Портальная гипертензия и первичный билиарный цирроз:

Портальная гипертензия является серьезным осложнением первичного билиарного цирроза (ПБЦ), способным существенно ухудшить клиническое течение заболевания, прогноз и показатели выживаемости больных. Однако исследования ПБЦ с прямой оценкой портогепатического градиента (ПГГ) как важного патогенетического фактора ПБЦ проводились в немногих случаях [2-4].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК), впервые предложенная Poupon и др. в 1987 году [5], является единственным эффективным лекарственным средством, рекомендуемым пациентам с ПБЦ для улучшения печеночного метаболизма, профилактики и терапии портальной гипертензии [6]. На основе анализа нескольких рандомизированных клинических исследований было отмечено улучшение биохимических параметров метаболизма печени после лечения УДХК, в частности, уровней билирубина, плазменной трансаминазы, щелочной фосфатазы (ЩФ) и g-глутамилтранспептидазы (ГГТ) [7-10]. Анализ 3-х наиболее важных рандомизированных испытаний УДХК [11] показал, что у больных, пролеченных УДХК, 4-летняя выживаемость без трансплантации на фоне терапии УДХК была значительно выше.

В то же время метаанализ Goulis и др. [12] по частоте трансплантации печени и/или смерти, включавшем 8 из 11 рандомизированных испытаний, не нашел различий между эффективностью реабилитации с применением УДХК и плацебо. Эффекты воздействия УДХК на прогрессирующую портальную гипертензию у больных с ПБЦ, описанные в известных исследованиях, были признаны неоднозначными (рис. 1) [13, 14].

Рис. 1. Внутрипеченочные тени ветви портальной вены (A) и печеночной вены (B). Измерение свободного портального венозного давления и свободного печеночного венозного давления с использованием иглы Chiba

Таблица. Исходные характеристики пациентов с ПБЦ, включенных

Настоящее исследование проводилось с целью оценить распространенность портальной гипертензии у больных с ПБЦ и ее прогностическую ценность в канадском и во французском исследовательских центрах. Всего в исследование французских ученых было включено 132 пациента с ПБЦ, которым ежегодно проводилось измерение ПГГ в течение 17 лет и затем (по возможности) каждые два года.

Оценивались также отдаленные эффекты терапии УДХК, сдерживающей прогрессирование портальной гипертензии, нормализация биохимических показателей, идентификация респондеров и нон-респондеров* в долгосрочной перспективе.

Цель исследования состояла в том, чтобы определить распространенность и прогностическую ценность портальной гипертензии у больных, пролеченных урсодезоксихолевой кислотой.

Из 212 обследованных ПБЦ в Hopital Saint-Luc, обратившихся для диагностики и лечения в период с июня 1987 по март 2000 гг. (исследование, проведенное канадскими учеными), все пациенты дали информированное согласие. До исследования ни один из пациентов не принимал УДХК. Пациенты с наличием в анамнезе асцита, варикоза с кровотечением и портальной энцефалопатии, с болезнью печени в терминальной стадии, пациенты без показаний для трансплантации печени были исключены из этого исследования. Возраст и пол пациентов представлены в таблице. После исходной оценки состояния пациенты получали УДХК в дозе 13-15 мг/кг массы тела в день (утренняя и вечерняя дозы). В течение длительного наблюдения в обычную схему лечения также входили витамин D (50 000 ЕД/нед) и витамин А (20 000 ЕД 2 раза в неделю). Ни один из пациентов не получал холестирамин, некоторые при постоянном зуде принимали рифампин. У пациентов каждые 2 года определялись ПГГ и биохимические параметры. Были проанализированы факторы, связанные с выживаемостью.

Важным показателем являлся уровень выживаемости без трансплантации печени. Трансплантация печени выполнялась, согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени [15], у больных моложе 65 лет при превышении показателя Child-Pugh выше 8 по 15-бальной шкале или уровня билирубина более 100 мкмоль/л.

Согласно Grambsch и др. [16], 119 пациентов имели низкую степень риска прогрессирования портальной гипертензии по шкале Мейо (среднее – 3,6; диапазон – 1,71-5,30) и только 10 пациентов – средне-высокую степень риска (среднее – 6,0; диапазон – 5,55-7,89).

Данные, полученные среди первых 30 пациентов в исследовании, проведенном французскими учеными [7] были разделены на 2 группы (группа А – 15 пациентов получали УДХК, группа В – 15 пациентов получали плацебо). Через 2 года второе измерение ПГГ выполнено в группе А у 14 пациентов, в группе В – у 13 пациентов. После этого все пациенты получали УДХК в течение 4-х лет; ПГГ был измерен через 4 года (n = 12 в группе А и B) и через 6 лет (n = 10 в группе А и n = 9 в группе В). После первого измерения ПГГ по разным причинам не был определен у 4-х пациентов в обеих группах.

