Терапия артериальной гипертонии I и II степени.

иуретики, наряду с другими основными группами антигипертензивных средств, относятся к препаратам, которые в равной степени пригодны как для начальной, так и поддерживающей терапии артериальной гипертонии (АГ). Они хорошо сочетаются с другими группами антигипертензивных препаратов и могут входить в состав комбинированной терапии, которая, по-видимому, необходима большинству больных АГ для достижения целевого уровня артериального давления (АД).

Индапамид – современный тиазидоподобный диуретик, довольно широко и успешно использующийся для лечения АГ. Оригинальный препарат индапамида – Арифон 2,5 мг известен в России сравнительно давно и уже хорошо зарекомендовал себя в качестве антигипертензивного средства. Многочисленные исследования, проведенные за рубежом в 80-90-х годах с данной лекарственной формой индапамида, убедительно продемонстрировали его высокую эффективность и хорошую переносимость при длительном приеме. Также было показано, что клинически важным положительным свойством индапамида является его метаболическая нейтральность. Индапамид входил в состав комбинированной терапии в таких крупных клинических исследованиях, как PICXEL и PROGRESS. Не так давно в России появилась новая лекарственная форма индапамида – Арифон ретард 1,5 мг, в которой замедленное высвобождение индапамида из действующей субстанции обеспечивает равномерный терапевтический эффект в течение суток. Арифон ретард продемонстрировал сходный антигипертензивный эффект с такими препаратами, как амлодипин, эналаприл, гидрохлоротиазид и кандесартан.

Несмотря на убедительные клинические данные, широкое использование в нашей стране оригинальных препаратов индапамида сдерживается их высокой стоимостью. Одним из возможных выходов из сложившейся ситуации является использование генериков как более дешевых аналогов оригинальных препаратов. На сегодняшний день в России зарегистрировано более десятка генериков Арифона, производимых как отечественными, так и зарубежными фармацевтическими компаниями. С некоторыми из генериков проведены клинические исследования, часть из которых были сравнительными и ставили перед собой цель оценить терапевтическую эквивалентность изучаемого генерика и оригинального препарата. В ряде работ также было представлено фармакоэкономическое обоснование применения генериков индапамида в клинической практике.

Индап – практически единственный из зарегистрированных в России генериков индапамида, для которого в доступной для клинициста форме представлены данные по биоэквивалентности, продемонстрировавшие его полное соответствие оригинальному препарату. Нами проведено исследование по прямому сравнению антигипертензивного эффекта препарата Индап с оригинальным препаратом, представленным как в обычной, так и в ретардированной лекарственной форме, для оценки его терапевтической эквивалентности. Кроме того, предполагалось оценить эффективность комбинированной терапии изучаемыми препаратами индапамида в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) лизиноприлом (препарат Даприл) у данной группы больных.

Дизайн исследования. Открытое перекрестное рандомизированное, проводимое в двух центрах исследование по сравнительному изучению клинической эквивалентности препаратов индапамида: Индапа, Арифона и Арифона ретард, назначаемых как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибитором АПФ. Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетом ФГУ ГНИЦ ПМ Росздрава. Каждый больной давал письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Больные. Для исследования были отобраны пациенты с АГ І или ІІ-й степени. В исследование не включали больных с ІІІ-й степенью АГ (систолическое АД (САД) ≥180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (ДАД) ≥110 мм рт. ст.); вторичной АГ; недавно перенесенным инсультом; тяжелыми сопутствующими заболеваниями; нарушениями ритма, требующими приема антиаритмических препаратов; известной повышенной чувствительностью к индапамиду и ингибиторам АПФ. Во время исследования прием препаратов, способных повлиять на показатели АД, был запрещен.

Все измерения АД по методу Н.С. Короткова проводились утром до приема исследуемых препаратов, после 10-минутного отдыха в положении пациента сидя троекратно с интервалом между измерениями в 2 мин.

