« вернуться в содержание номера

Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме
О.Н. Корнеева, О.М. Драпкина, Ч.С. Павлов, И.Г. Бакулин, В.Т. Ивашкин

Метаболический синдром (МС) – одна из наиболее острых проблем современной терапии. Компонентами МС являются абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), нарушение толерантности к глюкозе, объединенные общим патогенетическим механизмом – инсулинорезистентностью [1 4]. Кроме того, при МС часто нарушается пуриновый обмен, возникает синдром ночного апноэ, поликистоз яичников, развивается стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [5, 6]. Актуальность проблемы МС в настоящий момент связана с тем, что он играет значимую роль в развитии и прогрессировании не только сердечно-сосудистых заболеваний [7], но и в возникновении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [8, 9].

НАЖБП – заболевание печени с гистологическими признаками алкогольной болезни печени у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах [6, 10]. НАЖБП протекает в двух основных формах – стеатоза (или жировой дистрофии) печени и НАСГ [5, 11]. Название «НАСГ» отражает развитие некровоспалительной реакции на фоне крупнокапельного стеатоза печени. Поскольку морфологические признаки болезни аналогичны таковым при алкогольном гепатите, всегда необходимо исключать избыточный прием алкоголя. Многие исследования посвящены изучению патогенетических механизмов НАСГ [5, 10, 12].

НАЖБП и НАСГ – наиболее частая причина лабораторных признаков цитолиза у взрослого населения США, на долю которой приходится 69% больных с патологией печени [13, 14]. По данным кабинета биопсии Клиники пропедевтики внутренних болезней гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова, доля больных НАСГ составила 5,2% в структуре хронических заболеваний, потребовавших проведения биопсии печени. Доля НАСГ и цирроза печени в исходе стеатогепатита в группе больных с хроническим заболеванием печени неуточненной этиологии составила 6,8% [15, 16]. В большинстве случаев НАСГ ассоциируется с ожирением, сахарным диабетом (СД) типа 2, дислипидемией (преимущественно за счет гипертриглицеридемии) – основными компонентами МС [8].

На базе кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова под руководством академика РАМН В.Т. Ивашкина было проведено исследование, цель которого – выявление наличия и распространенности НАЖБП и НАСГ у больных МС. В исследование были включены 60 пациентов МС (согласно IDF-критериям МС от 2005 г.) [2] в возрасте 21–65 лет (36 мужчин и 24 женщины). Средняя окружность талии (ОТ) у женщин составила 108,8±10,1 см, у мужчин – 113,9±10,9 см, средний индекс массы тела (ИМТ) – 33,4±4,9 кг/м² . Первоначальное артериальное давление (АД) – 159,4±19,3 мм рт. ст. и 97,1±9,6 мм рт. ст. соответственно. Клиническое обследование включало сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр с исследованием антропометрических показателей, ИМТ, измерение АД. Лабораторно определяли развернутый биохимический анализ крови, липидный спектр, уровень С-пептида и иммунореактивного инсулина, оценивали индекс инсулинорезистентности НОМА, проводили УЗИ органов брюшной полости, также некоторым больным была проведена пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием. При оценке результатов распространенность НАСГ в группе больных с МС составила 41,7% (25 пациентов). В связи с этим был выделен печеночный клинический вариант МС, который определяется при наличии у больного МС признаков НАСГ. Стеатоз печени выявлен у 100% пациентов с МС. Его можно рассматривать как обязательный компонент и дополнительный диагностический критерий МС. Пациентам проводилась комплексная терапия, направленная на улучшение функции печени и уменьшение явлений НАСГ с использованием урсодеоксихолевой кислоты (препарат Урсосан)

Риск развития НАСГ у больных МС зависит от степени инсулинорезистентности. По результатам корреляционного анализа выявлены статистически значимые прямые корреляционные взаимосвязи между степенью инсулинорезистентности, измеренной по НОМА, уровнем инсулина, С-пептида и диагностическими маркерами НАСГ (аспартатаминотрансфераза, аламинотрансфераза – АсАТ и АлАТ); (r=0,26–0,42; p<0,05, критерий Пирсона).

