« вернуться в содержание номера

Метаболическая терапия при ИБС – из прошлого в будущее
В.Ю. Лишневская

Понятие «метаболическая терапия» объединяет значительное число препаратов с различным механизмом действия, конечной целью применения которых является обеспечение цитопротекторного эффекта. Препараты с метаболическим действием широко используются в лечении значительного числа патологических состояний: генетической патологии (синдромов Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера, Нуна, Коффина-Даури, Коэна, Дубовица), других наследственных и ненаследственных синдромов, сопровождающихся задержкой психического и речевого развития, заболеваний центральной нервной системы у детей и взрослых (детский церебральный паралич, болезни Вильсона-Коновалова, Гентингтона, невралгий, невритов, последствий инсультов, полинейропатий, радикулярных болей и др.), миопатий и мышечных дистрофий; гинекологических заболеваний (миом матки и дисфункций яичников, дисгормональных расстройств); в офтальмологической практике (дистрофических и атрофических процессов в сетчатке и зрительных нервах и т.д.); лечении болезней внутренних органов, сахарного диабета. Однако, несмотря на общность понятия, подходы к подбору метаболической терапии, набор препаратов, а также уровень доказательности их эффективности для различных заболеваний различен.
Одним из  отдельных аспектов применения средств метаболической коррекции является и метаболическая терапия ишемической болезни сердца (ИБС).
Достаточно длительное время антиишемическая эффективность метаболической терапии отрицалась и лечение ИБС рассматривалось только с точки зрения улучшения гемодинамики. Действие традиционных лекарственных средств было направлено в основном на снижение потребности миокарда в кислороде или на увеличение поступления кислорода. Однако препараты, влияющие на гемодинамические параметры, эффективны, преимущественно когда речь идет о профилактике приступов стенокардии, но фактически не защищают клетку миокарда от метаболических изменений, составляющих основу прогрессирования патологического процесса.
Как известно, в норме между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем имеется четкое соответствие, обеспечивающее нормальный метаболизм и, следовательно, функции клеток сердца. В нормальных условиях основными субстратами для выработки энергии в кардиомиоцитах служат свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых обеспечивает от 60 до 80% синтеза АТФ, и глюкоза (20-40% синтеза АТФ).
Коронарный атеросклероз приводит к развитию дисбаланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью в нем, возникает нарушение перфузии миокарда и как следствие – его ишемия. Недостаток кислорода вызывает изменения метаболизма кардиомиоцитов. Ограниченное количество кислорода распределяется между окислением глюкозы и СЖК, причем активность обоих путей метаболизма снижается. При ишемии глюкоза расщепляется преимущественно путем анаэробного гликолиза, образующийся пируват не подвергается окислительному декарбоксилированию, а переходит в лактат, что потенцирует внутриклеточный ацидоз. Остаточный аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к бета-окислению СЖК. Известно, что такой путь образования АТФ требует больших затрат кислорода и в условиях ишемии оказывается метаболически невыгодным. Избыток СЖК и ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназный комплекс и приводит к дальнейшему разобщению процессов гликолиза и окислительного декарбоксилирования, активации свободнорадикального окисления (СРО). Накопление СЖК – основного субстрата СРО в цитоплазме оказывает повреждающее действие на мембрану кардиомиоцита, нарушает его функции [1-3].
Клеточный ацидоз, локальное воспаление и пероксидация, нарушение ионного равновесия, уменьшение синтеза АТФ лежат в основе развития электрофизиологической и функциональной дисфункции миокарда. Клинические проявления заболевания в данном случае представляют собой по сути верхушку айсберга, в основании которого лежат возникшие из-за нарушений перфузии изменения метаболизма миокарда.
В связи с этим препараты, действие которых направлено на стабилизацию метаболизма миокарда, должны являться обязательным компонентом терапии ИБС.
Принципиально можно выделить два основных направления метаболической терапии при заболеваниях миокарда – оптимизацию процессов образования и расхода энергии, а также нормализацию баланса между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой.
