« вернуться в содержание номера

Аномальное панкреатобилиарное соустье
Ю.А. Кучерявый, Е.И. Овлашенко

Аномальное панкреатобилиарное соустье – АПС (Anomalous pancreaticobiliary union) – врожденная аномалия развития общего желчного и главного панкреатического протоков (ГПП), когда их слияние происходит вне стенки двенадцатиперстной кишки с формированием общего канала, как правило, превышающего по длине 15 мм [1] (рис. 1, а–в). Следует отметить, что в связи с относительно редкой встречаемостью аномалии, отсутствием большого интереса к этой проблеме в широких научных кругах и другими причинами единого определения этого порока нет. Поэтому существует альтернативное мнение, что АПС уже может быть диагностировано при длине общего канала более 5 мм [2].
 
Эпидемиология
АПС является относительно редким пороком развития. Согласно большинству имеющихся в настоящее время публикаций встречается в популяции с частотой 1,5–4,1%. При этом следует отметить, что в литературе имеется значительно больший разброс данных – от 0,9 до 15,7%, что обусловлено отличиями в дизайне проводимых исследований. Так, по данным K. Mori и соавт., выполнивших эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ) у 698 пациентов, АПС было обнаружено только у 6 (0,9%) пациентов [3]. С аналогичной частотой данная аномалия была выявлена в исследованиях B. Hu и соавт. в несколько большей группе больных (в 10 случаях из 1082) [4]. По данным H.P. Wang и соавт., прицельный поиск аномалии, особенно с привлечением независимых экспертов, значительно повышает процент выявляемости этой аномалии, особенно у лиц, имеющих выраженную органическую патологию панкреатобилиарной зоны на момент обследования (холецистит, панкреатит, рецидивирующий болевой абдоминальный синдром и др.). Так, в группе исследуемых больных из 680 пациентов с исходно имеющейся органической патологией панкреатобилиарной системы АПС было диагностировано у 59 (8,7%) больных [5]. Среди детей и подростков с рецидивирующим идиопатическим панкреатитом частота выявления АПС достигает 15,7% [1].
Этиопатогенез
АПС возникает в эмбриональном периоде развития из-за неравномерно быстрого роста эпителия желчевыводящих путей. В настоящее время активно обсуждается наследственная теория развития порока, однако мутация, ответственная за его развитие, и тип наследования не установлены. Можно только предполагать, что тип наследования рецессивный, поскольку случаев регистрации внутрисемейной аномалии не так много.
Генетическая теория основана прежде всего на частой ассоциации с другими аномалиями развития; наиболее часто АПС сочетается с врожденными кистами холедоха. Единого мнения и убедительной научной доказательной базы о ведущем механизме развития АПС пока нет. M. Cheney и соавт. предполагают, что и врожденные кисты холедоха, и АПС представляют собой различные зародышевые мальформации панкреатобилиарной протоковой системы [6]. Данная точка зрения имеет право на жизнь хотя бы потому, что оба порока хотя и ассоциируются весьма часто, но все же встречаются и отдельно. Большинство авторов считают, что кисты холедоха практически всегда вторичны по отношению к АПС, вот только механизмы их формирования различны. Так, T. Otani и соавт. предполагают, что кисты холедоха при АПС развиваются в результате недоразвития дорсального зачатка поджелудочной железы (ПЖ), из которого, собственно, и образуется панкреатобилиарная протоковая система [7]. По мнению A. Craig и соавт., при формировании кисты холедоха может играть роль дисфункция сфинктера Одди [8]. Действительно, еще в 1982 г. H. Ohkawa и соавт. в эксперименте воспроизвели модель АПС на собаках путем дорсальной панкреатикохоледохостомии [9]. При этом авторами было отмечено, что цилиндрическая дилатация холедоха наблюдалась у 13 (65%) из 20 взрослых собак и у 4 (66,6%) из 6 щенков.
Косвенно подтверждает генетическую теорию развития порока ассоциация АПС не только с кистами холедоха, но и с pancreas divisum. Еще в 1989 г. K. Miyazaki и соавт. было опубликовано единственное до настоящего времени сообщение, демонстрирующее возможность наследования АПС от матери, у которой этот порок развития сочетался с аденокарциномой желчного пузыря, а у дочери – с аденомой желчного протока с высокой степенью дисплазии [10].
Эта аномалия в настоящее время рассматривается не только как возможная причина кист холедоха, но и как причина острого панкреатита и рецидивирующего хронического панкреатита. Частота встречаемости острого панкреатита у пациентов с АПС достигает 27,1–28,0% [11], при этом частота ассоциации рецидивирующего панкреатита с кистами холедоха при АПС не так уж и велика – 31% [12]. Существуют данные, что этот порок развития увеличивает риск развития патологии ПЖ (панкреатита, в том числе кальцифицирующего, рака ПЖ) более чем в 7 раз [13].
Патогенез рецидивирующего хронического панкреатита при АПС связывают с временной обструкцией выводных протоков ПЖ конкрементами билиарного происхождения, белковыми пробками, первичной или вторичной дисфункцией сфинктера Одди, что во всех случаях может приводить к панкреатической гипертензии [11].