Рис. 1. Больная Ж., 56 лет. Липоидная дуга роговицы: голубой ободок вокруг радужки

Пациенты с НАСГ (25 пациентов) специфических жалоб не предъявляли, и в большинстве случаев поражение печени было обнаружено случайно в связи с другими проявлениями МС. При анализе клинических параметров было выявлено, что возраст больных НАСГ варьировал от 21 до 64 лет (14 мужчин и 11 женщин). В 16% случаев НАСГ у больных с МС сочетался с СД типа 2, в 84% – с высоким уровнем триглицеридов. Средние показатели НОМА-IR составили 6,6±4,1 МЕ, инсулина – 23,1±12,7 мкМЕ/мл, С-пептида – 1632±494 пмоль/л и были недостоверно выше у больных МС с НАСГ, чем у больных МС без НАСГ.

В 92% случаев у больных МС с НАСГ повышался уровень АсАТ и АлАТ. Уровень АлАТ варьировал от 31 до 163 ЕД/л, АсАТ – от 44 до 214 ЕД/л, причем преобладало повышение уровня АсАТ. У 80% больных МС с НАСГ отмечали умеренное повышение АсАТ и/или АлАТ (не более чем в 3 раза от верхней границы нормы), у 20% (5 больных) уровень АсАТ и/или АлАТ повысился значительно (более чем в 3 раза).

Пункционная биопсия печени с последующим морфологическим исследованием биоптатов печени была проведена 20% больным МС с НАСГ. Во всех случаях выявлена морфологическая картина, характерная для НАСГ. Морфологическая картина НАСГ очень похожа на таковую при алкогольном поражении печени. В целом можно говорить о меньшей выраженности морфологических изменений при НАСГ, чем при алкогольном поражении печени. Морфологические признаки НАСГ, развившегося в результате приема лекарственных препаратов, включают наличие телец Маллори и нейтрофильную инфильтрацию [5, 17]. Например, для поражения печени на фоне приема амиодарона характерно отложение липидов в ее ткани. При НАСГ жировые включения откладываются в гепатоцитах, что приводит к увеличению их объема и появлению в цитоплазме и клетках Купфера гранул, представляющих собой лизосомальные депозиты фосфолипидов [12].

Клиническое наблюдение. Больная Ж., 56 лет, поступила в Клинику пропедевтики внутренних болезней им. В.Х. Василенко с жалобами на повышение АД до 150 и 100 мм рт. ст., сопровождающееся сердцебиениями и головными болями. Из анамнеза известно, что за последние 6 лет пациентка отмечает прибавку массы тела. В 52 года обследовалась в кардиологическом диспансере по поводу АГ, в анализах крови отмечалось повышение уровня холестерина до 7 ммоль/л, повышение сывороточных трансаминаз в 2–2,5 раза. В 2005 г. обследована в НИИ гастроэнтерологии: вирусные маркеры отрицательные, спектр аутоантител не изменен, диагноз – «хронический гепатит неясной этиологии», терапия препаратами эссенциальных фосфолипидов эффекта не оказала, в крови отмечалось повышение уровня АсАТ, АлАТ в 2–3 раза. При повышении АД нерегулярно принимала капотен, однако цифры АД оставались на уровне 145–150/90 мм рт. ст. Госпитализирована в клинику для подбора терапии и обследования. При объективном осмотре состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы бледно-розовые, чистые. Липоидная дуга роговицы (рис. 1). Периферических отеков нет. ИМТ – 31 кг/м² , ОТ – 115 см. В легких – дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются; тоны сердца ритмичные, акцент 2-го тона на аорте; АД – 150/90 мм рт. ст.

Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жирового слоя, безболезненный при пальпации, печень на 1 см от края реберной дуги по правой срединно-ключичной линии, край закруглен, поверхность гладкая, эластической консистенции. Селезенка не пальпируется. Симптом «поколачивания» по поясничной области отрицательный с обеих сторон.

По данным лабораторного обследования выявлена атерогенная дислипидемия с повышением уровня общего холестерина до 258 мг/дл, гипертриглицеридемией до 202 мг/дл, повышением уровня липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), а также снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) до 42 мг/дл. Сывороточные трансаминазы были повышены в 2,5 раза: АлАТ – 85 ЕД/л, АсАТ – 86 ЕД/л, HCVAb и HBSAg – не обнаружены. Определялась гипергликемия натощак: глюкоза – 118 мг/дл. Результаты глюкозотолерантного теста (глюкоза натощак – 105 мг/дл, через 2 ч после еды – 125 мг/дл) указывали на транзиторную гипергликемию натощак. Показатели инсулинового обмена повышены: инсулин – 26,9 мкМЕ/мл, С-пептид – 1733 пмоль/л. НОМА-IR – 7,8 МЕ, что подтверждало наличие инсулинорезистентности.

