« вернуться в содержание номера

Ингибиторы апф в лечении и профилактике кардиоваскулярной патологии:
потенциальные возможности рамиприла
М.Н. Долженко, И.Н. Волгина
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. ШупикаМСЧ УСБУ Запорожской области

Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является оправданным ввиду высокой эффективности в лечении и профилактике артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), заболеваний почек, а также диабетической нефропатии. После проведения в 2003 году метаанализа Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration было доказано, что терапия, основанная на применении ингибиторов АПФ, способствовала снижению риска возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) на 20% по сравнению с плацебо при осуществлении адекватного контроля артериального давления (АД) у больных с АГ, что приводило только к 5% снижению кардиоваскулярного риска. Данные результаты свидетельствуют о возможности защиты органов-мишеней с помощью ингибиторов АПФ, что не зависит от снижения уровня АД, а оказывает прямой позитивный эффект на клинический исход.

В метаанализе были представлены данные таких крупных исследований, как EUROPA, PEASE, QUIET, ASCOT, INVEST, ACTION, CAMELOT и HOPE.

Каковы результаты исследования НОРЕ?

В исследовании HOPE оценивали клиническую эффективность использования рамиприла для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у 9297 пациентов группы высокого риска без дисфункции левого желудочка (ЛЖ) или СН. Следует отметить, что АГ не была обязательным критерием включения в исследование и имелась далеко не у всех больных.

В течение в среднем 5 лет проводили терапию рамиприлом в дозе 10 мг один раз в сутки или плацебо на фоне базовой терапии (ацетилсалициловая кислота, b-адреноблокаторы, статины). Комбинированная конечная точка включала инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и кардиоваскулярную смерть. Терапия рамиприлом привела к снижению суммарного риска основных сердечно-сосудистых осложнений на 22% (р<0,001). При этом сердечно-сосудистая смертность на фоне лечения рамиприлом снизилась на 26%, частота ИМ – на 20%, инсульта – на 32% (в том числе фатального на 61%), смерти от любых причин – на 16%, потребности в реваскуляризации – на 15%, остановки сердца – на 37%, СН – на 23% и диабетических осложнений – на 16%.

Таким образом, исследование НОРЕ продемонстрировало эффективность рамиприла в профилактике кардиоваскулярных осложнений у больных группы высокого риска без дисфункции ЛЖ или СН. Снижение АД было довольно умеренным (на 3,8/2,8 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо). Однако полученные данные демонстрируют целесообразность назначения рамиприла всем больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом (СД), особенно при наличии дополнительных факторов риска.

Известно, что после завершения исследования НОРЕ еще в течение 2,5 лет было продолжено наблюдение за 4528 пациентами, причем частота применения ингибиторов АПФ в группах пациентов, которые в исследовании НОРЕ получали рамиприл или плацебо, была сходной (72 и 68% соответственно). При этом у больных, которые получали рамиприл, было выявлено дополнительное снижение относительного риска ИМ на 19%, потребности в реваскуляризации – на 16% и СД – на 34%.

Таким образом, благоприятный эффект рамиприла в профилактике сердечно-сосудистых исходов сохранялся после завершения исследования. Кроме того, в фазу наблюдения было отмечено дополнительное снижение частоты ИМ, реваскуляризации и СД, несмотря на сходную частоту применения ингибиторов АПФ в двух группах.

Какова роль рамиприла
в регулировании АД
у пациентов с АГ?

Известно, что механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ при лечении АГ связан с ингибированием циркулирующих факторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС), а также тканевой и сосудистой РАС. Ингибиторы АПФ снижают секрецию альдостерона. Блокируя распад брадикинина, они увеличивают продукцию оксида азота эндотелиальными клетками. Кроме того, эти препараты независимо стабилизируют активность брадикининовых рецепторов, в результате чего повышается активность NO-путей, что приводит к сдвигу баланса от вазоконстрикции к вазодилятации. Ингибиторы АПФ снижают высвобождение норадреналина в терминальных нейронах, уменьшая активность симпатической нервной системы.