Рис. 1. АПС (по М.В. Feldman и Р.Р. Toskes, 1998 [5])

АПС и холангиогенная карцинома
В настоящее время доказана высокая частота ассоциации АПС и аденокарциномы желчного пузыря и холедоха, в том числе и в детском возрасте. По данным T. Ohta и соавт., частота рака желчного пузыря и холедоха у японцев с АПС составляет 30,6 и 4,1% соответственно [14]. Подобные данные получены в Корее, когда частота рака желчного пузыря у пациентов с аномальным соустьем составила 32% [13]. В исследованиях B. Hu и соавт., проведенных в Китае, частота рака желчного пузыря у пациентов с этой аномалией развития была еще выше – 70% [4]. Такой разброс данных, возможно, обусловлен этническими различиями включенных в различные исследования больных и неоднородностью групп с аномалией. Последний аспект достаточно важен, поскольку при ассоциации аномального соустья с кистами холедоха риск развития холангиогенной карциномы определенно меньше – чуть более 10% [15]. Кроме того, имеется прямая зависимость между длиной АПС и риском развития рака желчного пузыря [15], что в определенной степени может также объяснять вариабельность частоты развития холангиогенного рака при этой аномалии развития.
У многих больных с аномальным соустьем развиваются предраковые изменения эпителия желчного пузыря и холедоха – гиперплазия, метаплазия, аденомиоматоз и дисплазия. Гиперпластический процесс при АПС, как правило, сопровождается высокой пролиферативной активностью, создавая фон для малигнизации. Существуют данные, что при этой аномалии развития гиперплазия эпителия желчного пузыря и холедоха развивается уже в перинатальном периоде и в дальнейшем прогрессирует с возрастом [16].
Механизм развития гиперпластических процессов у больных с АПС точно не известен. Возможно, гиперплазия эпителия обусловлена дисфункцией сфинктера Одди, а также хроническими холециститами и холангитами, вызываемыми повторяющимися рефлюксами панкреатического сока в билиарный тракт. Эта гипотеза подтверждается высокой концентрацией панкреатической амилазы и активированных панкреатических протеолитических ферментов в желчи у больных с АПС, а также высокой частотой встречаемости в желчи продуктов окисления ДНК (8-гидрокси-2'-диоксигуанозин), что не отмечается при хроническом холецистите и раке желчного пузыря, не ассоциированном с данной аномалией. Гипотезу о рефлюкс-индуцированном механизме холангиогенного рака на фоне АПС также подтверждают данные о частом мультицентрическом и митахронном росте опухоли, в частности после радикального оперативного лечения.
Существуют данные, свидетельствующие о высоком содержании циклооксигеназы-2 в желчи больных с АПС [17]. В эксперименте при добавлении желчи больного с этим пороком развития к культуре клеток холангиогенной карциномы отмечено увеличение пролиферативной активности опухолевых клеток [17], что в некоторой степени также доказывает наличие взаимосвязи между аномальным соустьем и раком внепеченочных желчных протоков.
Аденомиоматоз желчного пузыря в популяции встречается достаточно редко, однако, по данным исследований L.Y. Chang и соавт. на небольшой группе больных с АПС, частота встречаемости аденомиоматоза желчного пузыря составила 50% [18]. В то же время одномоментное сочетание аденомиоматоза и рака было отмечено в 66,7% случаев, что еще более укрепляет точку зрения о значении аденомиоматоза как предракового состояния в этой группе больных [18]. Существуют данные, что частота развития аденомиоматоза желчного пузыря у больных с АПС зависит от наличия сопутствующих кист холедоха. Так, аденомиоматоз обнаруживался у 55% больных с аномальным соустьем без кист и только в 9% случаев при ассоциации 2 пороков [19].
Механизм развития предраковой патологии билиарного тракта у больных с аномальным соустьем до сих пор не изучен и, возможно, связан с генетическими факторами – мутацией K-ras-онкогенов в эпителии и инактивацией гена-супрессора опухоли DPC-4 (Smad-4), как это было показано у пациентов с гиперплазией и метаплазией эпителия желчного пузыря. По данным T. Shimotake и соавт., мутации K-ras обнаруживаются у 80% пациентов с гиперплазией или метаплазией эпителия желчного пузыря [20]. В этом же исследовании описан случай аденокарциномы, развившейся на фоне кисты холедоха и АПС у 12-летней девочки, когда мутации K-ras- и DPC-4-мутаций (гомозиготная делеция) обнаруживались одновременно. Подобные данные получены T. Matsubara и соавт., когда в эпителии желчного пузыря были обнаружены мутации онкогена K-ras у 80% пациентов с аномальным соустьем и раком желчного пузыря, у 58% больных с гипер- и метаплазией эпителия и у 44% больных с наличием воспалительных изменений в слизистой оболочке [21].
Эти данные позволяют предполагать, что карциногенез в эпителии билиарного тракта при АПС сопровождается многоступенчатыми генетическими мутациями; мутация гена K-ras, вероятно, возникает на ранних стадиях гипер- или метапластического процесса, а инактивация гена DPC-4 происходит позже, завершая процесс канцерогенеза.

