикон» для практикующего акушера-гинеколога, так как данные клетки сохраняют свою активность десятки лет, в некоторых случаях – всю жизнь. Забегая вперед, отметим, что недопущение формирования этих клеток является главной задачей врача при профилактике резус-конфликта.

Сформировавшиеся специфические иммуноглобулины М не могут нанести вред организму плода, так как их относительно большой размер не позволяет им проникать сквозь гематоплацентарный барьер. Они действуют в кровотоке матери, и их активность направлена на элиминацию антиген-чужеродных эритроцитов  плода именно в материнском кровотоке. Через некоторое время (около недели) заканчивают формироваться плазматические клетки – конечная стадия специфической дифференциации В-лимфоцитов, которые, в свою очередь, продуцируют  иммуноглобулины класса G, специфичные к резус-фактору. Они проникают сквозь барьер, отделяющий два организма, и оказывают агрессию по отношению  к эритроцитам, циркулирующим в кровотоке плода. Эти процессы приводят к гемолитической болезни плода или новорожденного.  

Иммунная агрессия материнского организма является причиной возникновения  патологических факторов, влияющих на большинство органов и систем плода и в некоторых случаях  приводящих к внутриутробной гибели. В первую очередь происходит массовая гибель эритроцитов. Распад эритроцитов происходит в основной своей массе в селезенке, и этот процесс сопровождается высвобождением большого количества гемоглобина. Развившаяся внутриутробная анемия, естественно, приводит к гипоксии плода, что влечет за собой необратимые изменения со стороны ЦНС. В крови  наблюдается ретикулоцитоз, в качестве компенсаторного механизма  активируется процесс экстрамедуллярного кровообразования,  вовлекающий печень и селезенку.  Гемоглобин, поподая в кровоток в большом количестве, в результате массовой гибели эритроцитов метаболизируется в печени в билирубин, который, как известно, в больших количествах проявляет нейротоксические свойства, приводя к различного рода нейропатиям, компрометируя неврологический анамнез новорожденного, вплоть до развития эпилепсии. Важно понимать, что при резус-конфликте ЦНС плода подвергается воздействию сразу двух патологических факторов одновременно (гипоксического и токсического). В условиях повышенной нагрузки на печень (метаболизм гемоглобина и утилизация циркулирующего билирубина)  сокращается синтез альбумина, что ведет к развитию водянки плода. Это может привести к внутриутробной гибели плода или мертворождению.

Ведение беременных  с резус-отрицательной кровью

Резус-конфликт. Использование анти-D-иммуноглобулина является эффективной стратегией предотвращения резус-конфликта в угрожающих случаях. Данные кокрановского обзора, приводимые C.I. Okwundu, B.B. Afolabi, указывают на одинаковую эффективность анти-D-иммуноглобулина при в/м и в/в введении на 28-й или 30-й неделе гестации у резус-отрицательных женщин с резус-положительным плодом. S. Isojima с соавт. установили, что плазмаферез с последующим назначением в/в иммуноглобулина может сохранить беременность при резус-конфликте в случае неэффективности анти-D-иммуноглобулина. R.  Onesimo с соавт. сообщили об успешном использовании в/в иммуноглобулина при гемолитическом синдроме, обусловленном анти-Е-аллоиммунизацией, который встречается реже, чем классическая аллоиммунизация к антигену D.

В Украине ведение Rh-беременных определено официальными рекомендациями FDA, европейскими руководствами и регламентированы национальными приказами МЗ № 417 и № 676.

Так, основными задачами акушера-гинеколога являются:

1. Выявление сенсибилизации у беременной: 

подробный сбор анамнестических данных (к факторам риска сенсибилизации относят аборты, внематочную беременность, кровотечение, отслойку плаценты, оперативные вмешательства, переливание крови, мертворождение неясной этиологии, рождение ребенка с гемолитической болезнью, отсутствие специфической профилактики предыдущей беременности);

определение группы крови и резус-принадлежности у беременной женщины и ее мужа (факторами риска являются резус-отрицательная принадлежность у беременной и резус-положительная кровь отца ребенка, групповая совместимость крови, которая усиливает возможный резус-конфликт);

определение титра антител – определяют при первом посещении, в 20 недель, затем 1 раз в месяц,  с 31 по 36 неделю – 2 раза, после 36 недели – еженедельно (неблагоприятными прогностическими признаками являются нарастание титра антител, «скачущий» титр, появление титра в I триместре беременности);

2. Оценить факторы риска возникновения гемолитической болезни плода:

ультразвуковая диагностика (гепатоспленомегалия, полигидрамнион, повышение эхогенности кишечника, асцит, гидроторакс, кардиомегалия, перикардиальный выпот, отек подкожной жировой клетчатки головы и конечностей, снижение двигательной активности, «поза Будды», утолщение плаценты);

кардиотокография;

трансабдоминальный амниоцентез;

кордоцентез;

3. Провести специфическую профилактику резус-сенсибилизации.

Наиболее эффективным методом предотвращения резус-сенсибилизации является своевременное введение анти-Rh(D)-иммуноглобулина в организм матери. Механизм действия основан на блокировке антигенных участков резус-положительных эритроцитов и, таким образом, предотвращении образования активных новых антител материнским организмом. Вследствие этого избыток антител (в результате введения пассивных антител) ограничивает образование новых антител, то есть подавляет иммунный ответ материнского организма.