На электрокардиограмме – синусовый ритм, ЧСС – 65 уд./мин. При эхокардиографии выявлены признаки атеросклероза аорты, умеренной гипертрофии левого желудочка и снижения функции диастолического расслабления (диастолическая дисфункция миокарда типа 1). При мониторировании АД выявлена систолодиастолическая АГ днем и диастолическая АГ ночью с повышением индексов гипертонической нагрузки и нарушением суточного профиля (nondipper).

По данным УЗИ брюшной полости пациентка с МС имела не только явления НАЖБП, но и патологию со стороны желчевыводящих путей – билиарный сладж, холестеромы, камни желчного пузыря: печень увеличена за счет левой доли (68/78 мм), хвостатая доля – 26 мм, правая доля – 122/142 мм, контуры ровные, паренхима гиперэхогенная, с выраженными явлениями стеатоза, воротная вена – 10 мм. Желчный пузырь – 62ґ38 мм, стенки уплотнены, не утолщены, желчь густая, по стенкам – единичные мелкие холестеромы, в просвете – средние конкременты до 7 мм, медленно смещающиеся при полипозиционном исследовании, занимающие менее 1/3 объема пузыря. Поджелудочная железа не увеличена, контуры ровные, паренхима повышенной эхогенности, диффузно неоднородная. Селезенка –100ґ32 мм, селезеночная вена в воротах – 6,1 мм, почки расположены обычно, нормальных размеров, чашечно-лоханочная система (ЧЛС) не расширена, контуры ровные. Таким образом, у больной имелся смешанный вариант МС: дислипидемический, гипертонический, печеночный, желчнокаменный. Был поставлен следующий клинический диагноз: “Гипертоническая болезнь II степени, очень высокого риска. Атеросклероз аорты, коронарных, мозговых артерий. Атеросклеротический кардиосклероз. Абдоминальное ожирение. Дислипидемия. НАСГ. Желчнокаменная болезнь: хронический калькулезный холецистит вне обострения. Билиарный сладж. Холестероз желчного пузыря”.

Диагноз «НАСГ» был поставлен на основании повышения уровня сывороточных трансаминаз, отсутствия указаний из анамнеза и лабораторных данных на алкогольную, вирусную, аутоиммунную этиологии поражений печени. С целью морфологической верификации диагноза была проведена пункционная биопсия печени в условиях отделения гепатологии нашей клиники с последующим гистологическим исследованием биоптата печени (рис. 2).

 При гистологическом исследовании в дольках обнаружено много сравнительно некрупных участков жировой дистрофии гепатоцитов (крупнокапельной с жировыми кистами), небольшие скопления полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов, в том числе вокруг центральных вен, с неширокими фиброзными прослойками в зоне воспалительной инфильтрации. Портальные тракты с фиброзными изменениями, часть их деформирована, со слабой или умеренной клеточной инфильтрацией, проникающей в перипортальную зону. Заключение: НАСГ (умеренный, 2 стадия фиброза печени по E. Brunt).

Рис. 2. Больная Ж., 56 лет. Гистологическая картина ткани печени: перицеллюлярный фиброз, фибробласты и коллагеновые волокна окружают гепатоциты (окраска гематоксилин-эозином, ×200)

Больной были разъяснены принципы гипохолестериновой гипокалорийной диеты, рекомендовано увеличение физической активности, назначена антигипертензивная терапия индапамидом и амлодипином, инсулиносенситайзер метформин в дозе 500 мг/сут, а также препараты, направленные на улучшение функции печени и уменьшающие явления НАСГ – урсодеоксихолевая кислота (Урсосан) в дозе 500 мг/сут. Уровень АсАТ и АлАТ выше 2 норм не позволял назначить гиполипидемические средства (статины). После 3 нед пребывания в клинике масса тела больной уменьшилась на 3 кг, АД стабилизировалось на уровне 120 и 80 мм рт. ст., ОТ сократился на 3 см, уровень АсАТ снизился с 86 до 52 ЕД/л, АЛТ – с 85 до 57 ЕД/л, что позволило добавить к лечению препараты симвастатина в дозе 20 мг/сут. Больная была выписана с клиническим улучшением и рекомендациями продолжить назначенную терапию. Через 6 мес прошла повторное обследование в клинике: чувствует себя удовлетворительно, масса тела снизилась на 7 кг, АД – 130 и 80 мм рт. ст., ОТ – 102 см, АсАТ – 43 ЕД/л, АлАТ – 30 ЕД/л, липидный спектр: общий холестерин – 133 мг/дл, ТГ – 139 мг/дл, ЛПВП – 37 мг/дл, ЛПОНП – 27,8 мг/дл, ЛПНП – 68 мг/д, глюкоза – 100 мг/дл, уровень инсулина снизился с 26,9 до 16 ЕД/л, показатели СМАД нормализовались, при УЗИ брюшной полости стеатоз печени, явления холестероза желчного пузыря сохраняются, а конкременты в желчном пузыре не определяются (на фоне приема Урсосана произошло растворение холестериновых камней).

