« вернуться в содержание номера

Роль урсодезоксихолевой кислоты в лечении холестаза у детей
Нахида Эль-Райфе, Фредерик Готтранд

Service de Gastroentйrologie, Hйpatologie et Nutrition Pйdiatriques,
Hфpital Jeanne de Flandre et Facultй de Mйdecine, Lille

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – желчная дигидрокcиевая кислота, которая в настоящее время используется для лечения различных типов хронических холестазов [1]. Эффективность УДХК при билиарном циррозе была доказана у взрослых [2]. Возможно использование УДХК также при других состояниях, сопровождаемых хроническим холестазом [3]. Хорошая переносимость УДХК у детей позволила часто использовать ее при различных гепатобилиарных нарушениях.

Фармакокинетика урсодезоксихолевой кислоты

Урсодезоксихолевая кислота является одним из главных компонентов желчи медведя, в то время как физиологически присутствует в малом количестве у человека (3-4% желчных кислот) [1, 4]. После перорального применения 30-60% УДХК поглощается в пищеварительном тракте (80% – в тонкой кишке и 20% – в толстой), затем конъюгируется в печени либо глицином, либо таурином, после чего выделяется с желчью. В составе желчи с УДХК происходит энтерогепатический цикл метаболизма путем активной абсорбции амидов УДХК в терминальных отделах подвздошной кишки [1, 5]. Эта желчная кислота преобладает в крови и понижает уровень холевых и дезоксихолевых кислот, не изменяя уровней вторичных желчных кислот [6]. УДХК увеличивает выделение фосфолипидов с желчью, уменьшает выделение холестерина в желчь [7]. Абсорбция УДХК изменчива и зависит от фармакологической формы и присутствия эндогенных желчных кислот в кишечнике и pH кишечного содержимого [1, 8], менее выражена при тяжелом холестазе [9]. Абсорбция облегчается солюбилизацией желчных кислот, обуславливая необходимость применения УДХК во время приемов пищи с использованием высокой и/или фракционированной ее дозы [10]. Эти данные получены на изучении взрослых пациентов и животных, однако отсутствуют фармакокинетические исследования УДХК у детей. Поэтому в настоящее время дозировка УДХК при детских гепатобилиарных заболеваниях нуждается в уточнении. Дозы, рекомендованные для взрослых, составляют от 8 до 15 мг/кг/день в зависимости от печеночной патологии [2, 11]. Дозировки, обычно используемые в педиатрии, выше – порядка 15-20 мг/кг/день [12] и даже 37 мг/кг/ день [13], что соответствует принятым в настоящее время дозировкам для использования в педиатрии. Данные литературы по поводу частоты приема противоречивы. Если Podda и др. [14] рекомендуют одно- или многократный прием УДХК в течение дня, то Walker и др. [10] рекомендуют прием УДХК фракционированными дозами в течение дня ввиду лучшей абсорбции.

Механизм действия

УДХК обладает гепатопротективной активностью, обусловленной несколькими механизмами: УДХК изменяет содержание желчных солей и уменьшает уровень эндогенных желчных кислот. УДХК также увеличивает гепатоцеллюлярное выделение желчи, обладает холеретическим эффектом, цитопротективной активностью, антиапоптическим, иммуномодулирующим и противовоспалительным свойствами, угнетая продукцию IL-1 бета и оксида азота [15, 16]. УДХК также действует как агент, стабилизирующий клеточную стенку [17]. УДХК in vitro на животных предупреждает или облегчает повреждение печени эндогенными желчными кислотами [18].

УДХК при условии использования в отсутствие полной желчной обструкции имеет мало побочных эффектов [19]: описаны случаи диареи, ипохондрических болей справа, обострения зуда [4, 20]; рецидивирующие язвы двенадцатиперстной кишки наблюдались у больного с синдромом Alagille, пролеченного УДХК, но без симптоматических изменений после прекращения лечения [21]. При тяжелых циррозах необходимо быть осторожными: описано несколько случаев быстрой декомпенсации во время приема УДХК у взрослых пациентов [22].

