« вернуться в содержание номера

Использование новых генераций макролидов для эффективного лечения
бактериальных синуситов
А.Ю. Овчинников, А.С. Лопатин, М.А. Панякина

Проблема воспалительных заболеваний околоносовых пазух крайне актуальна и имеет большое социальное значение. По данным различных эпидемиологических исследований, проведенных за последние 5 лет более чем в 30 странах, заболеваемость риносинуситом за последние 10 лет увеличилась в 2 раза, а удельный вес госпитализированных по этому поводу возрастает ежегодно на 1,5–2% .

Бактериальный риносинусит, безусловно, не является угрожающим жизни заболеванием, но существенно ухудшает качество жизни пациентов и играет определенную роль в патогенезе многих легочных заболеваний (бронхит, пневмония, обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма).

При остром бактериальном риносинусите стандартом является эмпирическая системная антимикробная терапия с учетом наиболее вероятных возбудителей, а результаты микробиологического исследования содержимого пазухи должны лишь корректировать назначенное ранее лечение. Отсутствие улучшения на фоне антибиотикотерапии в течение 48–72 ч свидетельствует об устойчивости микрофлоры к данному препарату. Системная антибиотикотерапия является основным направлением при лечении бактериальных синуситов, так как только она обеспечивает эрадикацию возбудителя. Главным критерием при выборе препарата, по-прежнему, является возможность воздействия на основных возбудителей воспаления. При этом приоритетом для выбора того или иного препарата является не широкий, а оптимальный спектр антибактериальной активности, т.е. охватывающий наиболее значимых в настоящее время и наиболее вероятных именно для данного больного возбудителей. Огромный арсенал современных антибиотиков, безусловно, расширяет возможности клинициста. Успешной реализации указанных задач способствует хорошая ориентированность в спектре действия, фармакокинетике, микробиологическом влиянии препарата, а также его доказанная эффективность и безопасность. Большинство ошибок при назначении антибиотика в амбулаторной практике связано именно с неправильным выбором препарата. Главным критерием при этом, по-прежнему, является возможность воздействия на основных возбудителей воспаления. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной .

Истинная природная устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени воздействия антибиотика или недоступности мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Природная резистентность является постоянным видовым признаком микроорганизмов и легко прогнозируется.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не всегда сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов.

Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

• модификация мишени действия;

• инактивация антибиотика;

• активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс);

• нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки;

• формирование метаболического «шунта».

Модификация мишени действия

Основной мишенью действия макролидов является 50S субъединица бактериальной рибосомы. У большинства бактерий устойчивость возникает в результате метилирования 23S-субъединицы рРНК. Известно около 20 генов (erm – erythromycin ribosome methylation), кодирующих фермент метилазу. Метилазы широко распространены среди многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Активное выведение

Активное выведение макролидов осуществляют несколько транспортных систем. Основное клиническое значение имеет система выведения, кодируемая mef-геном, распространенная среди S. pneumoniae, S. pyogenes и многих других грамположительных бактерий. Соответствующий белок-транспортер выводит 14- и 15-членные макролиды и обеспечивает невысокий уровень резистентности, однако 16-членные макролиды сохраняют активность.

Ферментативная инактивация

Ферменты, инактивирующие макролиды, описаны среди грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Некоторые из них обладают широким субстратным профилем (макролидфосфотрансферазы E. coli и Staphylococcus spp.), другие инактивируют только отдельные антибиотики (эритромицинэстеразы, распространенные среди семейства Enterobacteriaceae, линкомицинацетилтрансферазы стафилококков и энтерококков). Клиническое значение ферментов, инактивирующих макролидные антибиотики, невелико.

Роль отдельных механизмов резистентности к макролидам неравноценна. Накапливаются данные о том, что при инфекциях, вызываемых S. pneumoniae и S. pyogenes с устойчивостью, обусловленной активным выведением, некоторые макролиды (кларитромицин) могут сохранять клиническую эффективность.

В России устойчивость к макролидам закономерно распространена среди метициллинорезистентных стафилококков. Среди метициллиночувствительных стафилококков частота устойчивости, как правило, не превышает 10%.