Классификация
Общепринятой в настоящее время считается классификация АПС, предложенная T. Todani и соавт. [22], согласно которой выделяют три типа порока. Если общий желчный проток присоединится к ГПП под прямым углом, то такой вид АПС обозначается как подтип B-P или тип А. При соустье подтипа P-B или типа B ГПП сливается с холедохом под острым углом. Был выделен тип C соустья, когда имеется добавочный панкреатический проток и может отмечаться сложная сеть мелких протоков (рис. 2).
Поскольку АПС часто ассоциируется с кистами холедоха, мы решили привести классификацию и этого порока развития. Классификация кист была разработана Alonso-Lej, в которую в дальнейшем T. Todani и соавт. внесли некоторые поправки [22]. Таким образом, в настоящее время различают 5 типов кист (рис. 3).

Клиническая картина
Симптомы данной аномалии неспецифичны, у большинства больных аномалия развития проявляется клинической картиной острого или хронического рецидивирующего панкреатита. Однако следует отметить, что при панкреатитах, обусловленных АПС, помимо болей в эпигастральной области и похудания, достаточно часто наблюдаются механическая желтуха, явления холангита. В лабораторных анализах крови отмечаются повышенные уровни сывороточной амилазы и липазы, трансаминаз, g-глутамилтрансферазы, конъюгированного билирубина.
V.G. Shenoy и соавт. описали случай перфорации общего желчного протока у 12-летней девочки, страдающей кальцифицирующим панкреатитом на фоне АПС. Перфорация была обусловлена миграцией панкреатического конкремента из ГПП с ущемлением его в фатеровом соске, развитием билиарной гипертензии, холангита, перфорации и желчного перитонита. Существует описание шванномы (невринома), развившейся через 15 лет после оперативного лечения по поводу кисты холедоха и АПС [7], однако данную ассоциацию скорее следует признать случайной.

