« вернуться в содержание номера

Эффекты влияния урсодезоксихолевой кислоты на функции печени у детей после успешного хирургического вмешательства по поводу атрезии желчевыводящих путей
Stephanie Willot, MD, Stephanie Uhlen, MD, Laurent Michaud, MD, Gilbert Briand, MD, PhD, Michel Bonne

Атрезия желчевыводящих путей (АЖВП) характеризуется фиброзом и частичной или полной облитерацией внепеченочных желчных протоков и диагностируется на протяжении первых 3-х месяцев жизни ребенка. АЖВП – частая причина холестаза у новорожденных [1]. Частота этой патологии составляет 1 случай на 8000-20 000 родов.

Единственной возможностью восстановить отток желчи у детей с АЖВП является хирургическое вмешательство по методике Касаи (гепатопортоэнтеростомия), которое заключается в резекции всего внепеченочного желчного протока и создании анастомоза ворот печени с кишечной петлей. Хотя вмешательство по методике Касаи бывает успешным у 40% пациентов, у большинства детей все-таки развиваются хронические заболевания печени. Именно поэтому АЖВП – первое показание для трансплантации печени у детей [1, 2]. Несмотря на то, что до 30% пациентов с АЖВП доживают до взрослого возраста без трансплантации печени [3-5], до сих пор клинические стандарты относительно их лечения (особенно дополнительная терапия) не сформулированы [7, 8]. Основные проблемы, с которыми сталкиваются врачи после хирургического вмешательства по методике Касаи, – профилактика бактериального холангита, оптимизация состава питания и нормализация образования желчи в печени.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – эффективное лекарственное средство, рекомендуемое пациентам с первичным холестазом. На основе анализа исследований было отмечено улучшение клинических, биохимических и гистологических параметров метаболизма печени после лечения УДХК [9]. Применение УДХК замедляет прогрессию патологии печени до состояния терминальной печеночной недостаточности, при которой возникают показания к трансплантации печени, и улучшает показатели выживаемости этой группы больных [10, 11].

Положительные результаты лечения УДХК также наблюдались у больных с первичным склерозирующим холангитом [12, 13]. Терапия УДХК улучшает клинический статус детей с холестазом при муковисцидозе [14,15], прогрессирующем внутрисемейном внутрипеченочном холестазе [16] и холестазе, связанном с неадекватным парентеральным питанием [17,18]. Принимая во внимание сообщения о пользе лечения УДХК при различных холестатических болезнях печени и хорошей переносимости УДХК, мы выдвинули гипотезу о том, что лечение УДХК будет иметь положительный эффект у детей с АЖВП. Однако несколько исследований, которые проводились с целью подтверждения этой гипотезы, не были контролируемыми. Кроме того, в них приняло участие ограниченное количество пациентов и оценивались эффекты терапии УДХК в послеоперационный период [19, 20]. До сих пор обоснования для длительной терапии УДХК у детей с АЖВП существовали лишь эмпирически, так как эффекты отдаленной терапии УДХК не были изучены. Целью настоящего исследования была оценка эффективности терапии УДХК в улучшении функциональных показателей печени у детей после успешной операции при АЖВП в отдаленном временном промежутке (спустя один год и позже). Анализ данных исследования показал, что, используя методологию «прекращения/повторного приема», терапия УДХК приводит к улучшению функции печени у детей с желчной атрезией, которые успешно прооперированы. Кроме того, эти положительные эффекты сохраняются спустя несколько лет после вмешательства по методике Касаи.

Материалы и методы

Поскольку все дети в нашем центре после операции обычно получают УДХК, было принято решение использовать методологию «отмены/повторного приема», чтобы оценить эффективность лечения УДХК.

Все пациенты с АЖВП, которым была успешно проведена портоэнтеростомия по методике Касаи, наблюдались в нашей больнице и получали УДХК в дозе 200 мг/м² 3 раза в день (600 мг/м² в день) с момента операции до включения в исследование [21]. Средняя доза составляла 25 мг/кг в день (диапазон – 20-36 мг/кг в день). Ни один из пациентов не получал стероиды после операции. После прекращения приема УДХК дети были повторно обследованы через 6 месяцев.

Первичная цель исследования состояла в том, чтобы оценить клиническую эффективность лечения УДХК. Основными оцениваемыми параметрами были клиническая желтуха, зуд (по наличию поражений кожи и результатам сообщений родителей), бактериальный холангит. Были изучены и такие биохимические показатели, как уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и g-глутамилтранспептидазы (ГГТ), показатели общего и конъюгированного билирубина; общих желчных, хенодеоксихолевых желчных кислот; протромбиновое время и уровень фактора V.

