« вернуться в содержание номера

Бессимптомная бактериурия беременных: возможности фитотерапии у антибиотикорезистентных пациенток
С.Р. Галич, докт. мед. наук, врач акушер-гинеколог высшей аттестационной категории, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Бессимптомная бактериурия (ББ) — наличие бактерий в моче, полученной в условиях, исключающих контаминацию, при отсутствии болезненных симптомов [8, 9].  В настоящее время ББ у беременных рассматривают в качестве изолированной патологии, а также значимого фактора риска осложнений беременности и перинатальной патологии, среди которых пальма первенства принадлежит невынашиванию, риску преждевременных родов, внутриутробной патологии у ребенка и гнойно-септическим заболеваниям  матери [1, 3, 5, 9, 11-13].  В экономически развитых странах, таких как США, Европа, Австралия, ББ встречается у 4-7% беременных, а симптомные инфекции мочевыводящей системы (ИМС) — у 1-2% беременных. Известно, что большинство женщин приобретают ББ до беременности, и у 20-40% из них в течение беременности развивается пиелонефрит [3, 7, 17]. Наличие у беременной сахарного диабета увеличивает риск развития ИМС вдвое [6-9].   Лечение ББ значительно снижает риск развития симптомных ИМС. При наличии нелеченой ББ риск возникновения у беременных пиелонефрита составляет 40-50%, цистита – 30%, что значительным образом превышает аналогичные показатели у беременных без ББ [15].

Этиология ББ определяется близостью органов мочевыводящей системы  к одной из основных экологических ниш организма человека – желудочно-кишечному тракту. Последний фактически является резервуаром микроорганизмов, среди которых имеются как патогены, так и сапрофиты. Последние при наличии определенных условий могут проявлять патогенные свойства, в том числе накапливаясь в больших количествах в несвойственных для их обитания местах, в число которых входят органы мочевыводящей системы [6-9].  Практика показывает, что наиболее частым уропатогеном у беременных остается E. coli (до 80%), реже определяются другие представители семейства Enterobacteriaceae (5-10%), а также грамположительная микрофлора (10-15%).

В настоящее время основные факторы, способствующие развитию ИМС у беременных, хорошо известны. Среди них гестационные изменения органов мочевыделительной системы, изменение щелочности мочи, механическое сдавление мочеточников увеличенной маткой, изменение иммунологической реактивности организма женщины [3, 5-7, 9].

Диагностика ББ у беременных основывается на микробиологическом исследовании мочи, собранной с максимальным соблюдением стерильности и доставленной в лабораторию в предельно короткие сроки (позволяет в наибольшей степени ограничить рост бактерий). Диагноз ББ может быть установлен при выявлении >10⁴-10⁵ КОЕ/мл одного штамма бактерий в двух последовательных пробах мочи, взятых с промежутком более 24 ч (3-7 дней) при отсутствии клинических проявлений инфекции мочевой системы.  Золотым стандартом для выявления бактериурии является культуральный метод [3, 14, 17]. Многочисленные исследования показали нецелесообразность применения быстрых тестов (лейкоцитарной эстеразы, нитритов, анализа мочи с окрашиванием осадка по Граму) для диагностики ББ у беременных [1, 17]. К другим критериям ББ относят выявление более  10 лейкоцитов в поле зрения (EAU, 2009) либо обнаружение одной разновидности бактерий в количестве ≥10² (100) КОЕ/мл при получении образца мочи катетером. Определение ББ у беременных относится к скрининговым методам. Согласно рекомендации American College of Obstetricians and Gynecologists, культуральное исследование мочи рекомендуется осуществлять уже при первом посещении беременной врача с повтором в третьем триместре даже в случаях отсутствия клинических проявлений инфекций мочевыводящих путей. Важно это осуществить в сроке от 12 до 16 недель беременности (Gr А) [1, 17].

Существующие в настоящее время подходы, в том числе действующие на территории Украины норматив­ные документы, настоятельно рекомендуют проводить антибактериальную терапию у беременных женщин  с ББ [1, 2, 6-9]. Согласно опубликованным  Cochrane Database Syst Rev (2001) выводам, сделанным на основании анализа  14 рандомизированных исследований, у беременных, получавших антибактериальную терапию: достоверно чаще удавалось достигнуть эрадикации возбудителя (OR 0,07; 95% CI 0,05-0,1); снижалась частота возникновения пиелонефрита (OR 0,24; 95% CI 0,19-0,32); была ниже частота преждевременных родов, а также значительно реже рождались дети с низкой массой тела  (OR 0,60; 95% CI 0,45-0,8) (Gr II A).