Первые попытки оптимизации метаболизма миокарда при ИБС были сделаны более 50 лет назад. Одной из первых с этой целью была использована глюкозо-инсулино-калиевая смесь (ГИК). Применение ГИК приводило к увеличению потребления глюкозы, синтеза гликогена, уменьшало высвобождение адипозоцитами свободных жирных кислот (СЖК). В 1962 году Содди-Поллярис в небольшом нерандомизированном исследовании показал, что применение ГИК улучшало раннюю выживаемость больных с острыми формами ИБС. Это же подтвердили более поздние  проспективные рандомизированные исследования ECLA [4] и DIGAMI [5], в которых отмечено существенное снижение показателя смертности у больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне введения ГИК. Однако в большинстве работ, включающих в курс лечения назначение ГИК, была выявлена существенная зависимость эффекта от дозы вводимого препарата, что, естественно, осложняло его применение. Инфузионная форма также не способствовала широкому внедрению данного препарата в клиническую практику, и научные исследования в этом направлении продолжились.
В 60-х годах прошлого столетия на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова под руководством профессора В.М. Виноградова были созданы препараты, названные антигипоксантами: гутимин и амтизол. Основу положительного поливалентного влияния этих средств на энергетику клетки составила оптимизация функций митохондрий, в которые активно проникают препараты. При гипоксии они стабилизировали митохондриальные мембраны, уменьшали угнетение дегидрогеназ цикла Кребса, предотвращали разобщение окисления и фосфорилирования, увеличивая тем самым продукцию АТФ на единицу потребляемого дефицитного кислорода. Определенный вклад в антигипоксическое действие гутимина и амтизола вносила их способность снижать кислородный запрос тканей благодаря ингибированию нефосфорилирующих видов окисления – микросомального и свободнорадикального. В результате кислород экономился для потребления в энергопродуцирующих окислительных реакциях в митохондриях [6]. Гутимин и амтизол имели достаточно оснований для широкой востребованности в качестве кардиопротекторов, однако, учитывая оборонную направленность исследований, не получили широкого распространения в клинической практике.
Следующими препаратами, призванными улучшить состояние энергообмена миокарда при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, были средства, способствующие потреблению и анаболизму макроэргических соединений (АTФ). Традиционно в данную группу включают витамины группы В (особенно B1, B6, B12 и др.), инозин (рибоксин), инозит (который также считается витамином группы B). На определенном этапе развития медицинской науки эти препараты были достаточно популярны, однако опыт их клинического применения показал низкую эффективность такой терапии. В первую очередь неуспех был связан с фармакологической необоснованностью использования данного класса лекарственных средств.  Очевидно, что введение АТФ извне с фармакологической точки зрения не имеет значения, так как данный макроэрг образуется в организме в несравненно больших количествах. Использование его предшественника инозина (рибоксина) также не может гарантировать увеличение пула «готового» АТФ в клетках миокарда, поскольку как доставка деривата пурина, так и его проникновение в клетку в условиях ишемии достаточно затруднено. Не установлено и состояния дефицита инозита в организме. Известно, что инозит встречается в целых зернах, фруктах и растениях в виде гексафосфата или фитиновой кислоты. Он имеется в других формах (как в овощах, так и мясе), поэтому его отсутствие в организме как макроэргетического соединения фосфата клинически маловероятно [7].
Качественно новым этапом в истории метаболической терапии стало создание класса ингибиторов окисления свободных жирных кислот [8, 9]. На сегодняшний день в этом классе выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, милдронат) и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин).
Основным и наиболее известным представителем этого класса является триметазидин. Избирательно блокируя (путем угнетения фермента 3-кетоацил-коэнзим А тиолазы) последний этап 4-ступенчатой цепи реакций бета окисления ЖК [10], триметазидин способствует снижению интенсивности образования из ЖК ацетил СоА, уменьшению ингибирующего действия повышенных концентраций последнего на активность ПДГ, вследствие чего возрастает «вклад» аэробного пути преобразования глюкозы в синтез АТФ. Поскольку окисление глюкозы требует меньше молекул кислорода, чем окисление СЖК, создаются предпосылки для возрастания энергетической устойчивости клетки к условиям ишемии [11]. Одновременно, вследствие активации под влиянием триметазидина биохимического превращения пирувата, угнетается превращение последнего в лактат, в результате чего уменьшается концентрация ионов Н+ в клетке и угнетается механизм избыточного накопления ионов Са2+ в цитозоле с последующим угнетением патогенных эффектов, свойственных ишемии и реперфузионному повреждению кардиомиоцитов [12]. 