Протокол исследования. В течение 10-14 дней пациенту отменяли всю антигипертензивную терапию (так называемый период отмывания). Если пациент соответствовал всем критериям включения, то ему назначали один из изучаемых препаратов: либо Индап 2,5 мг/сут, либо Арифон 2,5 мг/сут, либо Арифон ретард 1,5 мг/сут. Порядок назначения препаратов определялся путем рандомизации (рис. 1). Следующий визит проводился не ранее чем через 3 нед. При отсутствии снижения АД до целевого уровня осуществляли перевод пациента на комбинированную терапию и к лечению добавляли Даприл в дозе 10 мг/сут. Очередной визит проводился также через 3 нед, на котором оценивали эффективность и переносимость терапии. В дальнейшем после завершения периода отмывания проводили второй аналогичный курс терапии уже с другим изучаемым препаратом индапамида, который также определяли путем рандомизации. Все визиты в клинику и процедуры осуществляли по аналогичной схеме. Рандомизация проведена таким образом, что все пациенты прошли лечение Индапом. Препаратом сравнения у одной группы пациентов был Арифон, а у другой – Арифон ретард.

Рис. 1. Схема исследования

Всего в исследование были включены 64 пациента (40 пациентов в Москве и 24 пациента в Ярославле), из них 17 (26,6%) мужчин и 47 (73,4%) женщин. Средний возраст пациентов составил 57,8±9,8 лет (от 38 лет до 81 года). Давность заболевания АГ колебалась от 1 года до 40 лет и составила в среднем около 10±8,5 лет. В соответствии с проведенной рандомизацией начали лечение с приема Индапа 32 пациента, Арифона – 16 пациентов и Арифона ретард – 16 пациентов. Полностью завершили исследование 59 человек, выбыли на разных этапах 5 пациентов.

До включения в исследование практически все пациенты (61 человек) получали различную антигипертензивную терапию как в виде монотерапии (20 пациентов), так и в виде комбинированной терапии (41 пациент). При этом только у половины пациентов (48,4%) антигипертензивная терапия проводилась регулярно. Наиболее часто назначались препараты из группы ингибиторов АПФ, которые принимал 31 (48,3%) пациент, 17 (26,6%) человек получали b-блокаторы, 17 (26,6%) – диуретики, 6 (9,4%) – антагонисты кальция.

Представленные в табл. 1 данные показывают, что группы пациентов, сформированные на основании проведенной рандомизации, были сопоставимы по основным демографическим и клиническим показателям. Достоверных отличий между группами не выявлено. Несмотря на то что большинство пациентов (95,3%) на момент включения в исследование получали антигипертензивную терапию, показатели АД у них были выше «целевых» цифр, что указывало на ее недостаточную эффективность. Перед рандомизацией (т.е. через 10-14 дней после полной отмены антигипертензивной терапии) у пациентов отмечено повышение цифр АД, частота сердечных сокращений (ЧСС) не изменилась. Статистически значимыми были отличия по показателям САД между группами пациентов, получавшими Индап и Арифон ретард (p=0,03).

Таблица 1. Сравнительная характеристика больных (до лечения). Результаты рандомизации (М±m)

Через 3 нед терапия изучаемыми препаратами индапамида приводила к достоверному снижению как САД, так и ДАД, различия между группами были недостоверными. Добавление ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10 мг/сут приводило к дополнительному снижению АД, которое регистрировалось на 6-й неделе исследования. В табл. 2 представлены основные данные о динамике АД и ЧСС как на фоне монотерапии, так и на фоне комбинированной терапии препаратами индапамида. В среднем отмечена тенденция к более выраженному эффекту Арифона, однако различия между всеми препаратами были статистически незначимыми. Полученные результаты представлены в графическом виде на рис. 2, где показаны суммарные данные по антигипертензивной эффективности препаратов индапамида: изменение показателей САД, ДАД, а также ЧСС в конце исследования по отношению к исходным данным. Отметим, что в ходе исследования значимого влияния препаратов на ЧСС не выявлено.

Рис. 2. Суммарные данные по влиянию препаратов индапамида на АД

Согласно данным индивидуального анализа отмечена тенденция к более выраженному эффекту Арифона по сравнению с Арифоном ретард и Индапом, при этом различия между препаратами также не носили статистически значимого характера. Данные об эффективности проводимой терапии (достижение целевого уровня АД) представлены в табл. 3.

