« вернуться в содержание номера

Резистентность к аспирину:распространенность, известные и предполагаемые причины, принципы диагностики, клинические подходы
Ю.И. Гринштейн, В.В. Шабалин, И.Ю. Гринштейн, Е.А. Савченко, А.А. Савченко

орошо известна роль аспирина в профилактике инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта [1, 2]. Вместе с тем при длительном проспективном наблюдении сосудистые события отмечаются у 10–20% пациентов, получающих аспирин [3]. Многие исследователи полагают, что развитие инсультов, ИМ или других тромботических событий у пациентов, длительно принимающих аспирин, является следствием аспиринорезистентности [4, 5]. Другие определяют аспиринорезистентность как неспособность подавлять агрегацию тромбоцитов вследствие недостаточного ингибирования продукции тромбоксана, выявляемого посредством функциональных тестов [6, 7].

Согласно результатам ряда исследований, аспиринорезистентность варьирует от 5 до 45% случаев [8–11]. Обсуждаются возможные механизмы резистентности к аспирину, среди них обусловленные биодоступностью (низкая приверженность к лечению, неадекватная доза, плохая абсорбция в кишечнике, взаимодействие с нестероидными противовоспалительными препаратами – НПВП), функциональным состоянием тромбоцитов, единичными нуклеотидными полиморфизмами, взаимодействием тромбоцитов с другими клетками крови и иными причинами (курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка, стресс и пр.) [12].

ИМ или инсульт могут развиться вследствие аспиринорезистентности или неуспешности лечения.

Если, несмотря на лечение аспирином, главной причиной инсульта или ИМ является аспиринорезистентность, то это может привести к тому, что приблизительно 30 млн американцев, получающих профилактическую терапию аспирином [13], будут нуждаться в проведении тестов по оценке влияния препарата на функциональную способность тромбоцитов. Если выявляется резистентность к аспирину, то следует либо увеличить дозу последнего, либо добавить другой антитромбоцитарный агент или произвести смену дезагреганта.

Если причиной является не аспиринорезистентность, т.е. инсульт или ИМ развивается у пациентов на фоне приема аспирина, который в достаточной степени ингибирует агрегацию тромбоцитов, то это свидетельствует о неэффективности аспирина и требует дополнительной терапии.

Лабораторная диагностика резистентности к аспирину

«Золотым стандартом» в оценке влияния аспирина на реактивность тромбоцитов является оптическая аггрегометрия, называемая также световой трансмиссионной аггрегометрией (light transmission aggregometry-LTA) [14, 15]. Этот тест напрямую измеряет степень ингибирования аспирином активности тромбоцитарной циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1  [16]. Тест оценивает ответную реакцию обогащенной тромбоцитами плазмы на добавление агониста тромбоцитов. Если происходит агрегация тромбоцитов, степень прохождения света возрастает. Увеличение прохождения световых лучей при аггрегометрии у лиц, получающих аспирин, свидетельствует о сохраняющейся тромбоцитарной активности, т.е. об аспиринорезистентности. Данный метод исследования продолжителен по времени и не может быть осуществлен у постели больного.

В настоящее время доступны к использованию и одобрены FDA (организация по контролю за лекарственными средствами в США) два кассетных теста (cartridge-based platelet function tests), которые позволяют определить агрегацию тромбоцитов в течение нескольких минут у постели больного. Анализатор функции тромбоцитов (PFA-100; Dade-Behring, Deerfield, III) моделирует тромбоцитарный гемостаз in vitro [16–18]. Определяется время до прекращения кровотока («время закрытия») через капилляр, вызванное образованием тромбоцитарной пробки. В качестве стимуляторов используются коллаген с АДФ или адреналин. Аспиринорезистентность определяется как нормальное время закрытия.

В клинике применяется также анализатор PRFA-ASA (Accumetrics, San Diego, Calif) – дополнительный кассетный тест для быстрой оценки функции тромбоцитов, который может быть выполнен также у постели больного [4]. При этом цельная кровь подвергается воздействию покрытых фибриногеном гранул и тромбоцитарных агонистов. Если происходит агрегация, то увеличение прохождения света в анализаторе указывает на отсутствие действия аспирина на тромбоциты и свидетельствует об аспиринорезистентности.