Влияние рамиприла на уровень АД изучалось в открытом исследовании CARE. Применение рамиприла позволило достичь целевого АД в группе комбинированной систолической и диастолической АГ у 86,0% пациентов, в группе изолированной систолической АГ – у 70,4%.

Кроме того, в рамках исследования HOPE было проведено небольшое дополнительное исследование на 38 пациентах (20 получали 10 мг рамиприла, 18 – плацебо). Мониторирование АД осуществлялось перед началом приема препарата и на фоне его приема через год. На фоне приема рамиприла у этих больных не было обнаружено достоверного снижения АД во время второго визита по сравнению с первым. Однако среднее АД достоверно снизилось (на 10/4 мм рт. ст.; р < 0,03) в основном за счет ночного гипотензивного действия (на 17/8 мм рт. ст.; р < 0,001). Иными словами, рамиприл улучшал суточный профиль АД.

Таким образом, рамиприл, как и другие ингибиторы АПФ, является эффективным антигипертензивным средством, нормализующим не только уровень АД, но и его профиль.

Каким образом происходит реверсия гипертрофии ЛЖ с помощью рамиприла?

Известно, что блокаторы РАС вызывают наиболее эффективный регресс гипертрофии ЛЖ, которая, как известно, является независимым фактором риска сердечно-сосудистых исходов. В контролируемых исследованиях по влиянию на массу миокарда ЛЖ у больных АГ рамиприл превосходил не только плацебо, но и атенолол.

Способность рамиприла вызывать регрессию гипертрофии миокарда ЛЖ была продемонстрирована в исследовании HYCAR на 115 пациентах, принимавших рамиприл (1,25 или 5 мг/сут) или плацебо (длительность приема препаратов – 16 месяцев). Гипертрофия ЛЖ оценивалась по данным эхокардиографии. Снижение массы миокарда ЛЖ наблюдалось в группах пациентов, принимавших рамиприл, и было дозозависимым.

В исследовании НОРЕ электрокардиографические признаки гипертрофии ЛЖ наблюдались у 793 (8,3%) пациентов. В этой подгруппе частота комбинированной первичной конечной точки была достоверно выше, чем у пациентов без гипертрофии ЛЖ (19,0% и 15,6%; р=0,0023). Кроме того, увеличение массы миокарда ЛЖ сопровождалось достоверным повышением риска смерти от любых причин и развития СН (р<0,0001).

При лечении рамиприлом по сравнению с плацебо выявили увеличение частоты регресса электрокардиографических признаков гипертрофии ЛЖ и снижение частоты ее развития или прогрессирования. Этот эффект не зависел от изменений уровня АД. Профилактика гипертрофии миокарда или ее регресс ассоциировались со снижением риска комбинированной первичной конечной точки и СН по сравнению с таковым у пациентов, у которых появились или сохранялись электрокардиографические изменения.

У 506 больных, которым проводили эхокардиографию до и после лечения, было сопоставлено влияние рамиприла в дозах 2,5 и 10 мг и плацебо на массу и функцию ЛЖ. Через 4 года в группе плацебо выявили увеличение индекса массы миокарда ЛЖ и конечных диастолического и систолического объемов ЛЖ, в то время как при лечении рамиприлом в обеих дозах эти показатели достоверно уменьшились (р=0,02-0,001). Кроме того, в группе пациентов, принимавших рамиприл фракция выброса (ФВ) ЛЖ снизилась в меньшей степени, чем в группе плацебо (р=0,01).

Таким образом, рамиприл оказывал благоприятное влияние на структуру и функцию ЛЖ у пациентов с контролируемой АГ и нормальной ФВ. Регресс гипертрофии миокарда при лечении рамиприлом, по-видимому, частично опосредует улучшение прогноза у пациентов группы высокого риска, в частности снижение риска развития СН.

Какой эффект оказывает рамиприл у больных
с острым ИМ?