Использование урсодезоксихолевой кислоты у детей

Атрезия желчных путей

Атрезия желчных путей составляет 25% причин неонатальных холестазов и является обязательной для срочного хирургического лечения у новорожденных с холестатической желтухой [23]. Распространенность во Франции составляет 5,1/100 000 новорожденных [24]. Атрезия характеризуется прогрессирующим нарушением желчевыводящих путей: сначала вне-, далее – внутрипеченочных. Этиопатогенез остается неясным. На основании клинических данных были предложены некоторые гипотезы этиопатогенеза (инфекционный, иммунный, сосудистый механизмы) [25]. Лечение – всегда хирургическое. Оно состоит в создании гепато-порто-энтеростомы (вмешательство по Kasai) для восстановления желчного оттока. Прогноз зависит от быстроты обследования и возраста ребенка на момент хирургического лечения. Плохой прогноз у детей в возрасте на момент операции 45 дней и старше. При атрезии желчных путей случаев, отражающих особенности использования УДХК, описано немного (табл. 1).

Таблица 1. Эффективность УДХК при атрезии желчных путей

Применение УДХК может быть рассмотрено у больных с неудачным хирургическим лечением [27] и у больных с желтухой для предупреждения цирроза. У больных, прооперированных успешно, часто отмечаются умеренные нарушения со стороны печени, которые приводят к циррозу и развитию портальной гипертензии [28]. Польза от применения УДХК у таких больных была изучена в исследовании Nittono и др. [29] на 6 пациентах в возрасте от 4 до 10 недель, получавших УДХК по 15 мг/кг/день в течение 1-2 недель после операции. У 4 больных из 6 отток желчи через 12 недель приема УДХК увеличился вместе с уменьшением уровня общих желчных кислот, общего билирубина и других печеночных показателей. Также увеличивался вес пациентов.

Наоборот, у 2 других пациентов, у которых уровень желчных кислот увеличился, отток желчи оставался неизменным, а печеночные показатели изменялись. Авторы предположили, что УДХК в случае плохого выделения желчи в послеоперационном периоде могла быть неэффективной вплоть до неудачи терапии, поэтому следует исследовать вопрос дозировки желчных кислот при лечении [27] и необходимость прекращения лечения в случае увеличения уровней последних [29].

Склерозирующий холангит

Склерозирующий холангит (СХ) характеризуется хроническим воспалением внутри- и внепеченочных желчных путей, постепенным развитием фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной недостаточности [43]. СХ – редкое детское заболевание, которое может проявиться в младенческом возрасте, в раннем детстве или в юности. СХ может быть изолированным [43] или сопутствующим воспалению пищеварительного тракта, гистиоцитозу X или иммунному дефициту [44]. Долгосрочный прогноз этого заболевания плохой с медианой выживаемости после развития симптоматики в 10 лет. Между тем ухудшение у больных с ассоциированным воспалением пищеварительного тракта происходит не так быстро [43]. Трансплантация печени остается единственным лечением СХ. Исследования у взрослых подтвердили эффективность применения УДХК при СХ с уменьшением его проявлений [3]. У детей было проведено немного исследований (табл. 2). Bousvaros и др. [20] эффективность этой терапии оценили в ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 12 больных, получавших УДХК в средней дозировке 14 мг/кг/день.

Таблица 2. Эффективность УДХК при склерозирующем холангите у детей

Авторы отметили уменьшение активности ALТ на 30% у 8 больных из 12 в течение 1 года и уменьшение активности щелочных фосфатаз на 30% у 7 пациентов. Другое ретроспективное исследование, включавшее 10 больных, получавших УДХК, в возрасте в среднем около 2 лет, показало значительное уменьшение печеночных показателей (АSТ, АLТ, ГГТ (гамма-глутамилтрансфераза), щелочные фосфатазы) в течение 20 месяцев после начала лечения и хорошую переносимость лекарства, но без проведения долгосрочной оценки результатов терапии [13]. Исследование развития СХ у детей показало преходящее клиническое и биологическое улучшение у больных, получавших только УДХК или УДХК вместе с иммуносупрессантом, но не показало эффективности при длительном лечении [45]. УДХК эффективна при этом заболевании у детей, но данный факт относительно долговременных эффектов следует еще подтвердить или опровергнуть в проспективном контролируемом исследовании.