В дополнение к этим функциональным тестам аспиринорезистентность может быть определена как неспособность аспирина подавлять продукцию тромбоксана. Она выявляется посредством измерения уровня тромбоксана В₂ в сыворотке крови [7, 19] или путем измерения уровня 11-дегидротромбоксана В₂ в моче, который является маркером продукции тромбоксана in vivo [6, 19, 20]. Достоинства и недостатки лабораторных методов диагностики резистентности к дезагрегантам представлены в табл. 1.

Таблица 1. Методы исследования резистентности к дезагрегантам [11]

Зависит ли частота выявления резистентности к аспирину от метода лабораторной диагностики?

В нескольких исследованиях сообщается о приемлемой корреляции между тремя наиболее часто используемыми функциональными тромбоцитарными тестами [20, 22]. Тем не менее Topol и соавт. [14] делают вывод о слабой корреляции между PFA-100 и оптической агрегацией в определении аспиринорезистентности так же, как и Patrono и соавт. [23]. Steinbuhl [13] и Wang [24] полагают, что ответ тромбоцитов на воздействие аспирина является скорее непрерывным дозозависимым, чем бинарным. Это обстоятельство поднимает вопрос о том, какой процентный ответ на аспирин следует признать значимым.

Распространенность аспиринорезистентности, определяемая посредством указанных трех тестов, широко варьирует (табл. 2 : при использовании анализатора функции тромбоцитов PFA-100 – от 9,5 до 35% [17, 25–27], анализатора функции тромбоцитов RPFA-ASA – от 7 до 27% [4, 26, 28–30], а с использованием “золотого стандарта”, оптической аггрегометрии (LTA), существенно ниже – от 0,4 до 9% [16, 29, 31, 32]. При этом следует обратить внимание на факт применения высокой суточной дозы аспирина, равной 325 мг, у пациентов с низкой лабораторной резистентностью к аспирину, определенной оптической аггрегометрией.

Таблица 2. Распространенность аспиринорезистентности

В зависимости от используемого теста среди американцев, длительно принимающих аспирин, число аспиринорезистентных может варьировать от 120 тыс. до 10,5 млн.

Зависит ли резистентность к аспирину от дозы препарата?

Имеются доказательства, что на распространенность аспиринорезистентности оказывает влияние доза аспирина. Как видно из табл. 1, при использовании теста PFA-100 распространенность аспиринорезистентности варьирует от 29 до 34% на фоне доз аспирина от 161 мг/сут и меньше [17, 27, 28]. Вместе с тем, по данным Gum и соавт. [25], при использовании дозы аспирина 325 мг/сут частота аспиринорезистентности составила 9,5%.

Тот же явный дозозависимый эффект отмечен при применении теста RPFA-ASA. В 4 исследованиях, в которых аспирин применяли в дозе 80–325 мг, распространенность аспиринорезистентности составила от 19 до 27% [4, 26, 30]. В то же самое время Malinin и соавт. (аспирин 325 мг/сут) сообщают о 7% частоте аспиринорезистентности [29].

В исследованиях, основанных на применении оптической аггрегометрии, наибольшая распространенность (9%) отмечена на фоне суточных доз аспирина от 81 до 325 мг [31]. В исследовании Schwartz и соавт. [31] у 191 пациента с ИБС аспирин был отменен на 7 дней, а затем проведен тест на аспиринорезистентность через 2 ч после разжевывания 325 мг аспирина под контролем медицинского персонала. Только 1 (0,5%) пациент из 190 оказался резистентным к аспирину, и он признался в приеме НПВП за 12 ч до назначения аспирина. В двух других исследованиях с использованием световой аггрегометрии распространенность аспиринорезистентности составила менее 1% на фоне суточной дозы аспирина 325 мг [16, 29].