К механизмам потенциального антиишемического действия ингибиторов АПФ могут быть отнесены ингибиция образования ангиотензина II, уменьшение высвобождения норадреналина, снижение инактивации брадикинина.

Блокируя образование ангиотензина II, рамиприл ускоряет синтез сосудорасширяющих простагландинов в сосудистой стенке (простагландины I2, Е2). Уменьшая продукцию NF-kappa-B*, рамиприл уменьшает экспрессию интерлейкинов 1 и 6.

Ангиотензин II активирует ингибитор активаторов плазминогена, в результате чего снижается фибринолитическая активность крови, являющаяся фактором риска ИБС. Ингибиторы АПФ стимулируют эндогенный фибринолиз. Кроме того, рамиприл ослабляет процесс трансформации моноцитов в макрофаги и миграцию этих клеток, может стабилизировать бляшки, уменьшая их повреждение и сосудистую окклюзию.

Снижение частоты возникновения острого ИМ, а также улучшение прогноза выживаемости было показано в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AIRE, включавшем 2066 пациентов, перенесших ИМ и страдающих хронической СН. На 3-10-й день острого ИМ пациенты были рандомизированы к рамиприлу в дозе 5 мг/сут (1014 чел.) или плацебо (992 чел.). Первичной конечной точкой исследования была общая смертность, вторичными конечными точками – прогрессирующая или резистентная к терапии СН, повторный ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения. Длительность приема препарата составляла 6-15 месяцев. Риск внезапной смерти в группе пациентов, принимавших рамиприл, снизился на 30% в сравнении с плацебо. Общая смертность в ходе этого исследования уменьшилась на 27%, а сердечно-сосудистая – на 18% в сравнении с плацебо, на 19% снизился риск развития вторичных конечных точек.

В исследовании HOPE рамиприл достоверно снижал риск развития ИМ. При этом важно отметить, что препарат назначался в дополнение к стандартной терапии, включавшей гиполипидемические средства, антигипертензивные препараты других фармакологических групп и аспирин. Риск острого ИМ в группе пациентов, принимавших рамиприл, составлял 9,9% против 12,3% в группе плацебо.

Возможно ли влияние рамиприла на регресс атеросклероза?

Способность ингибиторов АПФ влиять на пролиферацию гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов была продемонстрирована в исследовании SECURE (фрагмент исследования HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation). Применение рамиприла у 753 пациентов с сосудистыми заболеваниями или СД (при наличии более чем одного фактора риска) приводило к достоверному уменьшению толщины комплекса «интима-медиа» (ТИМ) сосудов при отсутствии СН и без снижения ФВ ЛЖ. Сравнивались рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут, витамин Е в дозе 400 ЕД/сут и плацебо. Максимальный эффект наблюдался у больных, получавших рамиприл в большей дозировке. Таким образом, при длительном применении рамиприл замедлял скорость прогрессирования атеросклеротического процесса.

При оценке влияния рамиприла на отдаленные исходы заболевания в ретроспективном исследовании AIREX, проведенном через 3 года после окончания AIRE, определялось воздействие длительного приема рамиприла на выживаемость больных, перенесших ИМ. Снижение общей смертности по сравнению с группой плацебо составило в группе рамиприла 36%, что связывалось исследователями с прямым антиатеросклеротическим действием.

Возможно ли церебропротективное действие рамиприла в отношении риска возникновения мозгового инсульта?

Отдельный анализ в рамках исследования HOPE проводился с целью оценки влияния рамиприла на частоту инсультов. Всего в группе пациентов, получавших рамиприл, за время наблюдения произошло 156 (3,4%) инсультов, тогда как в группе плацебо – 226 (4,9%; р = 0,00002). Меньшим было число как фатальных (17 против 44), так и нефатальных (139 против 184) инсультов. Общий риск инсульта в группе пациентов, получавших рамиприл, уменьшился на 32% в сравнении с плацебо, а фатального инсульта – на 61%. Снижение произошло в основном за счет ишемических инсультов. Транзиторные ишемические атаки отмечались у 4,1% больных в группе пациентов, принимавших рамиприл, и 4,9% – в группе плацебо. Полученные результаты свидетельствуют о том, что длительная терапия рамиприлом приводит к уменьшению числа фатальных и нефатальных инсультов, а также транзиторных ишемических атак.