На протяжении 6 лет наблюдения и лечения УДХК у больных группы А значения ПГГ изменялись незначительно (р = недостоверно). Напротив, у больных группы В наблюдался значительный рост показателей ПГГ на 2-й, 4-й и 6-й год (р <0,05).

Долговременные респондеры/нон-респондеры при лечении УДХК

Данные, полученные среди первых 30 пациентов, включенных в исследование, проведенное французскими учеными, особенно наглядно показали необходимость назначения УДХК ввиду нормализующего воздействия УДХК после 2-летнего лечения на прогрессирующую портальную гипертензию (рис. 2).

Рис. 2. Индивидуальные показатели ПГГ, зарегистрированного у 132 пациентов с ПБЦ при включении в проспективное исследование. Портальная гипертензия определяется по градиенту > 6 мм рт.ст.; 12 мм рт.ст. – пороговое значение риска варикозного кровотечения

Как и ожидалось, в настоящем исследовании спустя 2 года после начала терапии УДХК было отмечено значительное уменьшение уровней АСТ, АЛТ, ЩФ и ГГТ (р <0,0001). Однако уровень билирубина, альбумина и показатель Мейо не изменились (р изменялось недостоверно) (рис. 3). Поэтому мы проверили гипотезу о том, что в дополнение к нормализации ПГГ, наблюдаемой у 101 пациента с ПБЦ, улучшение биохимических показателей после приема УДХК может использоваться для определения респондеров на терапию. Спустя 2 года после лечения УДХК для пациентов каждой группы расчетным методом определялись кривые выживания Kaplan-Meier. Анализ включал пациентов с уменьшением > 40% от исходных показателей АСТ, АЛТ, ЩФ и ГГТ, пациентов с умеренной нормализацией показателей и пациентов без динамики. В показателях выживаемости между всеми группами пациентов различий не отмечалось. После 2-летнего лечения УДХК уровни АСТ нормализовались только у 48 пациентов; у 53 пациентов (р < 0,001) уровни АСТ оставались выше нормы.

Чтобы определить связь изменений показателей выживаемости после 2-лет лечения УДХК и возможности использования ПГГ (отношение рисков – 4,64; 95% доверительный интервал – 2,01-10,72) и нормализации уровня АСТ (отношение рисков – 2,89; 95% доверительный интервал – 1,03-8,05) в качестве факторов выживаемости, была применена пропорциональная модель регрессии по Cox. Поэтому мы идентифицировали пациентов с нормализацией и стабильностью уровня ПГГ и АСТ через 2 года как респондеров, а пациентов, которые не соответствовали этим 2 критериям, – как нон-респондеров. 15-летняя выживаемость значительно различалась у 42 респондеров по сравнению с 59 нон-респондерами (р <0,001). Кроме того, 15-летняя выживаемость респондеров была сходной с уровнем выживаемости группы контроля – женской популяции Квебека [17].

При рассмотрении начальных показателей у респондеров и нон-респондеров были отмечены значительные различия по уровням АСТ, АЛТ, ГГТ, билирубина, показателю Мейо (р<0,001), уровню ЩФ (р<0,02), стадии биопсии по Людвигу (р<0,004). Не было различий по уровню тромбоцитов, поэтому мы предположили, что у респондеров функция печени находилась в лучшем состоянии в начале терапии УДХК. Хотя статистическое различие между этими 2 группами было небольшим по значимости, оно не могло использоваться для того, чтобы дифференцировать респондеров от нон-респондеров.

Средний ПГГ у пациентов при первичном исследовнии составил 7,2 ± 5,8 мм рт.ст. Этот показатель был несколько выше нормы (6 мм рт.ст.), у 46 пациентов выше 6-12 мм рт.ст. (34,9%) и у 26 пациентов (19,7%) выше 12 мм.рт.ст. (предел риска варикозного кровотечения). Наблюдалось различие между этими 3 подгруппами по вероятности выживаемости без трансплантации печени (р<0,0003). После 2-летнего лечения снижение или стабилизация ПГГ (отношение рисков – 4,64; 95% доверительный интервал – 2,01-10,72) и нормализация уровня АСТ (отношение рисков – 2,89; 95% доверительный интервал – 1,03-8,05) были предикторами лучшей выживаемости по результатам многофакторного анализа. Респондеры (стабильный или улучшенный показатель ПГГ и нормальный уровень АСТ через 2 года) характеризуются 15-летней выживаемостью, сходной с группой контроля – женской популяцией Квебека.