По данным Lee и соавт. [30] (RPFA-ASA, 468 пациентов со стабильной ИБС), частота резистентности составила 30% среди 384 пациентов, принимающих 80–100 мг аспирина, 15% среди 72 пациентов, принимающих 150 мг аспирина, и 0% – среди 12 пациентов, принимающих аспирин в дозе 300 мг. Hart и соавт. [19] обнаружили, что степень подавления продукции тромбоксана возрастает по мере увеличения дозы аспирина.

В недавнем обзоре [33] указано, что дозы аспирина менее 160 мг/сут уступают по способности предупреждать развитие ИМ и инсультов дозам 160 мг и более.

Возможно, аспиринорезистентность и неспособность аспирина предупредить ИМ или инсульт у некоторых пациентов имеют одну и ту же причину: неадекватную дозу аспирина. Требуются дополнительные исследования по этому вопросу.

Отсутствие приверженности
к лечению и резистентность к аспирину

В исследовании Schwartz и соавт. [31] у 17 (9%) из 190 пациентов, принимающих аспирин в дозе 81–325 мг/сут, выявлена аспиринорезистентность посредством оптической аггрегометрии. При повторном расспросе 10 из 17 пациентов признали, что они не принимали аспирин. При повторном тестировании после приема большой дозы аспирина (325 мг) ни у одного из 17 пациентов не выявлено аспиринорезистентности. Tantry и соавт. [16] обследовали 203 пациента, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству, которым был назначен аспирин 325 мг/сут. При аггрегометрии у 7 (3,4%) из 203 пациентов выявлена аспиринорезистентность. При дополнительном расспросе все 7 пациентов признались в недостаточной приверженности к лечению. При повторном проведении теста в условиях стационара, когда этим пациентам был назначен аспирин в дозе 325 мг, ни у одного из них аспиринорезистентность не подтвердилась. Cotter и соавт. [34] измеряли уровень продукции тромбоксана В₂ у 73 больных с острым ИМ. Не было обнаружено подавления продукции тромбоксана у 21 (29%) пациента. При их расспросе 12 пациентов признались в том, что не принимали предписанный аспирин.

Таким образом, в этих 3 исследованиях [16, 31, 34] у 45 пациентов обнаружена аспиринорезистентность; при повторном расспросе 29 (64%) из 45 признали тот факт, что не принимали предписанный аспирин. У 24 из этих пациентов было проведено повторное тестирование после приема 325 мг аспирина – ни один не оказался резистентным к аспирину.

Согласно результатам данных исследований, очевидно, что недостаточная приверженность к лечению аспирином может быть одной из причин аспиринорезистентности. В связи с этим Bhatt и соавт. [35] предложили измерять уровень салицилата в крови для подтверждения комплайенса больных.

Другие причины резистентности к аспирину

В нескольких исследованиях сообщается о большей распространенности аспиринорезистентности среди женщин [4, 30] и с увеличением возраста [17, 30]. Имеются данные об увеличении частоты резистентности к аспирину у пациентов с острым коронарным синдромом [24], хронической сердечной недостаточностью [24], почечной недостаточностью [25], анемией [30]. Противоречивы данные в отношении инсулинзависимого сахарного диабета [25], курения [17], взаимодействия с НПВП [24] и нарушения абсорбции кишечно-растворимых форм аспирина [24]. В дополнение к перечисленному, предполагается влияние на аспиринорезистентность широкого спектра генетических факторов [5, 24, 36]. Многие из названных причин резистентности к аспирину являются весьма существенными и требуют проведения дальнейших научных исследований. Необходимо уточнение частоты генетически детерминированной резистентности к аспирину, особенно у пациентов с факторами риска коронарной и цереброваскулярной болезни.

Клинические исходы и резистентность к аспирину

Имеются данные нескольких проспективных исследований по изучению клинических исходов среди пациентов, у которых лабораторными методами обнаружена аспиринорезистентность.