Важно отметить, что достоверное снижение частоты инсультов было достигнуто на фоне относительно небольшого влияния на уровень АД, нормализация которого перед включением больного в исследование была обязательной. Кроме того, влияние на частоту инсультов отмечалось и у больных без АГ.

Каково влияние рамиприла на течение СД?

В рамках исследованиях НОРЕ была специально изучена эффективность рамиприла в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у 3577 больных CД (MICRO-HOPE). В данном случае терапия рамиприлом в течение 4,5 лет привела к значительному снижению риска комбинированной конечной точки на 25% по сравнению с плацебо. Как и во всей когорте, было выявлено снижение относительного риска ИМ на 22%, инсульта – на 33%, сердечно-сосудистой смерти – на 37%, смерти от любых причин – на 24%, реваскуляризации – на 17% и нефропатии – на 24%. После внесения поправки на разницу динамики систолического (2,4 мм рт. ст.) и диастолического АД (1,0 мм рт. ст.) преимущество рамиприла перед плацебо сохранялось (снижение риска первичной конечной точки на 25%; р=0,0004).

Таким образом, можно сделать вывод, что рамиприл оказывает протективное действие на сосуды и почки у больных СД и снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и нефропатии у таких больных. Полученные данные показали, что больным СД рамиприл следует назначать даже при отсутствии диабетической нефропатии или АГ, являющихся стандартными показаниями к применению ингибиторов АПФ у таких пациентов.

Кроме того, применение рамиприла в исследовании НОРЕ привело к снижению относительного риска развития СД на 34% (р<0,001). Известно, что лечение другими антигипертензивными препаратами, прежде всего тиазидными диуретиками, может ассоциироваться с увеличением частоты нарушений углеводного обмена.

Какова эффективность применения рамиприла
у женщин?

По данным журнала Circulation известно, что в кардиологии в клинические исследования традиционно включают в основном мужчин среднего возраста, а количество обследуемых женщин чаще всего едва достигает 20%. Возникает вопрос: можно ли экстраполировать результаты исследований доказательной медицины на женщин и пожилых людей? Следует отметить, что в исследовании НОРЕ принимали участие 2480 женщин, что позволило провести адекватный анализ результатов лечения в данной выборке.

Результаты исследования НОРЕ подтвердили эффективность применения рамиприла у женщин группы высокого риска. Так, риск первичной конечной точки при лечении рамиприлом у женщин снизился на 23% (р=0,019), инсульта – на 36% (р=0,029) и сердечно-сосудистой смерти – на 38% (р=0,0068). Кроме того, была отмечена тенденция к снижению частоты ИМ, СН и смерти от любых причин.

Какова эффективность применения рамиприла
у пациентов пожилого
и старческого возраста?

В исследовании НОРЕ принимали участие 2755 пациентов в возрасте >70 лет, что также позволило провести адекватный анализ результатов лечения в данной выборке.

У пожилых людей снижение риска комбинированной конечной точки при лечении рамиприлом (на 25%; р=0,0006) было сопоставимым с таковым во всей когорте (на 22%). Однако у пожилых людей частота неблагоприятных исходов была в 1,5 раза выше (18,6 и 24,0% в группах пациентов, принимавших рамиприл и плацебо соответственно), чем у пациентов более молодого возраста. Похожие результаты были получены и при анализе других конечных точек. В частности, сердечно-сосудистая смертность снизилась на 29% (р=0,003), частота ИМ – на 25% (р=0,006) и инсульта – на 31% (р=0,013). Риск развития указанных исходов у пожилых людей был выше, чем в более молодом возрасте, поэтому абсолютная разница между группами оказалась больше. Переносимость рамиприла у пожилых людей была хорошей.