Рекомендации по лечению ББ у беременных предполагают обязательное назначение антибиотикотерапии. К безопасным для гестационного периода антибактериальным средствам отнесены пенициллины, цефалоспорины, нитрофурантоин и фосфомицин. Во время беременности противопоказаны фторхинолоны и тетрациклины, традиционно используемые с этой целью вне гестационного периода. Данные литературы относительно эффективных режимов антибактериальной терапии ББ у беременных заключаются в нескольких важных позициях: эффективны короткие трехдневные курсы; эффективно лечение продолжительностью 5-7 дней (уровень доказательности III В);  допустимо однократное применение фосфомицина (77-94%) [1, 2-4, 8, 9, 15, 18]. Контроль излеченности ББ у беременных осуществляется путем культурального исследования мочи через неделю после окончания лечения с ежемесячным повторением до окончания беременности [1, 3, 8]. Профилактика рецидивов рекомендуется беременным, у которых было 2 и более рецидива, и заключается в использовании нитрофурантоина (50-100 мг на ночь) или цефалексина (250-500 мг на ночь) [2-4, 9]. Согласно данным литературы, при достоверной эрадикации возбудителя риск возникновения пиелонефрита у беременных уменьшается на 70-80% [18].

Несмотря на очевидность целесообразности вышеизложенных подходов к терапии ББ, в настоящее время все большее число беременных женщин демонстрируют антибиотикорезистентность, что становится значимой проблемой для практического врача. Существующая в современной медицине проблема антибиотикорезистентности, вне сомнения, является проблемой мультидисциплинарной и требует особо выверенного индивидуально ориентированного клинического подхода для ее решения [2, 10].  В связи с этим перед каждым практическим врачом может встать проблема – лечить или не лечить бактериурию у беременной, не имеющей клинически манифестных проявлений уроинфекции, но продемонстрировавшей антибиотикорезистентность. Ведь помимо анибиотикорезистентности, антибактериальная терапия ассоциирована с риском развития известных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, а также с возможностью развития аллергических реакций [2, 4, 10]. При этом пациентки, демонстрирующие антибиотикорезистентность и не имеющие клинических проявлений ИМС, нередко отказываются от лечения антибиотиками.

По мнению некоторых специалистов из Германского общества врачей общей практики и семейных врачей (DEGAM), в качестве терапевтической альтернативы к таким пациенткам может быть применено лечение без антибиотиков  с использованием фитоуроантисептиков. В частности, было предложено применять с указанной целью растительное лекарственное средство широкого спектра действия – комбинированный препарат Канефрон^® Н. Указанный препарат содержит стандартизированные по содержанию биологически активных веществ лекарственных растений компоненты травы золототысячника, корня любистка, листьев розмарина. Канефрон^® Н в течение десятилетий успешно применяется при ИМС, МКБ, при симптомах раздраженного мочевого пузыря, в том числе у беременных. По количеству клинических исследований и научных публикаций (в том числе в странах ЕС и США) Канефрон является самым изученным фитопрепаратом в Украине.

Экспериментальные исследования на изолированных клетках мочевого пузыря человека продемонстрировали наличие дозозависимой спазмолитической активности препарата Канефрон^® Н [15].  В условиях  in vitro убедительно доказано его противовоспалительное действие, обусловленное подавлением высвобождения макрофагами провоспалительного ЦОГ-2, ЛОГ, интерлейкина-1b до 96%, что позже было подтверждено в опытах in vivo [18].  Важным аргументом для назначения Канефрона^® Н антибиотикорезистентным пациенткам явились данные, согласно которым все три входящие в его состав растительных компонента содержат широкий спектр веществ, оказывающих антибактериальное действие. Дополнительно было показано, что имеющийся в составе розмарин эффективен в отношении антибиотикорезистентных Escherichia coli [19]. А в опытах in vitro продемонстрировано, что другой компонент – любисток, потенцирует действие антибиотиков на E. Coli [16].  Недавние исследования  in vitro впервые указали на то, что данное лекарственное средство успешно препятствует фиксации уропатогенных бактерий на эпителии мочевыводящих путей. Дозозависимый эффект проявился максимальной степенью подавления бактериальной адгезии, составляющей около 61% [18]. Следовательно, благодаря угнетающему воздействию на рост колоний бактерий и антиадгезивным свойствам указанный фитопрепарат способен профилактировать рецидивы ИМС.  Кроме того, для данного растительного лекарственного средства описан мягкий диуретический эффект и нефропротекторное действие, проявляющееся в снижении выделения белка при протеинурии.

Целью нашего исследования была оценка безопасности и эффективности альтернативной антибиотикам терапии с применением стандартизованного растительного препарата Канефрон^® Н у беременных с ББ, продемонстрировавших антибиотикорезистентность к традиционно используемым с этой целью антибиотикам.