На сегодняшний день триметазидин достаточно хорошо изучен и широко используется в клинической практике. Недавний метаанализ 12 клинических исследований с триметазидином показал значительное уменьшение частоты ангинальных приступов у пациентов со стабильной стенокардией. Кардиопротекторные свойства триметазидина подтверждены также для чрезкожной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования [13, 14]. Ряд исследований, проведенных в последние годы (TRIMPOL-I, TRIMPOL-II), в которых принимали участие пациенты с ИБС и сопутствующим сахарным диабетом, показали, что назначение триметазидина при такой сочетанной патологии оказалось наиболее эффективным. Следует отметить, что результат лечения больных ИБС улучшался при проведении комбинированной терапии, включающей триметазидин и гемодинамически активные средства. На сегодняшний день триметазидин является единственным зарегистрированным в Украине метаболическим средством, рекомендованным к применению при ИБС по стандартам доказательной медицины.
Аналогичный триметазидину механизм действия имеет получивший широкое распространение в странах СНГ препарат милдронат, способный путем блокирования переноса через мембраны митохондрий ЖК снижать их окисление, стимулируя тем самым окисление глюкозы. Следует отметить, что милдронат блокирует перенос  одних лишь длинноцепочечных жирных кислот, сохраняя при этом способность короткоцепочечных жирных кислот свободно проникать в митохондрии, окисляться и освобождать энергию [3].
Третьим представителем ингибиторов окисления СЖК является ранолазин. Наряду с частичной блокадой СЖК препарат стимулирует гликолиз, вызывает селективную ингибицию позднего натриевого потока, снижает индуцированную ишемией перегрузку клетки натрием и кальцием, тем самым улучшая перфузию и функциональные возможности миокарда [15]. Ранолазин показал высокую антиишемическую активность у больных со стабильной стенокардией  в качестве монотерапии (исследование MARISA) и в комбинации с бета-адреноблокатором (CARISA) [16, 17]. Высокая антиишемическая эффективность ранолазина у больных  с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST была подтверждена в недавно опубликованных результатах исследования MERLIN-TIMI 36, показавших, что препарат обладает не только антиишемической, но и достаточной антиаритмической активностью. Однако в нашей стране на сегодняшний день данный препарат не зарегистрирован.
Непрямой ингибитор окисления жирных кислот карнитин является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без карнитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА. В одном из самых больших исследований с применением карнитина – CEDIM было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах у больных с инфарктом миокарда ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того, положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т.д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию результатов таких исследований. На сегодняшний день не получено достаточно веской доказательной базы для применения карнитина у больных ИБС [18, 19].
Прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I пергекселин и этомоксир нарушают перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается НАДЧН2/НАД соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно, стимуляцией окисления глюкозы, что является более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот. Существуют отдельные данные о позитивном влиянии препаратов на состояние обменных процессов и сократительную способность миокарда [20].
Таким образом, на сегодняшний день разработано несколько классов кардиопротекторов, опыт использования которых доказал не только целесообразность, но и практическую возможность достижения антиишемического эффекта при использовании препаратов метаболического действия.  Однако, хотя на фоне уменьшения интенсивности бета-окисления свободных жирных кислот и происходит относительное возрастание роли аэробного гликолиза, в силу сохранения гипоксического состояния последний может быть не вполне состоятелен. Также в условиях гипоксии и накопления пула СЖК может не принести  результатов активация гликолиза. Отсутствие желаемого эффекта от стимуляции альтернативных путей синтеза макроэргов в значительной степени обусловлено некомпенсированной активацией СРО – универсального  механизма повреждения клеточных систем в условиях гипоперфузии [21, 22].
Участие свободных радикалов в сердечно-сосудистой патологии в настоящее время не оставляет сомнений. В частности, при стенокардии активация перекисных процессов обусловлена частыми ангинальными приступами, вызывающими гиперкатехоламинемию, стимулирующую липолиз, в результате которого увеличивается содержание свободных жирных кислот, являющихся доступным субстратом для окисления. При гипоксии (ишемии) миокарда окислительные процессы в митохондриях кардиомиоцитов нарушаются (как бы не доходят до конца), в результате чего накапливаются промежуточные метаболиты цикла Кребса, крайне легко подверженные восстановлению с образованием свободных радикалов и перекисных соединений, угнетающих систему антиоксидантной защиты. В конечном итоге создается парадоксальная ситуация – уменьшение кислорода в клетке приводит к увеличению кислородных радикалов. Развивающаяся после каждого эпизода транзиторной ишемии реперфузия миокарда также сопровождается значительной активацией (в сотни раз) свободнорадикальных процессов и выбросом липопероксидов в кровоток. Выраженная активация процессов свободнорадикального окисления и следующая за ним реакция тканей и систем организма получили название оксидативного стресса [23, 24].