Таким образом, лечение рамиприлом у людей в возрасте >70 лет дает более выраженный абсолютный эффект (разница частоты первичной конечной точки между группами составляет 5,4%) и позволяет избежать большего числа сердечно-сосудистых осложнений.

Итак, профилактический эффект рамиприла в исследовании НОРЕ не зависел от пола и возраста пациентов. У пожилых людей частота неблагоприятных исходов выше, чем в молодом возрасте, поэтому применение рамиприла приводило к значительному снижению абсолютного риска.

Возможно ли антиаритмическое
действие рамиприла?

Известно, что в исследовании НОРЕ лечение рамиприлом привело к снижению комбинированной конечной точки, включавшей в себя внезапную смерть, аритмическую смерть и реанимацию после остановки сердца, на 21% (частота ее составила 3,3 и 4,2% в группах пациентов, принимавших рамиприл и плацебо соответственно; р=0,028). Кроме того, была отмечена тенденция к снижению частоты отдельных компонентов этой конечной точки, в том числе смерти от аритмий (на 19%; р=0,072), и успешной реанимации после остановки сердца (на 35%; р=0,127). Хотя рамиприл не может служить альтернативой антиаритмическим средствам при наличии серьезных аритмий, однако безопасность этого препарата позволяет широко использовать его с целью первичной профилактики аритмических осложнений.

Каким образом рамиприл влияет на развитие гипер- и гипокалиемии?

Ингибиторы АПФ нередко вызывают умеренную гиперкалиемию, которая, как и гипогликемия, может быть причиной увеличения сердечно-сосудистого риска. При ретроспективном проанализе связи между сывороточными уровнями калия на фоне лечения рамиприлом и частотой сердечно-сосудистых исходов было выявлено, что через 1 месяц гиперкалиемия (>5,0 мМ) определялась у 692 пациентов, включенных в исследование НОРЕ, а гипокалиемия (<3,5 мМ) – у 137. У пациентов с гиперкалиемией частота первичной конечной точки не отличалась от таковой у пациентов с нормальным уровнем калия (15,5 и 15,7% соответственно), в то время как гипокалиемия ассоциировалась с увеличением ее частоты (22,6%; р=0,023). Из-за гиперкалиемии лечение рамиприлом и плацебо пришлось прервать у 8 и 6 пациентов соответственно. Эффективность рамиприла не зависела от сывороточных уровней калия, однако лечение ингибитором АПФ по сравнению с плацебо привело к снижению частоты гипокалиемии во всей когорте (1,15 и 1,86%; р=0,005), особенно у пациентов, получавших диуретики (3,8 и 6,5%; р=0,07).

Таким образом, у пациентов высокого риска умеренная гипокалиемия в отличие от гиперкалиемии ассоциировалась с ухудшением прогноза. Уменьшение частоты гипокалиемии на фоне лечения рамиприлом может быть одним из механизмов его благоприятного действия, в том числе антиаритмического.

Нефропротективное действие рамиприла. Насколько это эффективно?

Известно, что даже небольшое нарушение функции почек сопровождается увеличением сердечно-сосудистого риска. В исследовании НОРЕ у 980 пациентов была отмечена легкая почечная недостаточность (сывороточный уровень креатинина – 1,4-2,3 мг/дл). У этих пациентов было выявлено значительное повышение частоты первичной конечной точки (22,2% против 15,1% у пациентов с нормальной функцией почек; р<0,001), а также сердечно-сосудистой и общей смертности (р<0,001). Лечение рамиприлом вызывало снижение риска неблагоприятных исходов у пациентов с нарушенной и нормальной функцией почек (на 20 и 21% соответственно).

У 7674 пациентов, включенных в НОРЕ, оценивали микроальбуминурию до и после лечения, что позволило изучить нефропротективное действие рамиприла. Наличие микроальбуминурии при исходном обследовании значительно повышало риск появления протеинурии (>300 мг/сут) как во всей когорте больных (отношение шансов – 17,5), так и у пациентов с СД (отношение шансов – 18,2). Прогрессирование нефропатии (появление микроальбуминурии или протеинурии) во время исследования было отмечено у 1859 пациентов. Рамиприл снизил риск нарастания альбуминурии на 13% (р=0,0146). Таким образом, рамиприл предупреждал появление или прогрессирование альбуминурии у пациентов высокого риска, в том числе не страдающих СД.