Семейный фиброгенный холестаз и врожденный дефицит синтеза первичных желчных кислот

Семейный фиброгенный холестаз, или болезнь Byler, характеризуется гепатоцеллюлярными нарушениями до развития цирроза с вторичной недостаточностью в течение первых лет жизни [46].

Различаются три типа этой болезни. Тип I характеризуется дефектом секреции первичных желчных солей, нормальным уровнем ГГТ без протоковой пролиферации на биопсии и связан с изменением хромосомы 18. Тип II связан с изменением хромосомы 2 и характеризуется каналикулярным дефектом транспорта желчи, фиброзом и протоковой пролиферацией на биопсии. Тип III характеризуется дефектом секреции фосфолипидов в желчи и связан с дефектом экспрессии гена MDR3 [46-48].

В то время как патофизиология этого заболевания известна, долгосрочный прогноз остается неясным. Трансплантация печени при этих показаниях не всегда применима, особенно при типе I [49]. Новые исследования обосновывают пользу от применения внешнего желчного дренажа и назначения УДХК (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность УДХК при семейном фиброгенном холестазе

Ретроспективное исследование Jacquemin и др. [5] на 39 детях с семейным фиброгенным холестазом типов I, II и III, получавших УДХК в дозе 20-30 мг/кг/день, указывало на улучшение состояния функций печени у 50% пролеченных больных. У больных с болезнью Byler и нормальным уровнем ГГТ прямой билирубин и активность сывороточных трансаминаз значительно уменьшались. Кроме того, уровень ГГТ значительно уменьшался у пациентов с исходно повышенным уровнем ГГТ. Желательно для предупреждения развития цирроза в перспективе и уменьшения необходимости трансплантации печени лечение таких больных начинать как можно раньше [5]. В исследовании Ismail и др. [46] отмечали улучшение состояния функций печени и исчезновение зуда только у 10% больных (независимо от типа болезни) с небольшим улучшением уровня прямого билирубина и уменьшение зуда у остальных больных. Авторы рекомендуют начать лечение как можно раньше и отменять его при отсутствии улучшения через 6 месяцев или в случае умеренного фиброза на биопсии. Исследование Socha и др. [50] оценивало воздействие полиморфизма апопротеина E при данном заболевании в ответ на применение УДХК – уменьшение уровней билирубина и холестерина у пролеченных больных. Было показано отсутствие корреляции показателя с типом болезни.

Назначение УДХК является рациональной терапией дефицита синтеза первичных холевой и дезоксихолевой желчных кислот. Обоснование использования этих первичных кислот для восстановления состава желчи, зависимого от желчных солей, угнетение продукции гепатотоксичных и холестатических прекурсоров первичных желчных кислот и улучшение развития ребенка облегчают кишечную абсорбцию жиров и жирорастворимых витаминов. УДХК позволяет улучшить клинический и биологический статус [51, 52], а иногда и показатели гистологии печени без побочных эффектов [52, 53].

Нарушения функций печени
при муковисцидозе

При развитии муковисцидоза нарушения печени (от минимальных нарушений до цирроза) с переменной симптоматикой наблюдаются почти у 30% больных [23]. В неонатальном периоде эти нарушения могут быть представлены гигантоклеточным гепатитом в 10% случаев, обструкцией внепеченочных желчных путей густой желчью, имитирующей симптомы атрезии желчных путей [54], или позже проявиться тяжелым печеночным стеатозом или закупоркой желчных путей у детей старшего возраста [55]. Несмотря на частые нарушения со стороны желчных путей, это заболевание практически не имеет симптомов. Бессимптомная желчнокаменная болезнь наблюдалась у 20% больных [56], сосудистая атрофия – у 10-40% больных [56, 57]. Также течение этой болезни могут осложнить желчный стеноз [58] и СХ [59]. Патофизиология этого нарушения остается неизвестной. Заболевание обнаруживается у больных, имеющих гомозиготные изменения DF508 [60]. Однако большинство исследований корреляций с частными мутациями не обнаружило [61]. Lepage и др. (1995) [64] у 19 детей с муковисцидозом, нарушениями печени и дефицитом эссенциальных жирных кислот, получавших УДХК в дозе 15 мг/кг/день, при значительном увеличении уровня эссенциальных жирных кислот и улучшении состояния печени обнаружили значительное уменьшение уровня триглицеридов, холестерина и жирных кислот. Проспективное исследование Lindblad и др. [66], в котором приняли участие 10 больных с нарушениями печени при муковисцидозе в возрасте 8-28 лет, получавших УДХК в дозе 10-15 мг/кг/день после 2-х лет лечения, указывало на позитивную динамику показателей печени после лечения у 8 больных, улучшение морфологической структуры печени, уменьшение воспаления и/или протоковой пролиферации у 7 больных.