Рис. 2

Рис. 2

Рис. 3

Рис. 4

Рис. 5

Рис. 6

Считается, что время манифестации симптомов у больных с АПС зависит от наличия сопутствующих кист холедоха. При их наличии клиническая картина заболевания может развиваться в более раннем возрасте. Поскольку у больных с данной аномалией развития имеется высокий риск рака желчного пузыря и холедоха, ранняя диагностика этого осложнения, как правило, происходит у больных с наличием ассоциации кист холедоха и аномального соустья ввиду ранней диагностики и динамического скрининга в этой группе. У больных с изолированным АПС симптомы заболевания возникают значительно позднее. Учитывая, что развитие аденокарциномы желчного пузыря и общего желчного протока может произойти уже в детском возрасте, а симптоматика аномалии к этому периоду может отсутствовать, злокачественные новообразования выявляются на поздних стадиях при далеко зашедшем процессе.

Диагностика
Как и при других аномалиях протоковой системы ПЖ, основным скрининговым методом диагностики этого порока является ЭРХПГ (рис. 4, 5). Нельзя не отметить, что ЭРХПГ противопоказана больным с острыми панкреатитами и холангитами, требует применения наркоза и характеризуется определенной вероятностью постманипуляционных осложнений.
В последние годы приоритетным методом диагностики считается магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХПГ), что обусловлено неинвазивностью метода, возможностью широкого применения как у взрослых, так и у детей, прогнозируемостью результата и потенциально более качественным изображением аномального соустья, кист холедоха вне зависимости от их размеров и наличия холедохолитиаза (рис. 6). Считается, что МРХПГ является диагностической процедурой выбора при подозрении на C-тип аномального соустья. Некоторые затруднения при проведении МРХПГ могут возникать только при ассоциации аномального соустья с кистами холедоха, когда аномальное соустье выявляется не более чем в 62,5% случаев. Однако это не имеет большого значения, поскольку больным с диагностированными кистами, как правило, выполняется оперативное лечение и диагноз АПС устанавливается в процессе интраоперационной холангиографии.
Данные, полученные при компьютерной томографии и ультразвуковом исследовании, неспецифичны и позволяют диагностировать только сопутствующие аномальному соустью кисты холедоха. Условно специфичным симптомом является значительное равномерное утолщение стенки желчного пузыря без наличия в нем конкрементов, что гистологически соответствует гиперплазии слизистой оболочки желчного пузыря, а также умеренное расширение холедоха, в том числе и протекающее бессимптомно.
Одним из новейших методов исследования является панкреато- и холангиоскопия с возможностью применения внутрипротоковой ультрасонографии, при помощи которой довольно легко обнаружить соустье между холедохом и ГПП в пределах паренхимы ПЖ. Однако применение этого метода в диагностике не является достаточным и требует дополнительного проведения ЭРХПГ или МРХПГ для окончательного установления диагноза.

Лечение
Основными подходами к лечению при развитии рецидивирующего панкреатита являются эндоскопические методы лечения – эндоскопическая папиллосфинктеротомия, сфинктеропластика. Консервативные методы лечения не имеют специфических особенностей и проводятся по общим правилам, существующим в настоящее время – диетотерапия и отказ от приема алкоголя, купирование боли, заместительная ферментная терапия. У больных с внепеченочными кистами холедоха рекомендуется резекция кист с последующей холедохоеюностомией [2] ввиду частой их малигнизации [23]. При ассоциации АПС с кистой холедоха показана интраоперационная холангиография во избежание ятрогенного повреждения ГПП.