Grotemeyer и соавт. [37] в 1993 г. были в числе первых, сообщивших о взаимосвязи аспиринорезистентности, по данным функциональных лабораторных тестов, и неблагоприятных сосудистых событий. Они изучали реактивность тромбоцитов у 90 пациентов, перенесших инсульт. Больным был назначен аспирин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 24 мес. За период наблюдения крупные сосудистые события (инсульт/ИМ/сосудистая смерть) зарегистрированы у 4,4% среди аспирин-респондеров и у 40% среди пациентов, не ответивших на терапию аспирином (p<0,0001 .

В 2003 г. Gum и соавт. [32] провели проспективное исследование аспиринорезистентности у 326 пациентов со стабильной кардиоваскулярной патологией. Оценку аспиринорезистентности осуществляли при помощи оптической аггрегометрии и анализатора PFA-100 при дозе аспирина 325 мг/сут в течение более 7 дней. Распространенность аспиринорезистентности составила 5,2% при использовании первого метода и 9,5% – второго. После наблюдения в течение 1,9 года главные конечные точки (смерть/ИМ/инсульт) отмечены у 4 (24%) из 17 аспиринорезистентных пациентов (на основании световой аггрегометрии) и у 30 (10%) из 309 пациентов, чувствительных к аспирину (p=0,03 . Однако при оценке аспиринорезистентности методом PFA-100 достоверных отличий по частоте развития главных конечных точек не выявлено (15,1% среди аспиринорезистентных против 12,9% среди аспириночувстительных) [14]. Приверженность к терапии определяли на основании расспроса, уровень салицилатов в крови не измеряли.

В исследовании Andersеn и соавт. [28] распространенность аспиринорезистентности у 71 пациента, перенесшего ИМ, составила 35% (метод PFA-100). Пациентам назначен аспирин 160 мг/сут, длительность наблюдения составила 4 года. Частота сосудистых событий среди аспиринорезистентных и аспириночувствительных пациентов достоверно не отличалась.

По данным Chen и соавт. [4], выявлена связь между аспиринорезистентностью и исходами чрескожных коронарных вмешательств (151 пациент). Аспиринорезистентность, определяемая методом RPFA-ASA, выявлена у 29 (19,2%) пациентов. Доза аспирина варьировала от 80 до 300 мг/сут. Все пациенты получали также клопидогрель. Частота мионекроза по результатам измерения КФК-МВ и тропонина I была выше среди аспиринорезистентных больных (относительный риск – ОР – 2,9; 95% доверительный интервал – ДИ – 1,2–6,9; p=0,015 . Возможную связь между дозой аспирина и частотой мионекроза не оценивали.

Результаты 3 из приведенных исследований [4, 32, 37] указывают на увеличение частоты неблагоприятных сосудистых событий у пациентов с выявленной на основании лабораторных тестов аспиринорезистентностью, хотя следует отметить, что число пациентов в 2 из этих 3 исследований [28, 37] было немногочисленным (71 и 90 .

В дополнение к этим проспективным исследованиям имеются данные крупномасштабного исследования Ekelboom и соавт. [6] типа случай – контроль. Авторы измеряли уровень 11-дегидротромбоксана В₂ в моче среди участников исследования HOPE [38]. Они сравнили исходный уровень данного метаболита у 488 пациентов, получавших аспирин, у которых за 5-летний период наблюдения развились ИМ/инсульт/кардиоваскулярная смерть, и у 488 сопоставимых по возрасту и полу больных, получавших аспирин, но без сосудистых событий за период наблюдения. Пациенты с уровнем 11-дегидротромбоксана В₂ в пределах верхней квартили (что указывало на наличие относительной аспиринорезистентности) имели наибольший риск развития сосудистых событий (ОР 1,8; 95% ДИ от 1,2 до 2,7; p=0,009 . К сожалению, доза аспирина в этом исследовании не указана.

Заключение

На сегодняшний день для диагностики резистентности к аспирину наиболее часто используется оптическая аггрегатометрия. Этот метод позволяет определить неспособность аспирина ингибировать агрегацию тромбоцитов посредством подавления продукции тромбоксана А₂. Наряду с этим для оценки влияния аспирина на реактивность тромбоцитов предложено несколько новых тестов с использованием анализаторов быстрой оценки функции тромбоцитов (PFA-100 и PRFA-ASA).

