« вернуться в содержание номера

Агонисты дофаминовых рецепторов – препараты выбора терапии ранних стадий болезни Паркинсона
Н.В. Федорова
Кафедра неврологии РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ и СР РФ, Москва

Традиционно лекарственные препараты для лечения болезни Паркинсона (БП) рассматривали как исключительно симптоматическую терапию. В сознании врачей укоренилась доктрина, что лечение на ранних стадиях БП не следует начинать до тех пор, пока симптомы паркинсонизма не начнут влиять на социальную, бытовую и профессиональную активность больного [36]. Однако достижения в изучении патогенеза БП и появившиеся новые эффективные препараты внесли соответствующие изменения. Недавние исследования с применением нейровизуализационных методов показали, что латентный период от начала гибели нигростриарных нейронов до появления первых двигательных симптомов БП составляет от 6 до 7 лет [6]. Нарастание двигательных нарушений на ранней стадии БП происходит относительно быстро: за 1-й год наблюдения оценка по шкале UPDRS увеличивается на 8–10 баллов, что сопровождается значительным ухудшением качества жизни [8].

Некоторые авторы считают, что раннее назначение симптоматической терапии оказывает благоприятное влияние в отношении ближайшего и долгосрочного улучшения двигательных симптомов, качества жизни с уменьшением частоты моторных флюктуаций и дискинезий [41]. В настоящее время появились теоретические и практические основания для пересмотра традиционного взгляда на сроки начала дофаминергической терапии при БП. Начало лечения сразу после диагностики заболевания рассматривается как более перспективная и эффективная стратегия фармакотерапии БП.

Раннее начало терапии БП должно обеспечивать улучшение повседневной активности и качества жизни больных, по-видимому, может замедлять прогрессирование заболевания и предотвращать развитие моторных флюктуаций и дискинезий.

Нефармакологическое лечение на ранних стадиях БП предусматривает обучение, психологическую и информационную поддержку больных и их родственников; лечебную гимнастику; сбалансированное питание, учитывающее пожилой возраст и сопутствующие соматические заболевания, а также предотвращающее потерю массы тела и мышечной массы.

При выборе противопаркинсонического препарата учитывают многие факторы: возраст больного, степень тяжести заболевания, наличие или отсутствие когнитивных расстройств, сопутствующие заболевания, стоимость лечения, социально-экономические факторы. Традиционно терапия ранних стадий начинается с назначения агонистов дофаминовых рецепторов (АДАР), амантадинов, реже ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), холинолитиков.

К самому первому старейшему классу противопаркинсонических препаратов, применяемых с конца XIX века, относятся антихолинергические средства (холинолитики). В настоящее время они обычно назначаются относительно молодым пациентом (до 55 лет) с дрожательными формами БП при сохранных когнитивных функциях. Холинолитики незначительно влияют на ригидность и акинезию, постуральную нестабильность. Побочные эффекты при применении этой группы лекарственных средств встречаются значительно чаще (галлюцинации, дезориентация, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, задержка мочеиспускания, тахикардия и др.), чем при применении других препаратов (табл. 1).

Таблица 1. Достоинства и недостатки холинолитиков

Амантадины увеличивают синтез дофамина и его высвобождение в синаптическую щель, вызывают торможение обратного захвата дофамина и, кроме того, обладают незначительным холинолитическим эффектом. Амантадины являются антагонистами глутаматных рецепторов, с чем связывают возможные нейропротекторный и антидискинетический эффекты. Косвенным подтверждением нейропротекторного эффекта амантадинов является увеличение продолжительности выживания тех пациентов, которые длительное время принимали амантадины. Однако влияние на основные симптомы БП у амантадинов незначительное при их назначении в виде монотерапии (табл. 2).

Таблица 2. Достоинства и недостатки амантадинов

Ингибиторы МАО типа В блокируют фермент, вызывающий окислительное расщепление моноаминов, в результате чего наличного дофамина в нейронах становится больше (табл. 3). Предполагается, что ингибиторы МАО типа В могут уменьшать окислительный стресс и тормозить перекисное окисление липидов, т.е. воздействовать на основное патогенетическое звено развития БП.

Таблица 3. Достоинства и недостатки ингибиторов МАО типа В

Для повышения сниженной дофаминергической активности с 1971 г. в качестве терапии больных БП применяются АДАР, являющиеся принципиально новым классом лекарственных средств. АДАР благодаря химическим свойствам напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы (ДА-рецепторы), воспроизводя эффект дофамина. Исторически они сначала назначались больным БП в качестве дополнения к леводопе, однако в дальнейшем было установлено, что на ранних стадиях АДАР обладают сопоставимым по эффективности с леводопой эффектом. Кроме того, их раннее назначение приводит к уменьшению риска возникновения моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий. Они эффективно контролируют основные симптомы БП, в том числе и тремор, уменьшают выраженность депрессии и тревоги, которые часто сопутствуют БП.