Таблица 3. Эффективность моно- и комбинированной терапии.

Индап

Переносимость препаратов и побочные действия

Полностью завершили исследование 59 пациентов, 5 пациентов выбыли на различных этапах исследования: 2 пациента отказались продолжать участие в исследовании по семейным обстоятельствам, а 3 пациента – вследствие развития неблагоприятных побочных явлений. Два пациента выбыли во время терапии Индапом: 1 – из-за появления тошноты, рвоты и головокружения, 1 – из-за развития слабости и сердцебиения. Один пациент во время проведения курса терапии Арифоном выбыл из-за развития диареи. По мнению врачей, проводивших исследование, все случаи неблагоприятных явлений не носили характера серьезных, только 3 пациентам потребовалось назначение сопутствующей терапии. Все зарегистрированные во время исследования побочные явления перечислены в табл. 4. Достоверных различий в отношении регистрации побочных явлений и, следовательно, переносимости и безопасности терапии изучаемыми препаратами индапамида не выявлено (p>0,05).

Таблица 4. Частота побочных явлений

Диуретики – антигипертензивные препараты, которые более полувека используются для лечения АГ. Сейчас интерес к диуретикам, как тиазидным, так и тиазидоподобным, неуклонно возрастает, особенно после опубликования национальных и международных рекомендаций, в которых отмечена важная роль диуретиков в лечении АГ. Высокую эффективность диуретиков как антигипертензивных препаратов, способных повлиять на «жесткие» конечные точки, продемонстрировали результаты хорошо известного исследования ALLHAT.

Как уже отмечалось, данное исследование является далеко не первым, в котором проводилось изучение эффективности Индапа в сравнении с другими препаратами индапамида. Однако это исследование отличается относительно большим количеством включенных пациентов – 64 человека, которые были отобраны в двух крупных медицинских центрах Москвы и Ярославля, и строгим соблюдением протокола. Это исследование было рандомизированным. Клинически значимых различий между сформированными группами пациентов выявлено не было. Впервые использовался перекрестный метод, позволяющий оценить эффективность и переносимость оригинального препарата и его генерика на одной и той же группе пациентов. Кроме того, исследование было спланировано так, что все его участники в обязательном порядке получили лечение Индапом. Препаратом сравнения у одной группы пациентов был Арифон, а у другой – Арифон ретард. В выполненных ранее сравнительных исследованиях использовался только параллельный метод, при котором довольно сложно сформировать однородные группы пациентов. Необходимо отметить, что ряд исследований, проведенных с Индапом, не являлся сравнительным.

Изучаемые препараты индапамида показали примерно одинаковую эффективность в отношении снижения показателей САД и ДАД, достоверных различий между ними выявлено не было. Полученные результаты согласуются с данными других зарубежных исследований, в которых оценивалась клиническая эквивалентность обычной и ретардированной лекарственных форм индапамида.

В нашем исследовании Индап занял промежуточное положение между двумя оригинальными формами индапамида по выраженности антигипертензивного эффекта, в то время как по переносимости терапии он уступал Арифону ретард и Арифону обычной продолжительности действия, однако достоверных различий между тремя препаратами выявлено не было. В этом наши данные вполне согласуются с данными других авторов, проводивших сравнительные исследования с Индапом.

Результаты исследования продемонстрировали, что тиазидоподобный диуретик Индап является эффективным препаратом в лечении АГ и позволяет контролировать АД при монотерапии почти у 50% больных с АГ. Результаты кратковременного исследования показали, что по антигипертензивному эффекту Индап незначительно уступал Арифону, но в то же время превосходил эффект Арифона ретард. Индап несколько чаще, чем оригинальные препараты, вызывал побочные эффекты, которые не носили характера серьезных. При этом следует отметить, что различия в антигипертензивном эффекте и профиле безопасности трех сравниваемых препаратов не носили характера достоверных.

Назначение в повседневной клинической практике препарата Индап можно считать вполне оправданным, если врач выбирает для лечения АГ тиазидоподобные диуретики. При назначении Индапа, как и всех других антигипертензивных препаратов, необходимо четко контролировать появление возможных неблагоприятных побочных явлений.

Последние новости

Статьи по теме