Особенно значим этот момент у пожилых людей, один из ключевых патогенетических механизмов прогрессирования ИБС и развития ее осложнений у которых связан именно с  активацией свободнорадикального окисления (преимущественная роль активации СРО в патогенезе ИБС у лиц старшего возраста обусловлена доказанной значимостью перекисных процессов в механизме старения).
В связи с этим на повестке дня кардиологов в течение многих лет стоит вопрос о необходимости включения в схему терапии ИБС антиоксидантов.
Согласно современной классификации, основными группами препаратов, способными противостоять оксидативному стрессу, являются антиоксидантные средства, инактивирующие свободные радикалы и препятствующие их образованию, препараты, участвующие в восстановлении антиоксидантов, или препараты, обладающие опосредованной антиоксидантной активностью. Последние непосредственно не являются антиоксидантами, но способны либо активировать антиоксидантную систему, либо повышать эффективность природных антиоксидантов, либо препятствовать окислению потенциальных субстратов.
Одна из классификаций антиоксидантных средств выглядит следующим образом:
1. Антирадикальные средства («скэвинджеры» – от англ. «scavengers» – мусорщики):
1.1. Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон).
1.2. Синтетические препараты: ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).
2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы: супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.
3. Блокаторы образования свободных радикалов: аллопуринол (милурит), антигипоксанты.

Мы не будем подробно останавливаться на всех классах антиоксидантов, поскольку в клинической практике нашла применение только незначительная их часть – преимущественно это витамины Е и С, а также бета-каротин.
Следует отметить, что отношение к этим препаратам у врачей весьма двусмысленное. С одной стороны, патогенетическая обусловленность применения данного класса препаратов при ИБС не вызывает сомнений, с другой – в проведенных организованных исследованиях (в основном эти исследования касались ишемической болезни сердца) не удалось убедительно доказать их эффективность. В частности, опубликованные в 2007 году результаты исследования Women's Antioxidant Cardiovascular Study (WACS), проведенного на 8121 женщинах, наблюдавшихся на протяжении 9,5 лет, показали отсутствие позитивного влияния витаминов С и Е и бета-каротина на прогноз жизни больных ИБС  [25].
Одной из возможных причин отсутствия доказательств эффективности витаминов как антиоксидантов может быть та, что эти вещества представляют собой естественные метаболиты человеческого организма, для которых существует своеобразный физиологический коридор концентрации присутствия в тканях и средах организма. Если концентрация такого вещества снижается ниже нормы, его дефицит сразу проявляется возникновением какой-либо дисфункции. Если же концентрация данного вещества превышает норму при условии нормального функционирования организма, это не улучшает ход нормальных процессов, а напротив, может вызвать симптоматику передозировки. Для предупреждения подобных ситуаций служат системы инактивации и элиминации подобных веществ. В случае же возникновения патологического отклонения в процессе, который должно контролировать данное вещество, его избыточное количество будет способствовать более быстрому и полному восстановлению нарушенных процессов. Однако, увеличение концентрации данного вещества в организме, как уже упоминалось, может происходить только до определенного предела, а далее оно элиминируется или инактивируется, в силу чего достижение терапевтической концентрации данного вещества становится трудно достижимым процессом.
В пользу данного предположения свидетельствуют результаты многоцентрового исследования ARISE, показавшего на 6144 пациентах, госпитализированных с острым коронарным синдромом, эффективность липофильного антиоксиданта сукцибуккола в снижении риска развития вторичных конечных точек (кардиальной смерти, инфаркта миокарда, инсульта). Кроме того, препарат на 64% снижал риск развития сахарного диабета в группе обследования. Таким образом, эти данные позволяют надеяться, что создание новых классов антиоксидантов окажется перспективным направлением профилактической кардиологии [26]. 
Новым современным направлением фармакологического поиска эффективных антиишемических препаратов является создание лекарственных форм, обладающих антиишемической, метаболической и антиоксидантной активностью, при этом имеющих минимальное количество побочных эффектов.