Материалы и методы

Открытое контролируемое проспективное иссле­до­ва­ние, осуществленное на двух клинических базах кафедры акушерства и гинекологии № 1 Одесского национального медицинского университета. В исследовании  приняли участие 155 беременных женщин в возрасте от 18 до 42 лет, имевших при беременности ББ, из которых 65 пациенток продемонстрировали антибиотикорезистентность к рекомендованным для лечения ББ антибиотикам. Все эти пациентки были объединены в основную группу (ОГ), которые в качестве терапии получали Канефрон^® Н по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 14 дней, начиная  с 0-го дня в сроке беременности 12-16 недель. Оценка эффективности терапии осуществлялась через  7 дней после последнего приема Канефрона^® Н  (21-й день с начала лечения), затем ежемесячно до окончания беременности (микробиологическое исследование мочи). Остальные пациентки получали стандартную терапию с применением антибиотиков в рекомендованных дозировках. В зависимости от получаемого антибактериального препарата, они были распределены в 3 контрольные группы (КГ). Пациентки КГ-1 (n=30) – фосфомицин; КГ-2 (n=30) – пенициллин; КГ-3 (n=30) – цефалоспорин ІІ поколения.

Первичный критерий эффективности исследования – частота нежелательных реакций во время лечения.

Вторичный критерий эффективности: микробиологический ответ пациенток на лечение (микробиологическая стерильность мочи  или уменьшение степени бактериурии) на 21-й день после начала лечения (7-й день после окончания лечения); доля пациенток (%), требующих перевода на лечение антибиотиками; наличие клинических проявлений ИМС; наличие осложнений беременности, ассоциированных с инфекцией; осложнения родов; заболевания новорожденных детей.

Результаты исследования  и их обсуждение 

Ни у одной из 65 пациенток, получавших Канефрон^® Н, не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с приемом препарата (0 случаев). При этом в контрольных группах отмечены аллергические реакции в виде кожной сыпи (КГ-1 – 3,3%; КГ-2 – 6,7%; КГ-3 – 10%), зуда (по 3,3% для всех трех групп), а также случаи диспепсии (соответственно 6,7; 3,3; 13,3%). Несмотря на применение пробиотиков, у беременных контрольных групп достоверно чаще регистрировались случаи вагинального кандидоза (16,7±1,3%; 20,0±2,4%; 73,3%±2,8%), чем у пациенток, получавших Канефрон^® Н (7,7±1,8%, р<0,05 в сравнении с КГ) (рис. 1).

Микробный спектр мочи в исследуемых группах был сопоставим и не выявил каких-либо различий с преобладанием известных возбудителей: Escherichia coli (71,0%), Gardnerella vaginalis (14,2%), Enterococcus (13,6%), Klebsiella pneumoniae (4,5%), стрептококк группы В (2,6%). 

Микробиологическое исследование мочи, осуществленное на 21-й день после начала лечения (7-й день после окончания лечения), продемонстрировало эрадикацию возбудителя у подавляющего большинства пациенток всех исследуемых групп (рис. 2). При этом необходимость в продолжении терапии Канефроном^® Н ввиду неполного регресса бактериурии была отмечена у 3 (4,6%) пациенток ОГ, а также дополнительного использования антибактериальной терапии у 2 (3,1%) пациенток ОГ, что было сопоставимо с таковым у всех пациенток КГ-2 (3,3% для всех КГ). Дополнительное использование антибиотиков обусловлено клиническими проявлениями ИМС (обострение пиелонефрита, циститы).

Ни у одной из ответивших на лечение пациенток не было зафиксировано рецидивов бактериурии в течение беременности.

Следовательно, доля пациенток (%), не требующих перехода на лечение антибиотиками, была сопоставимой в исследованных группах (96,9% для ОГ и 96,7% в КГ), как и сопоставима частота развития ИМС у беременных исследованных групп.

Частота осложнений беременности и родов, а также состояние новорожденных детей у обследованных пациенток не зависели от инфекционного фактора, так как достоверно не различались в сравниваемых группах (р>0,05 для всех сравнений ОГ с КГ) (рис. 3).

Так, у пациенток обследованных групп преобладали анемии и угрозы прерывания беременности, частота которых не различалась в основной и контрольных группах (до 20%, р>0,05) и соответствовала усредненным показателям в популяции. Частота осложненных родов, в частности преждевременных, также соответствовала общепопуляционным показателям (5,0%) и достоверно не различалась в группах сравнения (р>0,05). Дополнительным критерием эффективности фитотерапии ББ следует считать отсутствие достоверных различий в частоте преждевременного разрыва околоплодного пузыря (13-15%, р>0,05), а также отсутствие гнойно-септических заболеваний матерей и их новорожденных детей. 