Нефропротективные свойства рамиприла были подтверждены в исследовании REIN у больных с недиабетической нефропатией. Ингибитор АПФ по сравнению с плацебо замедлял снижение скорости клубочковой фильтрации, а также снижал частоту удвоения сывороточного уровня креатинина или развития терминальной почечной недостаточности.

Какой эффект
оказывает рамиприл
у больных с поражением периферических артерий?

Атеросклеротическое сужение сосудов нижних конечностей повышает риск развития сосудистых осложнений другой локализации, в частности ИМ и инсульта. В исследовании НОРЕ снижение лодыжечно-плечевого индекса (<0,9) было выявлено у 3099 пациентов. Низкое значение этого показателя позволяло предсказать повышение сердечно-сосудистого риска даже при отсутствии клинических проявлений атеросклероза периферических артерий. Так, у пациентов с нормальным значением индекса (>0,9) риск смерти от любых причин составлял 8,5%, а при снижении лодыжечно-плечевого индекса до 0,6-0,9 и <0,6 он увеличивался до 12,4 и 14,2% соответственно (р<0,0001). Лечение рамиприлом привело к снижению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у пациентов с перемежающейся хромотой, а также бессимптомным поражением периферических артерий. Полученные данные представляют интерес, так как эффективность профилактики у пациентов с атеросклерозом периферических сосудов изучена хуже, чем у больных атеросклерозом другой локализации.

Какова эффективность рамиприла в сравнении
с препаратами других групп?

В исследовании AASK приняли участие 1094 афроамериканца в возрасте от 18 до 70 лет с заболеваниями почек (скорость клубочковой фильтрации – 20-65 мл/мин). Проводилось сравнение влияния трех классов антигипертензивных препаратов на скорость гломерулярной фильтрации при АГ. Пациенты были рандомизированы в группы терапии метопрололом в дозе 50-200 мг/сут (n = 441), амлодипином – 5-10 мг/сут (n = 217) и рамиприлом – 2,5-10 мг/сут (n = 436). Общая длительность приема препаратов составляла от 3 до 6,4 лет. Для одной группы пациентов (n = 554) целевой уровень среднего АД был определен как 102-107 мм рт. ст. (обычный уровень), для другой (n = 540) – 92 мм рт. ст. и ниже (группа низкого давления). Основными направлениями сравнения являлись: рамиприл против метопролола; амлодипин против метопролола; группа обычного АД против группы низкого АД. Конечными точками исследования были: снижение скорости клубочковой фильтрации от исходной на 50% и более, терминальная почечная недостаточность, смерть. По сравнению с атенололом и амлодипином рамиприл достоверно снижал риск развития конечных точек (на 38% против 22 %). Более медленное снижение скорости гломерулярной фильтрации наблюдалось в группе низкого давления.

В рандомизированном открытом исследовании RACE (n = 193) сравнивалось влияние рамиприла и атенолола на уровень АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), массу миокарда ЛЖ. Уровень АД достоверно снижался в обеих группах. Достоверное снижение ЧСС наблюдалось только в группе пациентов, принимавших атенолол. Достоверное снижение массы миокарда (по данным эхокардиографии) наблюдалось в группе пациентов, принимавших рамиприл.

В относительно небольшом исследовании, проведенном на 92 пациентах, изучалось влияние рамиприла и атенолола на АГ. Систолическое и диастолическое АД под влиянием исследованных препаратов достоверно снижалось в одинаковой степени.

В заключение необходимо отметить, что рамиприл не только отличается доказанной высокой эффективностью и безопасностью у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, но и улучшает прогноз и выживаемость у больных с данной патологией.

Список литературы находится в редакции.