Спектр значимых возбудителей и характер резистентности в отношении антибактериальных препаратов в настоящее время таковы, что для терапии гнойных синуситов на современном этапе успешно используют b-лактамы, фторхинолоны и макролиды. Последние имеют ряд привлекательных качеств и оториноларингологам имеет смысл чаще использовать эти препараты для лечения больных бактериальным синуситом. Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Их антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на b-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют свою активность в отношении грамположительных кокков, таких как S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus. Кроме антибактериального действия, макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. Однако эффективность макролидов при лечении инфекций дыхательных путей объясняется не только прямым антибактериальным действием, но и наличием у данных препаратов противовоспалительных свойств. Противовоспалительные или, что более правильно, модулирующие воспаление эффекты макролидов при заболеваниях дыхательных путей многообразны: воздействие на секрецию цитокинов/хемокинов; влияние на нейтрофилы – оксидативный взрыв, фагоцитоз, хемотаксис, усиление апоптоза, стимуляция дегрануляции; уменьшение трансэндотелиальной миграции нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов; усиление мукоцилиарного клиренса; снижение секреции слизи бокаловидными клетками; уменьшение выраженности бронхиальной обструкции.

Клинической реализацией способности макролидов модулировать воспалительную реакцию является доказанная в международных исследованиях терапевтическая эффективность препаратов при лечении больных хроническим синуситом (кларитромицин). При использовании препаратов достоверно улучшается клиническая картина заболевания, что проявляется в уменьшении количества отделяемого и размеров полипов в полости носа, улучшении показателей мукоцилиарного транспорта.

Весьма существенными являются доказательства зависимости направленности иммуномодулирующего действия макролидов от дозы и (или) длительности назначения антибиотика. Длительный прием кларитромицина (более 1 мес) в субтерапевтических дозах позволяет в наибольшей степени реализовать противовоспалительное действие, которое с успехом может быть использовано при лечении больных хроническим синуситом .

Представляется интересным, что в первой фазе иммуномодулирующего действия кларитромицина (начало лечения) отмечается стимуляция дегрануляции нейтрофилов и оксидативного взрыва, что оптимизирует функционирование защитных механизмов человека. По достижении первоначального терапевтического эффекта (эрадикации бактерий) отмечаются уменьшение концентрации цитокинов/хемокинов и стимуляция апоптоза нейтрофилов, что приводит к уменьшению выраженности воспалительной реакции (вторая фаза действия препарата).

Макролиды действуют на возбудителей коклюша и дифтерии, пневмококки, бета-гемолитический стрептококк группы А, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B. fragilis).

Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам, поэтому эти препараты практические не влияют на кишечную флору.

Всасывание макролидов в желудочно-кишечный тракт зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени – азитромицина и практически не влияет на биодоступность кларитромицина.

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у разных препаратов. Макролиды в разной степени связываются с белками плазмы крови. Они хорошо распределяются в организме, создавая при воспалении высокие концентрации в разных тканях и органах. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Однако макролиды плохо проходят через гематоэнцефалический ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450; метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью.

Большинство макролидов следует принимать внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды и лишь кларитромицин, спирамицин и джозамицин можно принимать независимо от приема пищи.

Новые макролиды (особенно азитромицин, кларитромицин) обладают значительным преимуществом перед представителями предыдущих поколений, в частности эритромицином: высокой стабильностью в кислотной среде, меньшей зависимостью биодоступности от приема пищи, хорошей переносимостью. Традиционно при наличии аллергии к b-лактамам макролиды являются препаратами выбора.

Определенную тревогу вызывают сообщения о низкой их эффективности в отношении H. influenzae. Действительно, согласно фармакодинамическим критериям, разработанным на моделях синусита и отита, ни один из макролидных антибиотиков не является активным по отношению к гемофильной палочке, благодаря формированию так называемого «окна резистентности». Данный эффект заключается в том, что в течение длительного времени после пиковых значений действующего вещества в организме сохраняется субтерапевтическая концентрация препарата, обусловливающая формирование резистентности. Высокая резистентность основных возбудителей к азитромицину, еще совсем недавно широко назначаемому, а часто и бесконтрольно используемому препарату, сформировалась именно по причине такой фармакокинетики, заведомо предполагающей развитие устойчивости.

В этой связи внимание клиницистов привлекают новые улучшенные модификации данных препаратов. Например, матриксная форма кларитромицина – Клацид СР, которая характеризуется постепенным высвобождением действующего вещества с сохранением его терапевтической концентрации в течение длительного времени, благодаря чему также сокращается и режим приема препарата. Данные свойства могут оказаться полезными при эмпирическом назначении антибиотика больным острым бактериальным синуситом. Использование в клинической практике новых макролидов может стать альтернативой пункционному методу лечения риносинуситов, в частности гнойного гайморита. Применение макролидов целесообразно при подтвержденной резистентности микрофлоры к другим антибиотикам и при индивидуальной непереносимости b-лактамов.

Однако на фоне продолжающегося ежегодного увеличения количества таких больных существует определенная несогласованность практических врачей.