Настоящее исследование впервые описало частоту и тяжесть течения портальной гипертензии у большого числа пациентов с ПБЦ, обратившихся для диагностики и лечения неосложненной болезни печени. Портальная гипертензия (ПГГ > 6,0 мм рт.ст.) определялась приблизительно у 35% из 132 включенных в исследование пациентов, в то время как тяжелая портальная гипертензия (ПГГ > 12 мм рт.ст.) была обнаружена почти у 20% (рис. 3).

Рис. 3. Корреляция между ПГГ и показателем Мейо (левая панель)

Данные этих пациентов имеют важное значение, т.к. подтверждают, что лечение УДХК предотвращает прогрессирование портальной гипертензии у большинства пациентов с ПБЦ в течение 6-летнего периода. Напротив, когда пациенты с ПБЦ сначала принимали плацебо, их ПГГ ухудшался в течение первых 2-х лет; когда же им назначали УДХК, их ПГГ не увеличивался, а даже возвращался после 4-х лет лечения УДХК к показателям периода включения в исследование.

Дальнейший анализ наших данных показал, что изменения уровня ПГГ при лечении УДХК в течение 2-х лет могли использоваться для идентификации респондеров и нон-респондеров. Действительно, пациенты, у которых ПГГ оставался стабильным или уменьшался, имели заметно большую выживаемость, чем при увеличении ПГГ (> 20%).

Если при аутоиммунных гепатитах кортикостероиды назначают с целью нормализации уровней трансаминаз [23], то при ПБЦ эти показатели снижаются на фоне терапии УДХК. При этом уменьшая гибель гепатоцитов и улучшая холестаз, УДКХ может уменьшить воспалительную реакцию, что приводит к прогрессированию портальной гипертензии.

Дальнейший анализ наших данных показал, что респондеры характеризовались лучшей функцией печени в начале терапии УДХК, чем нон-респондеры. Эти данные подтверждают мнение, что УДХК более эффективна на первых стадиях ПБЦ [24, 25].

В заключение следует отметить, что портальная гипертензия – нередкое осложнение ПБЦ; клинические показатели ее тяжести отсутствуют. Хотя оценка портальной гипертензии измерением ПГГ коррелирует с отдаленной выживаемостью пациентов с ПБЦ, показатель Мейо остается лучшим предиктором выживаемости. В дополнение к известному влиянию на биохимические показатели применение УДХК связано со стабилизацией или улучшением портальной гипертензии, но этот эффект наблюдался не у всех пациентов; респондеры и нон-респондеры на терапию УДХК могут быть идентифицированы по изменению уровня ПГГ и АСТ после 2-летней терапии УДХК и по отдаленной выживаемости. Это отличие респондеров и нон-респондеров является новым и может объяснить противоречивые данные литературы относительно эффектов УДХК у больных с ПБЦ [12]. Кроме того, настоящее исследование показывает, что самый важный предиктор ответа на лечение – второе измерение ПГГ через 2 года после начала лечения УДХК, поэтому нет необходимости в повторных измерениях ПГГ. В нашей популяции максимальные изменения уровня ПГГ наблюдались в начале лечения, уровень ПГГ оставался стабильным на протяжении 6 лет наблюдения. Наши дальнейшие интересы лежат в области неинвазивных методов исследований и оценки фиброза печени, особенно эластографии. Оказавшись эффективным для непрямой оценки портальной гипертензии, этот метод позволил бы избежать инвазивного измерения ПГГ [26].

Прогрессирующая портальная гипертензия – грозное осложнение первичного билиарного цирроза, приводящее к появлению желудочного и пищеводного варикозного расширения вен с угрозой кровотечения из последних.

Портальная гипертензия характеризуется повышением градиента давления более 6 мм.рт. ст в портальной и печеночных венах и выявляется в подавляющем большинстве случаев при первичном билиарном циррозе.

Проведенные проспективные исследования позволили не только выявить распространенность портальной гипертензии среди лиц с ПБЦ, но и убедительно доказали эффективность приема УДХК как препарата, способствующего замедлению прогрессирования портальной гипертензии, что в конечном итоге способствует улучшению прогноза и увеличению выживаемости среди пациентов с ПБЦ.

Следует отметить, что на основании данных исследования был сделан вывод – чем на более ранних стадиях заболевания было начато лечение УДХК, тем более впечатляющие результаты были получены. Это касается не только качественных изменений биохимических показателей крови, но и снижения портогепатического градиента – основного параметра портальной гипертензии.

Учитывая вышеизложенное, необходимо применение УДХК как высокоэффективного препарата в длительной терапии пациентов с ПБЦ для улучшения клинического течения заболевания и показателей выживаемости пациента при этой тяжелой патологии.

Последние новости

Статьи по теме