Профилактика Rh-сенсибилизации проводится в дородовом и послеродовом периодах:

профилактика во время беременности при отсутствии иммунизации беременной проводится путем в/м введения 1 дозы (300 мкг) анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина, который разрешено использовать во время беременности:

в срок беременности 28-32 недель;

в случае появления симптомов угрозы прерывания беременности до 28 недель;

после амниоцентеза, биопсии хориона, удаления пузырного заноса;

после внематочной беременности, прерывания беременности (не позднее 48 часов после аборта), при отслоении плаценты, маточном кровотечении (неясной этиологии);

после случайной трансфузии (Rh+) крови  (Rh–) женщине, переливания тромбоцитарной массы, травмы матери (например, автомобильная катастрофа);

в сроке беременности до 13 недель доза  анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина составляет 75 мкг, при сроке беременности более 13 недель – 300 мкг;

профилактика в послеродовом периоде проводится только при рождении Rh+ ребенка (в течение первых 72 часов в/м вводится 1 доза (300 мкг) анти-Rh₀(D)-иммуноглобулина.

Ведение беременных  с развившейся изоиммунизацией по Rh-фактору 

Родоразрешения беременной с Rh-отрицательным типом крови при наличии изоиммунизации проводится досрочно в зависимости от уровня титра АТ в крови беременной.

Показания к досрочному родоразрешению при Rh-конфликте:

1. Титр АТ равен или превышает 1:64 (критический уровень).

2. Нарастание титра при повторном анализе в 4 раза.

3. ОПОВ 0,35-70 и выше; концентрация билирубина в амниотической жидкости 4,7-9,5 мг/л.

4. УЗ-признаки ГБ у плода.

5. Мертворождение и рождение детей с ГБ в анамнезе.

Все мы прекрасно знаем, что легче предупредить заболевание, чем его лечить. Поэтому важная роль в профилактике резус-сенсибилизации, на наш взгляд, принадлежит планированию семьи. Гарантией рождения здорового ребенка у резус-отрицательной женщины (при отсутствии предшествующей сенсибилизации при переливаниях крови) является сохранение первой беременности. Также с целью снижения резус-сенсибилизации беременных предлагаются различные профилактические мероприятия: вакцины, гаптены, переливание иногруппной крови, различные гормональные и медикаментозные средства, внутриматочные трансфузии, иммуносупрессивные препараты, трансплантация кожного лоскута отца ребенка и др.

Несмотря на внедрение современных методов профилактики и лечения, данная проблема остается актуальной. К сожалению, недостаточное понимание правильного ведения данной группы женщин как медицинскими работниками, так и будущими матерями может приводить к проблемам, которые были описаны выше.

Снижение репродуктивных потерь и сохранение здоровья детей – одна из основных задач современной медицины.

В нашем исследовании принимали участие 3 повторно беременные с резус-иммунизацией в сроках от  14 до 24 недель, одна из которых после проведения ЭКО. Титр антител у всех составлял 1:256.

Задачей нашего наблюдения являлось проанализировать эффективность проведения плазмафереза на дальнейшее течение беременности.

Назначение плазмафереза позволяет элиминировать антитела типа IgG в крови матери и тем самым снизить концентрацию материнских антител.

Плазмаферез выполнялся по дискретной методике с удалением от 20 до 30% объема циркулирующей плазмы (ОЦП). ОЦП у беременных оценивался исходя из расчета 40 мл/кг массы тела. Количество процедур – от 3 до 6.

В начале процедуры производилась пункция и катетеризация двух периферических вен. После предварительной гемодилюции в объеме 500-1000 мл солевых растворов кровь в объеме 1200±200 мл из кубитальной вены эксфузировали в пластиковый контейнер с антикоагулянтом (гепарин 5000 ЕД на 400-500 мл крови). Инфузионная терапия в процессе эксфузии крови продолжалась со скоростью 30-40 капель в минуту. С целью замещения в объеме 110-130% использовались препараты: альбумин 5%, реополиглюкин, дисоль, физиологический раствор. Далее наполняли 2-й контейнер. Эксфузированную кровь центрифугировали на рефрижераторной центрифуге со скоростью 2500 об/мин  в течение 10 мин. Плазму удаляли с помощью плазмоэкстрактора. Форменные элементы крови ресуспензировали в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия и реинфузировали в сосудистое русло пациентки со скоростью 60-80 капель в минуту. Средний объем эксфузированной плазмы колебался в пределах 600±100 мл за один сеанс.

После проведенной манипуляции мы получили достоверное снижение титра антител у всех трех беременных (с 1:256 до 1:32). У одной беременной (после проведения ВРТ) через 5 недель (в сроке 21 неделя) титр антител вновь увеличился до 1:256, и ей повторно проводили 3 курса плазмафереза.

В дальнейшем у наблюдавшихся нами беременных не отмечалось повышения титра антител. Две беременности завершились в сроке 37-38 недель рождением, одна – преждевременными родами в сроке 33 недель.

Все дети родились с резус-отрицательной Rh(–) группой крови и не требовали проведения заменного переливания крови.

Таким образом, проведение плазмафереза резус-иммунизированным беременным способствовало снижению выраженности патологических реакций, возможности пролонгирования беременности и снижению репродуктивных потерь.

Данные исследования мы планируем продолжить на большем количестве беременных с включением нескольких групп.

Список литературы находится в редакции