Открытие АДАР обеспечивает новую важную фармакотерапевтическую стратегию при лечении БП. Агонисты обладают способностью непосредственно стимулировать ДА-рецепторы в головном мозге, при этом вызывают селективную стимуляцию разных подтипов рецепторов. Фармакологический эффект препаратов этого класса осуществляется в «обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов и не связан с превращением леводопы в дофамин (ДА).

АДАР представляют собой разнородную по химическому составу группу препаратов. Эффект АДАР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных типа ДА-рецепторов (D₁ и D₂), а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов исследования удалось выявить не менее 5 подтипов рецепторов, при этом некоторые из них имеют фармакологические свойства D₁-рецепторов (D₁, D₅), другие – свойства D₂-рецепторов (D₂, D₃, D₄). Подтипы ДА-рецепторов отличаются разной локализацией на пре- и постсинаптических мембранах и разной чувствительностью к эндогенному ДА и к АДАР.

Рецепторы подтипа D₂ локализуются на холинергических и ГАМК-ергических нейронах стриатума и на ДА-нейронах черной субстанции. Рецепторы подтипа D₁ расположены на стриарных нейронах, дающих проекции на ретикулярную часть черной субстанции. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D₂-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение ДА. Их роль выполняют D₂- и D₃-рецепторы. Предполагается, что с активацией именно этих рецепторов связан нейропротекторный эффект АДАР. Функция D₄- и D₅-рецепторов остается неизвестной. Некоторые из АДАР повышают умственную работоспособность, память, внимание за счет избирательного взаимодействия с D₂/D₃-рецепторами мезолимбической системы и уменьшения разрушения ДА в лобной коре.

Существуют значительные различия между агонистами в продолжительности периода полувыведения в плазме крови, связывания с норадренергическими и серотонинергическими рецепторами [44].

Прямых сравнительных исследований эффективности различных АДАР не проводилось, что затрудняет выявление их специфических свойств. Некоторые данные позволяют предполагать определенные различия их клинического эффекта у больных БП. Например, выявлено, что прамипексол обладает антидепрессивным и антитреморным эффектами [7, 11, 31].

Действие АДАР на различные типы рецепторов представлено в табл. 4.

Таблица 4. Действие АДАР на разные типы ДА-рецепторов

Таким образом, наибольшей селективностью взаимодействия с D₂- и D₃-рецепторами обладает прамипексол (Мирапекс).

Традиционно АДАР подразделяются на две группы – эрголиновые и неэрголиновые производные (табл. 5).

Таблица 5. Агонисты ДА-рецепторов

В последнее десятилетие новые препараты группы АДАР стали широко использоваться на начальной стадии БП в виде монотерапии в связи с хорошим клиническим эффектом и предполагаемым нейропротекторным действием. С 1996 г. для терапии ранних и поздних стадий БП стал применяться прамипексол (Мирапекс). С 1998 г. по настоящее время проводятся широкие мультицентровые международные рандомизированные контролируемые исследования для изучения эффективности агонистов ДА на ранних и развернутых стадиях заболевания. Двойные слепые контролируемые исследования эффективности прамипексола, ропинирола, перголида при назначении в виде монотерапии на ранних стадиях БП продемонстрировали, что эти препараты оказывают выраженный антипаркинсонический эффект. Значительное количество больных БП оставались на монотерапии АДАР в течение 3 лет наблюдения, через 5 лет – 35% пациентов с хорошим контролем двигательных нарушений.

Большинство АДАР назначается 3 раза в сутки, за исключением каберголина, который имеет длительный период полувыведения (48–65 ч), поэтому его назначают 1 раз в день (табл. 6).

Таблица 6. Период полувыведения АДАР

АДАР применяются в виде разных лекарственных форм: пероральной (бромокриптин, пирибедил, перголид, лизурид, ропинирол, прамипексол, каберголин); инъекционной для подкожного введения (апоморфин) и в виде накожного пластыря (ротиготин).

Период полужизни АДАР последнего поколения в 3–4 раза превышает таковой стандартных препаратов леводопы. Это обеспечивает более продолжительную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию ДА-рецепторов, предупреждает или уменьшает выраженность развившихся двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий, связанных с колебанием уровня концентрации леводопы в крови и изменением чувствительности ДА-рецепторов. При лечении БП препаратами леводопы кратный прием лекарственных средств не может обеспечить равномерного в течение суток синтеза и высвобождения ДА, образовавшегося в нигростриарных нейронах. По мере прогрессирования дегенерации этих нейронов снижается и уровень фермента диоксифенилаланин-декарбоксилазы, необходимой для синтеза дофамина. На поздних стадиях БП кругооборот ДА в синапсах постепенно снижается и приобретает более выраженный флюктуирующий характер.