Выводы

Лечение ББ беременных препаратом Канефрон^® Н хорошо переносится и, в отличие от разных вариантов антибиотикотерапии, не сопровождается побочными реакциями, такими как кожная сыпь, зуд, диспепсия.

Монотерапия фитоуроантисептиком Канефрон^® Н  у антибиотикорезистентных беременных с ББ в течение не менее 14 дней способствует эрадикации возбудителя у большинства пациенток (92,3%), что сопоставимо по эффективности с антибактериальной терапией и может рассматриваться как возможная альтернатива в случае антибиотикорезистентности.

У некоторых из пациенток, получавших Канефрон^® Н, возникает потребность в продолжительной фитотерапии до окончания беременности (3,1%) либо в назначении антибактериальной терапии, что обусловлено появлением клинически манифестных ИМС (4,6%).

Структура осложнений беременности и родов у антибиотикорезистентных беременных, получавших Канефрон^® Н, не отличалась от таковой у пациенток, получавших антибактериальную терапию.

Состояние новорожденных от матерей, получавших Канефрон^® Н, не различалось в основной и контрольных группах, что может свидетельствовать как об отсутствии фетотоксического действия  препарата, так и об эффективности самой терапии ББ.

Полученные результаты дают возможность обосновать назначение препарата Канефрон^® Н в качестве монотерапии ББ у антибиотикорезистентных беременных.

Целесообразным представляется дальнейшее исследование альтернативных методов лечения с целью уменьшения медикаментозной нагрузки на организм матери в условиях антибиотикорезистентности.

Литература

1. Адаптована клінічна настанова з діагностики, лікування та профілактики інфекцій сечової системи у жінок. – К., 2011. Електронний документ.

2. Березняков И.Г. Инфекции и антибиотики. – Харьков: Константа, 2004. – 448 с.

3. Березняков И.Г. Особенности диагностики и лечения инфекций нижних мочевых путей у женщин // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2006. – № 1. – С. 38-43.

4. Иванов Д.Д. Антибактериальная терапия острого цистита и пиелонефрита у женщин // Медицинские аспекты здоровья женщины. – 2007. – № 1. – С. 40-43.

5. Клінічні протоколи з акушерської допомоги «Перинатальні інфекції». — Офіц. вид. — К.: Міністерство охорони здоров'я України, 2006. — (Нормативний документ МОЗ України. Наказ від 27.12.2006 № 906).

6. Медведь В.И. Введение в клинику экстрагенитальной патологии беременных / Медведь В.И. — К.: Авиценна, 2004. — 168 с.

7. Медведь В.И. Экстрагенитальная патология беременных / В.И. Медведь // Жіночий лікар. — 2010. — № 4 (30). — С. 5-10.

8. Медведь В.И. Особенности фармакотерапии в период беременности // Therapia. – 2006. – № 9. – С. 33-39.

9. Никонов А.П. Инфекции мочевыводящих путей и беременность / А.П. Никонов, О.Р. Асцатурова, В.А. Каптильный // Гинекология. – 2007. – Т. 9. – № 1. – С. 38-40.

10. Рафальский В.В. Антибиотикорезистентность – фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей // Врачебное сословие. – 2004. – № 4. – С. 10-18.

11.  Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка / М. Энкин, М. Кейрс,  Дж. Нейлсон и др. Пер. с англ. – Санкт-Петербург: Петрополис, 2003. – 480 с.

12. Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности / В.Н. Серов // Здоровье женщины. — 2010. — № 1 (47). — С. 125-127.

13. Шехтман М.М. Акушерская нефрология / М.М. Шехт­ман. – М: Триада-X, 2000. – 255 c.

14. Abdel Massih R. et al. J Bot, 2010.

15. Brenneis C. et al. Poster anlаsslich des 13th International Congress of Society for Ethnopharmacology, Graz, 2012.

16. Garvey M. et al. Int J Antimicrob Agents, 2011.

17. Guidelines on The Management of Urinari and Male Genital Tract Infections / V. Grabe, M.C. Bishop, T.E. Bjerklund-Jonasen [et al.] // European Association of Urology. – 2011.

18. Kunstler G. et al. Poster anlasslich des Kongresses der European Association of Urology, Mailand, 2013.

19. Naber K., Steindl H., Abramov Sommariva D., Eskоеtter H. Non’antibiotic herbal therapy of uncomplicated lower urinary tract infection in women – a pilot study. Planta Med 2013.