Литература
1. Guelrud M, Morera C, Rodriguez M et al. Normal and anomalous pancreaticobiliary union in children and adolescents // Gastrointest Endosc. – 1999; 50: 189–93.
2. Kim M-J, Han SJ, Yoon CS. Using MR cholangiopancreatography to reveal anomalous pancreaticobiliary ductal union in infants and children with choledochal cysts // Am J Roentgenol.– 2002; 179: 209–14.
3. Mori K, Akimoto R, Kanno M et al. Anomalous union of the pancreaticobiliary ductal system without dilation of the common bile duct or tumor: case reports and literature review // Hepatogastroenterology. – 1999; 46 (25): 142–7.
4. Hu B, Gong B, Zhou DY. Association of anomalous pancreaticobiliary ductal junction with gallbladder carcinoma in Chinese patients: an ERCP study // Gastrointest Endosc. – 2003; 57 (4): 541–5.
5. Wang HP, Wu MS, Lin CC et al. Pancreaticobiliary diseases associated with anomalous pancreaticobiliary ductal union // Gastrointest Endosc.– 1998; 48 (2): 184–9.
6. Cheney M, Rustad DG, Lilly JR. Choledochal cyst // World J Surg. – 1985; 9: 244–9.
7. Otani T, Shioiri T, Mishima H. Bile duct schwannoma developed in the remnant choledochal cyst-a case associated with total agenesis of the dorsal pancreas // Dig Liver Dis. – 2005; 37 (9): 705–8.
8. Craig AG, Chen LD, Saccone GT et al. Sphincter of Oddi dysfunction associated with choledochal cyst // J Gastroenterol Hepatol. – 2001; 16: 230–4.
9. Ohkawa H, Sawaguchi S, Yamazaki Y. Experimental analysis of the ill effect of anomalous pancreaticobiliary ductal union // J Pediatr Surg. – 1982; 17 (1): 7–13.
10. Miyazaki K, Date K, Imamura S et al. Familial occurrence of anomalous pancreaticobiliary duct union associated with gallbladder neoplasms // Am J Gastroenterol. – 1989; 84 (2): 176–81.
11. Guelrud M, Morera C, Rodriguez M et al. Sphincter of Oddi dysfunction in children with recurrent pancreatitis and anomalous pancreaticobiliary union: an etiologic concept // Gastrointest Endosc. – 1999; 50 (2): 194–9.
12. Lee SP, Nicholls JF et al. Biliary sludge as a cause of acute pancreatitis // N Engl J Med. – 1992; 326: 589–93.
13. Song HK, Kim MH, Myung SJ. Choledochal cyst associated the with anomalous union of pancreaticobiliary duct (AUPBD) has a more grave clinical course than choledochal cyst alone // Korean J Intern Med. – 1999; 14 (2): 1–8.
14. Ohta T, Nagakawa T, Ueno K et al. Clinical experience of biliary tract carcinoma associated with anomalous union of the pancreaticobiliary ductal system // Jpn J Surg. – 1990; 20 (1): 36–43.
15. Bheerappa N, Sastry RA. Pancreatico-biliary ductal union // Trop Gastroenterol. – 2001; 22 (4): 190–3.
16. Tanno S, Obara T, Fujii T et al. Epithelial hyperplasia of the gallbladder in children with anomalous pancreaticobiliary ductal union // Hepatogastroenterology. 1999; 46 (30): 3068–73.
17. Wu GS, Zou SQ, Liu ZR, Wang DY. Bile from a patient with anomalous pancreaticobiliary ductal union promotes the proliferation of human cholangiocarcinoma cells via COX-2 pathway // World J Gastroenterol. – 2003; 9 (5): 1094–7.
18. Chang LY, Wang HP, Wu MS et al. Anomalous pancreaticobiliary ductal union an etiologic association of gallbladder cancer and adenomyomatosis // Hepatogastroenterology. – 1998; 45 (24): 2016–9.
19. Tanno S, Obara T, Maguchi H et al. Association between anomalous pancreaticobiliary ductal union and adenomyomatosis of the gall-bladder J Gastroenterol Hepatol. – 1998; 13 (2): 175–80.
20. Shimotake T, Aoi S, Tomiyama H, Iwai N. DPC-4 (Smad-4) and K-ras gene mutations in biliary tract epithelium in children with anomalous pancreaticobiliary ductal union // J Pediatr Surg. – 2003; 38 (5): 694–7.
21. Matsubara T, Sakurai Y, Sasayama Y et al. K-ras point mutations in cancerous and noncancerous biliary epithelium in patients with pancreaticobiliary maljunction // Cancer. – 1996; 77 (Suppl. 8): 1752–7.
22. Todani T, Watanabe Y, Fujii T, Uemura S. Anomalous arrangement of the pancreatobiliary ductal system in patients with a choledochal cyst // Am J Surg. – 1984; 147: 672–6.
23. Gastroenterology and Hepatology: The Comprehensive Visual Reference – Pancreas, with MEDLINE-Linked References. Feldman МВ, Toskes РР, eds. Electronic Press Ltd, 1996.