Длительный прием препаратов леводопы неизбежно приводит к появлению двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий. В среднем частота моторных флюктуаций увеличивается на 10% в год при длительной леводопатерапии. Кроме того, согласно последним данным литературы, моторные флюктуации и лекарственные дискинезии диагностируются на более ранних этапах лечения, если для их выявления используются специальные шкалы. Так, в течение 2-летнего периода лечения леводопой больных БП истощение эффекта дозы наблюдается в 38–50%, феномен «включения–выключения» – в 5–10%, а лекарственные дискинезии – в 30% случаев. Частота двигательных флюктуаций зависит и от стадии БП: на I стадии заболевания она составляет 10%, на II стадии – 38%, а на III стадии – 50% случаев.

Патогенетическими факторами развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий являются пульсирующая нефизиологическая стимуляция ДА-рецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; утрата буферной функции нигростриарных нейронов; нарушение способности сохранившихся нигростриарных нейронов к захвату, депонированию леводопы и синтезу из леводопы ДА; изменение функции постсинаптических ДА-рецепторов.

АДАР не конкурируют с белками пищи при транспорте через желудочно-кишечный тракт и гематоэнцефалический барьер в отличие от препаратов леводопы. Кроме того, у АДАР более длительный период полужизни в плазме, этот класс лекарственных средств обеспечивает более длительную, близкую к физиологическим условиям, избирательную стимуляцию ДА-рецепторов. Многие контролированные проспективные исследования продемонстрировали, что начальная монотерапия агонистами по сравнению с терапией леводопой значительно уменьшает риск и отодвигает сроки появления моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий [25, 28, 29, 33].

При метаболизме АДАР не образуются свободные радикалы, которые могут ускорять апоптоз нейронов при БП (табл. 7).

Таблица 7. Достоинства и недостатки АДАР

Хотя результаты контролируемых клинических испытаний предполагают, что фармакотерапевтическая эффективность и профиль побочных эффектов АДАР примерно те же самые, в некоторых исследованиях было показано, что эффективность разных агонистов у пациентов может отличаться между собой. В связи с этим иногда возникает необходимость перевода больного с одного агониста на другой.

Наиболее характерными побочными эффектами АДАР являются тошнота, рвота, диспепсия, постуральная гипотензия, сердечные аритмии, а также центральные побочные эффекты в виде галлюцинаций и психозов, нарушений сна и приступов дневной сонливости. Психотические расстройства наблюдаются чаще в пожилом и старческом возрасте при наличии выраженных когнитивных нарушений, поэтому этой группе больных следует с осторожностью назначать АДАР в меньших терапевтических дозах с более длительным периодом титрования суточной дозировки. В последние годы обсуждаются возможные побочные эффекты агонистов в виде развития патологических влечений (игромании, шопингомании, гиперсексуальности).

Эрголиновые производные чаще вызывают периферические побочные эффекты (эритромелалгию, легочный, ретроперитонеальный и перикардиальный фиброзы, плеврит, синдром Рейно, стенокардию, артериальную гипотензию). Во многих исследованиях выявлено поражение клапанов сердца при длительной терапии бромокриптином, перголидом и каберголином. Их назначение требует более длительного периода титрования суточной дозы, более пристального наблюдения за больным, периодического проведения трансторакальной эхокардиографии.

Необходимость замены АДАР возникает при появлении побочных эффектов, снижении эффекта фармакотерапии, а также при необходимости лечения специфических немоторных симптомов (депрессии, ортостатической гипотензии, нарушений сна, синдрома беспокойных ног и др.). Необходимое увеличение дозы назначенного АДАР при недостаточном контроле двигательных симптомов паркинсонизма часто ограничено риском возрастания нежелательных явлений, таких как тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия, отечность голеней и стоп, галлюцинации и дезориентации. Риск психиатрических симптомов увеличивается у больных пожилого и старческого возраста, а также при наличии деменции.

При назначении АДАР следует учитывать сопутствующие соматические заболевания, особенно поражение печени, почек, сердца. Так, при наличии сопутствующего заболевания почек у пациента с БП следует назначить АДАР, который преимущественно метаболизируется в печени (табл. 8).

Таблица 8. Пути метаболизма АДАР

На основе опубликованных данных и клинического опыта определены эквивалентные дозы АДАР (табл. 9) [15].