В качестве примера такого фармакологического средства отечественная фармацевтическая промышленность может предложить препарат Тиотриазолин, обладающий как метаболическим, так и антиоксидантным эффектом. В основе противоишемического эффекта тиотриазолина лежит его способность усиливать компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ, стабилизировать метаболизм кардиомиоцитов. В то же время тиотриазолин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных участках миокарда. Тиотриазолин активирует антирадикальные ферменты – супероксиддисмутазу и каталазу, глутатионпероксидазу, способствует экономизации расхода токоферола. Препарат тормозит образование начальных и конечных продуктов реакции перекисного окисления липидов в патологически измененных тканях, тем самым защищает структурно-функциональную целостность мембран кардиомиоцитов. Препарат снижает  чувствительность миокарда к адренергическим кардиостимулирующим воздействиям катехоламинов и препятствует прогрессивному угнетению сократительной функции миокарда.  Тиотриазолин повышает устойчивость кардиомиоцитов к гипоксии [27-31].  
Еще одним достаточно успешным представителем данного класса метаболических антиоксидантных средств является кверцетин. В исследованиях, проведенных в Институте кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, было показано, что препарат  существенно уменьшает как гемодинамические нарушения, так и объем некротического повреждения при острой ишемии и реперфузии сердца. Этот эффект обусловлен мембраностабилизирующим действием Корвитина, о чем свидетельствуют резкое торможение деградации мембранных фосфолипидов и уменьшение накопления свободных жирных кислот в ишемизированном миокарде, а также торможение активности липоксигеназ и антиоксидантный эффект [1, 2, 32].
Современная разработка российских ученых – препарат Мексикор  отличается комплексным воздействием, направленным на интенсификацию окисления глюкозы. Эффект связан с увеличением доставки и потребления ишемизированными клетками сукцината, реализацией феномена быстрого окисления янтарной кислоты сукцинатдегидрогеназой – «монополизация дыхательной цепи», а также активацией митохондриальной дыхательной цепи, в итоге ведущих к быстрому ресинтезу АТФ. При диссоциации в клетке мексикора на сукцинат и производное 3-оксипиридина основание проявляет мощное антиоксидантное действие, стабилизирующее структуру и функциональную активность митохондрий,  клеточных мембран [32].
Принципиальным отличием мексикора от триметазидина является его способность активировать сукцинатдегидрогеназный путь окисления глюкозы, что переключает клеточный метаболизм в условиях гипоксии на более кислородосберегающее направление энергообмена, нежели триметазидин, блокирующий митохондриальное бета-окисление жирных кислот и способствующий их накоплению в клетке. В то же время мексикор обладает выраженной антиоксидантной активностью, что позволяет при его использовании значительно уменьшить клинические проявления окислительного стресса. В локальных исследованиях мексикор показал достаточно высокую антиишемическую и антиаритмическую эффективность при острых и хронических формах ИБС, а также у больных с сахарным диабетом.
Таким образом, работа над формированием класса метаболических препаратов не окончена. Нет полной доказательной базы по эффективности их использования (только триметазидин и ранолазин на сегодняшний день рекомендованы Европейским обществом кардиологов к применению у больных ИБС), однако тот факт, что препараты, еще вчера активно отвергавшиеся, включены сегодня в Европейские рекомендации по лечению ИБС (Guidelines on the management of stable angina pectories) [33] с высоким уровнем доказательности, является показателем больших перспектив данного класса, которые, возможно, в ближайшее время будут раскрыты.

Литература
1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленного ишемией: Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Украинский кардиологический журнал. – 2000. – № 4. – С. 86-92.
2. Бобров В.О., Кулішов С.К. Адаптаційні ішемічні та реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обґрунтування терапії. – Полтава: Дивосвіт, 2004. – 240 с.
3. Кальвиньш И.Я. Милдронат – механизм действия и перспективы его применения. – Рига, 2002. – 39 с.
4. Diaz R., Paolasso E., Piegas L. et al. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: The ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group // Circulation. – 1998. – Vol. 98, № 21. – P. 2227-2234.
5. Hess M.L., Okabe E., Poland J. et al. Glucose, insulin, potassium protection during the course of hypothermic global ischemia and reperfusion: a new proposed mechanism by the scavenging of free radicals // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1983. – Vol. 5, № 1. – P. 35-43.
6. Оковитый С.В. Клиничеcкая фармакология антигипоксантов // ФАРМиндекс-Практик. – 2004. – Вып. 6. – С. 30-39.
7. Cave A.C., Ingwall J.S., Friedrich J. et al. ATP synthesis during low-flow ischemia:influence of increased glycolytic substrate // Circulation. – 2000. – Vol. 101, № 17. – P. 2090-2096.