Клинические и биохимические исследования были выполнены во время прекращения приема УДХК (Т0) и спустя 6 месяцев после этого. Если у пациента не наблюдалось ухудшения клинического состояния или биохимических показателей, исследования повторялись каждые 6 месяцев. Если клиническое и биохимические показатели ребенка ухудшались, УДХК назначалась повторно, а исследования выполнялись через 6 месяцев. Клиническим ухудшением считались рецидив желтухи, появление холангита или асцита и/или обострение зуда. Ухудшением биохимических показателей считалось достижение патологического уровня сывороточного конъюгированного билирубина (т. е. > 34 мкмоль/л) и/или 50% увеличение уровня АЛТ или АСТ по сравнению с начальными показателями, или увеличение уровня ГГТ в два раза выше нормы.

Таблица 1. Клинические характеристики пациентов при включении в исследование

Результаты исследования и их обсуждение

С 1995 года операцию по методике Касаи при желчной атрезии в нашей больнице перенесли 28 детей, среди которых 16 детей соответствовали критериям, позволяющим включить их в исследование. Родители всех 16 дали согласие на включение их в исследование. Дети (8 мальчиков и 8 девочек) были включены в исследование, которое проводилось с ноября 1999 по июнь 2005 гг. Средний возраст детей, которые перенесли гепатопортоэнтеростомию, составил 54 дня (диапазон – 14-89 дней). В таблице 1 представлены клинические характеристики пациентов при включении в исследование. Медиана возраста при прекращении лечения УДХК составила 2,7 (диапазон – 1,5-7,2) года. Дети получали УДХК в среднем 2,6 (диапазон – 1,5-7,0) лет. В начале исследования медиана массы тела составила 0,1 (-2,4-3,0) стандартных отклонения (СО), медиана роста – 0,3 (-1,7-2,7) СО. У всех, кроме 1 ребенка, наблюдалась гепатомегалия, у 7 – спленомегалия, у 9 имелась портальная гипертензия, которая определялась по наличию спленомегалии и/или желудочного варикоза на эндоскопии. У 7 детей отмечался зуд. Дети не получили никакого лечения при исследовании, кроме пероральных витаминов. Неблагоприятных эффектов применения УДХК в начале исследования не наблюдалось.

Наше исследование явилось первым проспективным исследованием, которое показало, что прием УДХК улучшает функции печени у детей после успешно проведенной операции при АЖВП, а положительный эффект от ее применения сохраняется спустя несколько лет после лечения. Прием УДХК прекращали при достижении значительного улучшения функциональных показателей ферментов печени (уровни АСТ, АЛТ и ГГТ), однако показатели, соответствующие физиологической норме, достигались, благодаря периодическим курсам поддерживающей терапии УДХК. Хотя увеличенный уровень эндогенных (холевых и хенодеоксихолевых) желчных кислот оставался умеренно повышенным после окончания первого курса терапии УДХК, то их уровни существенно уменьшились лишь после повторного назначения УДХК. Balistreri W.F. [23] указывает на то, что при наличии у детей иной сопутствующей холестатической патологии после лечения УДХК показатели функций печени улучшались.

Хотя исследование не включало контрольную группу, динамика показателей функций печени после прекращения и возобновления приема УДХК указывает на то, что препарат, несомненно, обладает положительными эффектами.

Мы не нашли доказательств влияния УДХК на клинический статус, кроме случая у 1 ребенка, у которого был обнаружен рецидив желтухи при отмене УДХК. Связь между прерыванием лечения УДХК и рецидивом желтухи была подтверждена отсутствием любой другой потенциальной причины холестаза (например, бактериальный холангит). На это также указывает тот факт, что желтуха возникла в течение 3-х месяцев после прекращения приема УДХК и пациент быстро восстановился после возобновления лечения УДХК.

Выраженность кожного зуда у детей после операции по методике Касаи [24] и при других холестатических болезнях [9] снижалась при лечении УДХК. Рецидив зуда отмечался после прекращения терапии УДХК. Однако как только параметры биологического статуса ухудшались (вплоть до появления клинических симптомов), мы возобновляли прием УДХК.

В таблице 2 представлены результаты биохимических исследований, проводимых до и после прекращения приема УДХК. Уровень АСТ вырос с 1,3 ґ N (диапазон – 0,6-3,4) до 1,7 ґ N (диапазон –0,7-6,0) (р < 0,01), АЛТ увеличился с 1,4 ґ N (диапазон – 0,5-5,4) до 3,0 ґ N ( диапазон – 0,8-7,0) (р < 0,02), GGT – с 4,2 ґ N (диапазон – 0,5-27,4) до 8,0 ґ N (диапазон –1,8-30,2) (р < 0,02). Другие параметры были без существенных изменений, однако эндогенная концентрация желчных кислот увеличилась с 33 (диапазон – 2-130) до 54 мкмоль/л (диапазон – 2-279) (n = 11; р = 0,056). Уровни ферментов печени (АСТ, АЛТ и GGT) ухудшились у всех пациентов, кроме 2, после прекращения лечения УДХК.