Таблица 9. Эквивалентные по эффективности дозы АДАР

Важным вопросом является способ перевода больного БП с одного АДАР на другой. Перевод пациента на другой агонист может происходить постепенно, в течение 1–2 нед методом снижения дозы одного препарата вплоть до полной его отмены с последующим введением нового агониста и наращиванием его дозы. Именно этот способ ретитрации распространен в повседневной практике [15]. Однако при его применении неизбежно некоторое ухудшение симптомов паркинсонизма. Другой способ перевода больного – назначение сразу на следующий день другого агониста в эквивалентной дозе без периода ретитрации. По результатам некоторых немногочисленных исследований, и этот способ перевода признан безопасным [10, 12], также он не сопровождается временным нарастанием двигательных симптомов. В одном открытом клиническом исследовании изучали безопасность быстрого способа перевода (на следующий день) на прамипексол 227 пациентов с БП, получавших бромокриптин, перголид или ропинирол в комбинации с леводопой [21]. После перевода больных на прамипексол отмечалось улучшение показателей шкалы UPDRS на 26–30% у всех пациентов БП, при этом удалось незначительно уменьшить суточую дозу леводопы.

Третий способ перевода – снижение дозы предшествующего АДАР с постепенным введением и повышением дозы другого агониста. В этом случае два агониста назначают совместно в течение 2 нед, в последующее время первый агонист вытесняется другим [41].

В большом исследовании с участием 1202 пациентов H. Reichmann и соавт. установили, что независимо от способов перевода больных БП с других агонистов на прамипексол во всех случаях отмечалось улучшение их состояния [35]. Причиной перевода больных БП на прамипексол была необходимость коррекции тремора, депрессии и ангедонии.

Рисунок. Уменьшение поглощения радиолиганда в стриатуме у больных БП

Прамипексол (Мирапекс) – неэрголиновый АДАР, синтетическое производное аминобензотиазола. Препарат избирательно воздействует на D₂- и D₃-рецепторы, незначительно связывается с недофаминергическими рецепторами. Экспериментальные данные показали, что низкие дозы прамипексола активируют пресинаптические D₂- и D₃-ауторецепторы, обеспечивая реализацию ДА; в то же время высокие дозы препарата взаимодействуют с постсинаптическими D₂- и D₃-рецепторами. Так как количество пресинаптических ДА-рецепторов значительно уменьшается при дегенерации нигростриарных нейронов, основной эффект прамипексола при БП реализуется за счет воздействия на постсинаптические рецепторы. Важно, что прамипексол не взаимодействует с D₁-рецепторами, стимуляция которых, согласно экспериментальным данным, приводит к развитию лекарственных дискинезий.

Прамипексол быстро абсорбируется при пероральном приеме. Его биодоступность очень высока – более 90%. Он удаляется в основном через почки, при этом минимально взаимодействует с энзимами печени (цитохромом Р-450), не вызывая взаимодействия с другими лекарственными препаратами, которые часто вынужден принимать пациент пожилого возраста (сердечно-сосудистые, антиаритмические, антигипертензивные и др.).

Период полувыведения прамипексола составляет 8–12 ч. Клинические исследования выявили, что увеличение периода полувыведения прамипексола у людей пожилого возраста не вызывает увеличения риска возникновения побочных эффектов препарата.

Клиническая эффективность прамипексола доказана в большом количестве длительных и коротких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований при лечении ранних и развернутых стадий БП.

При монотерапии прамипексолом ранних стадий снижалась степень выраженности двигательных нарушений: показатели рейтинговой шкалы UPDRS (III часть) уменьшались в среднем на 25% по сравнению с ухудшением на 6,9% в группе больных, получавших плацебо. Кроме того, значительно улучшалась повседневная активность.

При прямом сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП (исследование CALM-PD) прамипексол значительно уменьшал развитие двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий. Начальная терапия в течение 2 и 4 лет прамипексолом больных на ранней стадии БП уменьшала риск возникновения моторных флюктуаций (феноменов «истощения» эффекта дозы, «включения-выключения») на 30% по сравнению с леводопой, а лекарственных дискинезий – на 50%.

Продолжительные открытые исследования показали, что многие больные БП могут оставаться только на монотерапии прамипексолом в течение длительного срока (более 3 лет), так как его эффективность на ранних стадиях почти сопоставима с таковой препаратов леводопы.

Благодаря селективной стимуляции D₃-рецепторов в мезолимбической дофаминергической системе прамипексол положительно влияет на нейропсихологические нарушения и уменьшает степень депрессивного синдрома (связывание с D₃-рецепторами обеспечивает антидепрессивный и антиангедонический эффекты).