8. Coetzee W.A., Enous R., Opie L.H. Trimetazidine:effects on delayed afterdepolarization (DADs) and upstroke velocity of the action potential // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 806-807.
9. Lopaschuk G., Wambolt R., Barr L. An imbalance between glycolysis and glucose oxidation is a possible explanation for the detrimental effects of high levels of fatty acids during aerobic reperfusion of ischemic hearts // J. Pharm. Exp. Therap. – 1993. – Vol. 264. – P. 135-144.
10. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long-term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. – 2005. – Vol. 91. – P. 161-165.
11. Fantini E., Demaison L., Sentex E. et al. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation // J. Mol. Cell. Cardiology. – 1994. – Vol. 26. – P. 949-958.
12.  Liedtke A.J. Alterations of carbohydrate and lipid metabolism in the acutely ischemic heart // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1981. – Vol. 23, № 5. – P. 321-336.
13.  Macinnes A., Fairman D.A., Binding P. et al. The antianginal agent trimetazidine does not exert its functional benefit via inhibition of mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. – 2003. – Vol. 93, № 3. – P. 26-32.
14.  Makolkin V., Osadchiy K. Trimetazidine modified release in the treatment of stable angina.TRIUMPH Study // Clin. Drug Invest. – 2004. – Vol. 24, № 12. – P. 731-738.
15. Anderson J.R., Khou S., Nawarskas J.J. Ranolazine: a potential new treatment for chronic stable angina // Heart Dis. – 2001. – Vol. 3, № 4. – P. 263-269.
16. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – Vol. 291, № 3. – P. 309-316.
17. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. for the Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina // JAMA. – 2004. – Vol. 291. – P. 309-316.
18. Anand I.S., Chandrashekhar Y., de Giuli F. et al. Acute and chronic effects of propionyl-L-carnitine on the hemodinamics, exercise capacity and hormones in patients with congestive heart failure // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1998. – Vol. 12. – P. 291-299.
19. Hulsmann W.C. Biochemical profile of propionyl-L-carnitine // Cardiovasc. Drugs Ther. – 1991. – Vol. 5 (Suppl.1). – P. 7-10.
20. Cole P.L., Beamer A.D., McGowan N. et al. Efficacy and safety of perhexiline maleate in refractory angina. A double-blind placebo-controlled clinical trial of a novel antianginal agent // Circulation. – 1990. – Vol. 81, № 4. – P. 1260-1270.
21. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 634-641.
22. Lopaschuk G.D. Targets for modulation of fatty acid oxidation in the heart // Curr. Opin. Investig. Drugs. – 2004. – Vol. 5, № 3. – P. 290-294.
23. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. – 2003. – № 4. – С. 70-74.
24. Dhalla N.S., Temsah R.M., Netticadan T. Role of oxydative stress in cardiovascular disease // J Hypertension. – 2000. – Vol. 18. – P. 655-673.
25. Cook N. No clear antioxidant benefit in CVD prevention among high-risk women //Arch Intern Med. – 2007. – 167. – Р.1610-1618.
26. ARISE: The effect of succinobucol on glycemic control, new-onset diabetes, and clinical events in patients with a recent acute coronary syndrome // http://www.escardio.com
27. Боярская Л.Н., Мазур В.И., Солодова И.В. и соавт. Тиотриазолин в комплексном лечении функциональных заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей и подростков // Провизор. – 2003. – № 6. – С. 22-23.
28. Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Влияние тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики у больных ишемической болезнью сердца с явлениями недостаточности кровообращения // Украинский кардиологический журнал. – 1996. – № 4. – С. 15-17.
29. Геруш О.В., Косуба Р.Б., Піняжко О.Р. Реальні ефекти тіотриазоліну: Методичні рекомендації. – К., 2003. – 21 с.
30. Дунаев В.В., Белай И.М., Мазур А.И., Тишкин В.С. Оценка фармакодинамических эффектов тиотриазолина при гиперлипидемии / Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики: Зб. наук. статей. – Запоріжжя, 2002. – Вип. 8. – С. 70-73.
31. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. – Запорожье, 2005. – 160 с.
32. Сыркин А.Л., Добровольский А.В. Антиишемические препараты метаболического действия // Concilium-Medicum. – 2002. – Т.  4, № 11. – С. 9-12.
33. Guidelines on the management of stable angina pectories // http:// www.escardio.com

Мексикор