Представленный клинический пример наглядно демонстрирует, что МС связан не только с возникновением сердечно-сосудистого заболевания, но и с развитием НАСГ. Наличие множественной патологии у пациентов с МС диктует назначение комплексной терапии, которая должна быть одновременно безопасной и эффективной.

Одним из эффективных и перспективных направлений лечения НАСГ является преодоление инсулинорезистентности путем снижения массы тела и назначения инсулиносенситайзеров. В качестве инсулиносенситайзеров в настоящее время применяется ряд гипогликемических препаратов: метформин (производное бигуанидов), пиоглитазон и росиглитазон (производное тиазолидиндионов). Метформин стимулирует окисление жирных кислот, подавляет экспрессию липогенных ферментов, снижает как периферическую, так и центральную инсулинорезистентность. В клинических исследованиях показано, что на фоне приема метформина у больных НАСГ снижается уровень гипергликемии и повышается чувствительность к инсулину, снижается активность печеночных ферментов, а также уменьшается выраженность жировой дистрофии, воспалительных изменений и фиброза [18].

Многим больным с МС требуется коррекция атерогенной дислипидемии и параллельная терапия НАСГ. Совместное применение статинов и урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) обосновано в качестве гиполипидемической терапии и терапии, направленной на улучшение функции печени и желчевыводящих путей, при НАСГ, желчнокаменной болезни и дислипидемии у лиц с МС. УДХК (Урсосан) представляет собой лекарственный препарат плейотропного действия, что выражается в наличии холеретического, цитопротекторного, иммуномодулирующего, антиапоптотического, гипохолестеринемического и литолитического механизмов действия. УДХК – лекарственное средство с хорошим профилем безопасности, практически не вызывающее побочных эффектов. По данным Laurin (1996 г.) и Holoman (2001 г.), применение УДХК при НАСГ в дозе 10–15 мг/кг в сут длительностью 6 мес и более оказывает положительное влияние на биохимические показатели, ведет к снижению активности АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутаматтрансферазы (ГГТ) и уменьшению выраженности стеатоза и воспаления по данным гистологического исследования печени [8, 11]. По-видимому, данное обстоятельство во многом связано с подавлением секреции провоспалительных цитокинов. Гипохолестеринемический эффект УДХК обусловлен снижением всасывания холестерина в кишечнике и синтеза холестерина в печени, а также уменьшением экскреции холестерина в желчь. Дальнейшее изучение влияния этого препарата на течение НАСГ, безусловно, заслуживает внимания.

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что коварство МС – больной с сочетанной патологией. Изучение особенностей клинического течения МС расширяет спектр ассоциированных с МС заболеваний, которые включают не только патологию сердечно-сосудистой системы, но и проявления НАЖБП в виде НАСГ. Широкий выбор средств с целью воздействия на разные факторы патогенеза НАСГ и отсутствие единого подхода к лечению данного заболевания определяют необходимость дальнейших исследований для оценки эффективности различных биологически активных веществ и оптимизации существующих схем терапии. Остаются нерешенными и вопросы о критериях оценки эффективности проводимой терапии. В настоящее время большинство исследователей считают пункционную биопсию печени основным методом диагностики и мониторинга течения НАСГ. В фазе активной разработки находятся различные методы и панели показателей неинвазивной диагностики активности и стадии НАСГ, включающие биохимические показатели (АлАТ, АсАТ, ГГТ, аполипопротеин А1, гаптоглобин и т.д.) и данные инструментального исследования (УЗИ, эластометрия т.д.).

Список литературы находится
в редакции

Урсосан