Таблица 2. Биохимические параметры до и после прекращения приема УДХК (n = 16)

При терапии УДХК уровни эндогенных токсичных желчных кислот уменьшались, поскольку концентрации УДХК в крови увеличились, что сопоставимо с данными предшествующих исследователей [16, 25]. Это обстоятельство отражает улучшение состава желчи с помощью УДХК – негепатотоксичной желчной кислоты и ее холеретическим эффектом, который увеличивает печеночный клиренс токсичных эндогенных желчных кислот и имеет гепатопротективный эффект, что объясняет положительные эффекты УДХК при холестатических болезнях печени [26, 27].

В таблице 3 представлены результаты биохимических исследований, проводимых до и после возобновления приема УДХК у 13 детей. Через 6 месяцев после возобновления приема УДХК концентрации ферментов печени значительно уменьшились с 1,7 ґ N (диапазон – 0,9-6,0) до 1,3 ґ N (диапазон – 0,6-3,9) для АСТ (р < 0,01), с 3,1 ґN (диапазон – 1,3-7,0) до 1,4 ґ N (диапазон – 0,7-5,9) для АЛТ (р < 0,01), с 10,6 ґ N (диапазон – 2,4-30,2) до 4,6 ґ N (диапазон – 1,2-21,3) для GGT (р < 0,01). Эти биохимические параметры улучшились у всех 13 пациентов с возобновлением приема УДХК. Концентрации эндогенных желчных кислот значительно уменьшились с 68 (диапазон – 5-279) до 57 мкмоль/л (диапазон – 3-129) (n = 11; р = 0,02). Уровни билирубина, протромбинового времени и фактор V были без значительных изменений в ходе исследования.

Таблица 3. Биохимические параметры до и после возобновления приема УДХК (n = 13)

Необходимость использования УДХК при АЖВП также обосновано его иммуномодулирующими свойствами, уменьшением пролиферации и продукции цитокинов мононуклеарными клетками in vitro [28] и экспрессией HLA-антигена I в гепатоцитах пациентов с первичным желчным циррозом [29].

УДХК часто используется для лечения детей с АЖВП ввиду позитивного влияния при холестетических болезнях печени [23, 27].

Ullrich и др. [19] первыми применили УДХК у 2 детей, операция у которых по методике Касаи потерпела неудачу. Ввиду некоррегированного холестаза у таких детей наблюдались существенные нарушения обмена веществ и отставание в наборе массы тела. УДХК обеспечивает нормализацию функции печени. В связи с этим устраняются предпосылки отставания в наборе массы тела у детей. В другом исследовании уровни билирубина и желчных кислот уменьшились у 4 из 6 детей, которые получали УДХК вскоре после операции по методике Касаи [20]. Однако эти 2 исследования не были контролируемыми и включали ограниченное количество пациентов. В литературе имеется только одно сообщение о результатах проспективного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования [24], в котором указано, что у 23 пациентов лечение УДХК уменьшало зуд и уровень ферментов в крови (АСТ и АЛТ), но не оказывало какого-либо эффекта на увеличение массы ребенка.

Настоящее исследование показало, что применение УДХК после операции по методике Касаи приводит в отдаленном периоде времени к улучшению биологического статуса. Клинические аспекты этого процесса исследователи продолжают изучать.

Выводы

Дети, которые успешно перенесли портоэнтеростомию, могут жить в течение нескольких десятилетий с собственной печенью [25], однако отдаленные результаты лечения этих пациентов в полной мере изучены недостаточно.

Цель лечения детей после хирургического вмешательства по поводу АЖВП состоит в том, чтобы замедлить прогрессию патологии печени до терминальной стадии печеночной недостаточности и максимально увеличить интервал времени до трансплантации печени [26].

Анализ данных настоящего исследования показал, что эффективность воздействия УДХК на функции печени сохраняется и спустя несколько лет после операции по методике Касаи, что обосновывает стратегию длительного лечения у детей, которые успешно перенесли операцию при АЖВП.

Исследовательской группе предстоит проведение дополнительного плацебо-контролируемого исследования, чтобы убедиться, что прекращение лечения УДХК не подвергнет группу плацебо опасности, и оценить эффект УДХК на отдаленный прогноз АЖВП у детей.

Список литературы находится в редакции