К сожалению, распространенность аспиринорезистентности широко варьирует от 0,4–5% [16, 24] до 34–45% [24, 27], в зависимости от используемой лабораторной методики. Взаимосвязь результатов, полученных с помощью оптической аггрегатометрии, и этих тестов требует уточнения.

Имеется некоторое количество непрямых доказательств в пользу дозозависимого характера аспиринорезистентности. Если этот факт будет подтвержден адекватно спланированными исследованиями, то путь к преодолению аспиринорезистентности у части пациентов окажется очевидным.

Одной из банальных причин резистентности к аспирину может быть отсутствие приверженности к лечению. В случаях когда прием аспирина осуществляется под наблюдением медицинского персонала или родственников, распространенность аспиринорезистентности уменьшается. Требуется проведение исследований, в которых комплайенс пациентов был бы документирован измерением уровня салицилатов [39].

Вместе с тем существуют и другие серьезные причины резистентности к аспирину. Среди них важное значение придается единичным нуклеотидным полиморфизмам, а также плохой абсорбции аспирина в кишечнике, взаимодействию аспирина с НПВП. Многое зависит от функционального состояния тромбоцитов, взаимодействия тромбоцитов с другими клетками крови и иными причинами: курение, гиперхолестеринемия, физическая нагрузка, стресс [12]. Все это требует дополнительного подтверждения.

Клиническая значимость аспиринорезистентности остается чрезвычайно важной проблемой, хотя и недостаточно изученной. В нескольких исследованиях имеются убедительные данные в пользу того, что аспиринорезистентность, выявленная на основании лабораторных тестов, приводит к увеличению риска ИМ и инсультов. Однако этих исследований пока недостаточно, а в некоторых из них выводы основаны лишь на малом числе больных.

Принимая во внимание широкую распространенность кардиоваскулярных заболеваний и доказанную эффективность аспирина в предупреждении сосудистых исходов у значительной части пациентов, проведение дополнительных исследований для выявления истинной частоты и причинных факторов аспиринорезистентности является жизненно необходимым.

Литература

1. Antithrombotic Trialists’Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients  // BMJ. – 2002; 324: 71–86.

2. Patrono C, Coller B, Dalen JE et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects  // Chest. – 2001; 119: 39S–63S.

3. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: position paper of the working group on aspirin resistance  // J Thromb Hemostasis. – 2005; 3: 1309–11.

4. Chen W, Lee P, Ng W et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment  // J Am Coll Cardiol. – 2004; 43: 1122–6.

5. Michelson AD. Platelet function testing in cardiovascular diseases  // Circulation. – 2004; 110: 489–93.

6. Eikelboom JW, Hirsh J, Weitz JI et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events  // Circulation. – 2002; 105: 1650–5.

7. Maree AO, Curtin RJ, Dooley M et al. Platelet response to low-dose enteric-coated aspirin in patients with stable cardiovascular disease  // J Am Coll Cardiol. – 2005; 47: 1258–63.

8. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease  // J Am Coll Cardiol. – 2003; 41: 961–5.

9. Bhatt DL, Chew DP, Hirsch AT et al. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery  // Circulation. – 2001; 103: 363–8.

10. Chen W-H, Lee PY, Ng W et al. Prevalence, profile, and predictors of aspirin resistance measured by the Ultegra rapid platelet function assay-ASA in patients with coronary artery disease  // J Am Coll Cardiol. – 2005; 45: 382A.

11. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity. Eur Heart J 2006; 27: 647–54.

12. Michelson AD, Cattaneo M, Eikelboom JW et al. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. // J Thromb Haemost – 2005; 3: 1–3.

13. Steinhubl SR, Charnigo R, Moliterno DJ. Resistance to antiplatelet resistance  // J Am Coll Cardiol. – 2005; 45: 1757–8.