По-прежнему, многие практические врачи крайне скептически относятся к попыткам беспункционного лечения гайморита, называя в качестве главного аргумента неизбежную хронизацию процесса при использовании только системной антибактериальной терапии. В случае консервативного, неинвазивного лечения пункции как дренирующему мероприятию должен быть найден альтернативный метод эвакуации патологического секрета из пазухи, начиная с медикаментозных средств и заканчивая щадящими инструментальными пособиями. Индивидуальный подход к каждому конкретному больному с учетом частой сопутствующей патологии со стороны других органов и систем организма позволит в значительной мере оптимизировать результаты лечения и избежать частых обострений и рецидивов.

Эти положения и обусловили выбор необходимости проведенного нами исследования.

Исследуемую группу составили 20 больных, страдающих гайморитом, который был установлен на основании жалоб, анамнестических данных, результатов оториноларингологического осмотра, лабораторного и инструментального обследования.

Следует отметить, что данная группа была сформирована из больных, отказавшихся от проведения им пункционного метода лечения.

Распределение больных по полу было приблизительно одинаковым. Среди них было 9 женщин и 11 мужчин от 18 до 63 лет (3910,82 года). Следует отметить, что 67% больных находились в трудоспособном возрасте (20–50 лет).

У 15 больных данной группы диагностирован острый гайморит, из них у 8 – двусторонний, у 7 – односторонний. У 5 больных отмечалось обострение хронического гайморита (у 3 – двусторонний, у 2 – односторонний процесс). Всем пациентам проведено лечение кларитромицином (Клацид СР) по 500 мг/сут (общий курс лечения – 10 дней).

В исследуемой группе преобладали больные, у которых имелись периодическая головная боль, умеренное затруднение носового дыхания, гнойные выделения из носа большую часть дня, периодическая гипосмия.

После осмотра полости носа и носоглотки, включавшего переднюю и заднюю риноскопию, были получены данные, свидетельствующие о том, что у большинства больных наблюдалась небольшая болезненность при пальпации передней стенки верхнечелюстной пазухи и в местах выхода ветвей тройничного нерва, умеренная отечность и гиперемия слизистой оболочки полости носа, а также значительное количество гнойного отделяемого в полости носа.

Рентгенологическое исследование околоносовых пазух в носолобной и носоподбородочной проекциях проведено 20 больным, компьютерная томография – 11 больным. У всех больных выявлены изменения, характерные для воспалительного процесса в околоносовых пазухах.

При ультразвуковом сканировании верхнечелюстных пазух у 69,2% больных отмечался разрыв между светодиодами, что интерпретировали как наличие жидкости в пазухе, у 24,6% больных – 8–10 светодиодов (III степень отека слизистой оболочки) и у 6,2% – 6–8 светодиодов (II степень отека слизистой оболочки). У 4 из 20 больных на 3-й сутки лечения отсутствовала положительная динамика субъективных и объективных симптомов гайморита. Этим больным дополнительно назначен курс пункционного лечения до получения результатов микробиологического исследования и в дальнейшем проведена коррекция схемы лечения в соответствии с данным антибиотикограммы. В результате лечения у всех больных отмечена нормализация картины периферической крови, что выражалось в статистически значимом (p<0,01) уменьшении относительного количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов. Динамика субъективных и объективных симптомов гайморита представлена на рис. 1, 2.

Рис. 1. Динамика субъективных симптомов гайморита

Рис. 2. Динамика объективных симптомов гайморита

Повторную рентгенографию или компьютерную томографию околоносовых пазух проводили через 1 мес лечения (рис. 3).

Рис. 3. Динамика изменений в околоносовых пазухах по данным рентгенографии и компьютерной томографии

Повторное ультразвуковое сканирование верхнечелюстных пазух проводили на 3, 5 и 10-е сутки.

Как и в большинстве клинических исследований Клацид СР продемонстрировал сравнимую с пенициллинами, цефалоспоринами, фторхинолонами клиническую эффективность при остром бактериальном синусите. В исследовании отмечено, что препарат позволяет достичь более быстрого клинического эффекта уже ко 2–5 дню терапии, что выражается в уменьшении выраженности основных клинических симптомов риносинусита: заложенности носа, чувства распирания в области пазух, гнойных выделений из носа.

На сегодняшний день кларитромицин остается одним из наиболее эффективных и безопасных антибиотиков для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Использование новых лекарственных форм кларитромицина с замедленным высвобождением действующего вещества (Клацид СР) позволяет повысить удобство применения данного антибиотика для больных и, таким образом, повысить их приверженность терапии, а следовательно, ее эффективность.

Важно помнить, что цель поликлинического врача – оптимизировать лечебную тактику при воспалительных процессах в слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Этой цели можно добиться, тщательно и целенаправленно подбирая схему адекватной, эффективной и безопасной схемы медикаментозного лечения с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.

Список литературы находится в редакции

Клацид