В 1997 г. Van de Meeberg PC. и др. [12], сравнивая терапевтические результаты различных дозировок УДХК, отметили, что высокая доза демонстрировала более выраженное улучшение, чем малые дозы. Лучший ответ был достигнут у больных, имевших нарушения со стороны печени и/или симптомы без гистологических проявлений [67]. Также сообщалось об уменьшении УЗИ-, гистологических проявлений, а также фокального цирроза после применения УДХК [66, 68].

Холестаз при парентеральном питании

Длительное парентеральное питание часто осложняется нарушениями со стороны печени. Данное осложнение чаще встречается у недоношенных детей или у новорожденных, родившихся с малым весом, в связи с незрелостью функций печени [69]. Также могут отмечаться нарушения синтеза желчных солей, изменение энтерогепатического цикла [70]. Последнее нарушение может усугубляться парезом илеоцекального клапана, нарушением микрофлоры кишечника и/или кишечными нарушениями. Гепатотоксичность парентерального питания также может быть связана с его компонентами – протеинами, углеводами и некоторыми аминокислотами (глицин, аланин и триптофан). Длительное голодание может усугубить эту гепатотоксичность [23]. Впоследствии она может привести к гепатоцеллюлярной недостаточности и циррозу. Цель назначения УДХК состоит в том, чтобы восстановить энтерогепатический цикл [71].

Lindor и др. [73] отметили уменьшение гипербилирубинемии у больного с развитием холестаза при парентеральном питании. Пилотное исследование с участием 7 детей, получавших длительное парентеральное питание, указывало на исчезновение клинических и биологических симптомов холестаза и печеночного цитолиза (прямой билирубин, щелочная фосфатаза, ALT и ГГТ) у больных, получавших УДХК в дозе 30 мг/кг/день в течение 4-8 недель, появление цитолиза и печеночного холестаза у 3 детей при отмене этого лечения и нормализации функций печени после возобновления применения УДХК [74]. Похожие результаты были достигнуты у 6 недоношенных новорожденных с холестазом вследствие парентерального питания, получавших УДХК в дозе 15-30 мг/кг/день в течение 1 месяца. Билирубинемия уменьшилась у всех больных в течение 2 недель лечения, активность трансаминаз – только у 3 больных без изменения активности щелочных фосфатаз. Эффект оставался постоянным у 3 больных, прием УДХК у которых был прекращен, с последующим улучшением после возобновления лечения [75]. Эффективность УДХК при холестазе, связанном с парентеральным питанием, кажется многообещающей.

Заключение

Доступные исследования на детях показывают хорошую переносимость урсодезоксихолевой кислоты при различных холестазах у детей. Между тем эффективность такого лечения в настоящее время доказана только для нескольких заболеваний (СХ, холестаз, связанный с парентеральным питанием и муковисцидозом), учитывая редкость этих болезней в педиатрии и отсутствие рандомизированных проспективных многоцентровых исследований. Для изучения фармакокинетики урсодезоксихолевой кислоты у детей и оценки её эффективности при атрезии желчных путей и долговременном течении СХ, при нарушениях печени, связанных с муковисцидозом, и семейном фиброгенном холестазе необходимы масштабные рандомизированные исследования

Список литературы находится в редакции