14. Topol EJ, Gum P, Kottke-Marchant K. Determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease (Reply)  // J Am Coll Cardiol. – 2003; 42: 1336–7.

15. Craft RM, Chavez JJ, Bresee SJ et al. A novel modification of the thrombelastograph assay, isolating platelet function, correlates with optical platelet aggregation. //J Lab Clin Med – 2004; 143: 301–9.

16. Tantry US, Bliden KP, Gurbel PA. Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation  // J Am Coll Cardiol. – 2005; 46: 1705–9.

17. Macchi L, Christiaens L, Brabant S et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res 2002; 107: 45–9.

18. Favaloro EJ. Clinical application of the PFA-100  // Curr Opin Hematol. – 2002; 9: 407–15.

19. Hart RG, Leonard AD, Talbert RL et al. Aspirin dosage and thromboxane synthesis in patients with vascular disease  // Pharmacother. – 2003; 23: 579–84.

20. Mason PJ, Jacobs AK, Freedman JE. Aspirin resistance and atherothrombotic disease  // J Am Coll Cardiol. – 2005; 46: 986–93.

21. Smith JW, Steinhubl SR, Lincoff AM et al. Rapid platelet-function assay  // Circulation. – 1999; 99: 620–5.

22. Malinin AI, Atar D, Callahan KP et al. Effect of a single dose aspirin on platelets in humans with multiple risk factors for coronary artery disease  // Eur J Pharmacol. – 2003; 462: 139–43.

23. Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R et al. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis  // N Engl J Med. – 2005; 353: 2373–83.

24. Wang TH, Bhatt DL, Topol EJ. Aspirin and clopidogrel resistance: an emerging clinical entity  // Eur Heart J. – 2006; 27: 647–54.

25. Gum PA, Kottke-Marchant K, Poggio ED et al. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease  // Am J Cardiol. – 2001; 88: 230–5.

26. Wang JC, Aucoin-Barry D, Manuelian D et al. Incidence of aspirin non responsiveness using the Ultegra Rapid Platelet Function Assay-ASA  // Am J Cardiol. – 2003; 92: 1492–4.

27. Grundmann K, Jaschonek K, Kleine B et al. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks  // J Neurol. – 2003; 250: 63–6.

28. Andersen K, Hurlen M, Arnesen H et al. Aspirin non-responsiveness as measured by PFA-100 in patients with coronary artery disease  // Thromb Res. – 2003; 108: 37–42.

29. Malinin, A, Spergling M, Muhlestein B et al. Assessing aspirin responsiveness in subjects with multiple risk factors for vascular disease with a rapid platelet function analyzer  // Blood Coagul Fibrinolysis. – 2004; 15: 295–301.

30. Lee P, Chen W, Ng W et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease  // Am J Med. – 2005; 118: 723–7.

31. Schwartz KA, Schwartz DE, Ghosheh K et al. Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction  // Am J Cardiol. – 2005; 95: 973–5.

32. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease  // J Am Coll Cardiol. – 2003; 41: 961–5.

33. Dalen JE. Aspirin to prevent heart attack and stroke: what’s the right dose? // Am J Med. – 2006; 119: 198–202.

34. Cotter G, Shemesh E, Zehavi M et al. Lack of aspirin effect: aspirin resistance or resistance to taking aspirin? // Am Heart J. – 2004; 147: 293–300.

35. Bhatt DL. Aspirin resistance: more than just a laboratory curiosity  // J Am Coll Cardiol. – 2004; 43: 1127–9.

36. Halushka MK, Halushka PV. Why are some individuals resistant to the cardioprotective effects of aspirin? // Circulation. – 2002; 105: 1620–2.

37. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non-responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients  // Thromb Res. – 1993; 71: 397–403.

38. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients  // New Engl J Med. – 2000; 342: 145–53.

39. Dalen JE. Aspirin Resistance: Is it Real? Is it Clinically Significant? // Am J Med. – 2007; 120 1 : 1–4.