При БП в 40–90% случаев (по данным разных авторов) развиваются аффективные нарушения (тревога, депрессия). Основными причинами депрессии при БП являются биохимические нарушения (недостаток синтеза норадреналина и серотонина), а также появление психологической реакции больного на наличие хронического прогрессирующего неизлечимого заболевания и неблагоприятные социально-экономические перспективы.

Депрессия при БП ухудшает повседневную активность, качество жизни больных, а также приверженность пациента назначенной терапии (комплайентность). Кроме того, депрессия отягощает течение заболевания и является одним из факторов риска развития в последующем когнитивных нарушений. Таким образом, важно, чтобы назначенная больному терапия АДАР вызывала уменьшение степени выраженности не только двигательных, но и аффективных расстройств.

В международных двойных слепых контролируемых исследованиях выявлено наличие дозозависимого антидепрессивного эффекта прамипексола как при лечении психиатрических больных с депрессией, так и при терапии больных БП с аффективными нарушениями. При этом фармакотерапевтический эффект прамипексола был выше, чем у антидепрессантов флуоксетина и сертралена [7]. Кроме того, выявлен и антиангедонический эффект прамипексола [19].

Прамипексол значительно уменьшает выраженность тремора при БП и позволяет добиться улучшения качества жизни больных с трудно курабельной дрожательной формой заболевания [23]. Тремор встречается у 70–75% больных БП, при этом он часто имеет постуральный и кинетический компоненты, что в значительной степени ограничивает качество жизни пациентов.

Суточная доза АДАР, так же как и большинства других противопаркинсонических препаратов, подбирается постепенно, в течение 3–5 нед методом титрования дозы. Суточная доза агонистов ДА-рецепторов становится стабильной при достижении терапевтического эффекта. Например, подбор терапевтической дозы прамипексола (мирапекса) осуществляется следующим образом:

– 1-я неделя лечения – 0,125 мг 3 раза в день;

– 2-я неделя лечения – 0,250 мг 3 раза в день;

– 3-я неделя лечения – 0,5 мг 3 раза в день;

– 4-я неделя лечения – 1 мг 3 раза в день и т.д. до достижения эффективной терапевтической дозы (максимально 4,5 мг/сут).

Прамипексол в меньшей степени, чем эрголиновые АДАР, стимулирует недофаминергические рецепторы (a-адренорецепторы, серотониновые и мускариновые рецепторы), реже вызывает периферические вегетативные, сердечно-сосудистые и гастроэнтерологические побочные эффекты. Неэрголиновая природа исключает такие осложнения, как язва желудка, периферический вазоспазм, легочный и забрюшинный фиброз. Однако нередко наблюдаются центральные побочные эффекты – галлюцинации, дезориентировка, приступы непреодолимой сонливости днем и нарушение сна.

Таким образом, АДАР в настоящее время применяются на ранних стадиях заболевания в виде монотерапии (эффект этих препаратов сопоставим на ранних стадиях БП с таковыми препаратов леводопы) или в комбинации с амантадином, холинолитиком или селегилином.

Новая патофизиологическая концепция предполагает, что нефизиологическая ДА-стимуляция при приеме стандартных форм препаратов леводопы вызывает каскад патологических процессов: дизрегуляцию функции дофаминергических и недофаминергических рецепторов стриатума; образование патологических интрацеллюлярных импульсов в стриарных нейронах и базальных ганглиях, что в итоге приводит к моторных флюктуациям и дискинезиям. Пульсирующая стимуляция ДА-рецепторов приводит к индуцированию различных изменений генной экспрессии в стриарных нейронах [27, 34].

Эти данные являются основанием для первого выбора в качестве лечения более молодых пациентов, а также больных пожилого возраста без декомпенсированных сопутствующих заболеваний именно агонистов ДА-рецепторов.

Одним из важных аргументов в пользу целесообразности начала терапии БП с назначения АДАР является их возможный нейропротекторный эффект. Взаимодействие между генетическими и внешними факторами является основой нейродегенеративного процесса при БП. Патофизиологические механизмы нейродегенерации реализуются с помощью оксидантного стресса, образования свободных радикалов, развития митохондриальной и протеосомальной дисфункции, а также воспалительных процессов [20]. В многочисленных исследованиях выявлены антиоксидантные свойства АДАР in vitro и in vivo. Прямое воздействие на митохондриальные мембранные потенциалы и ингибирование апоптоза – еще один механизм нейропротекторного эффекта АДАР. Взаимодействие с пресинаптическими ДА-ергическими ауторецепторами приводит к уменьшению кругооборота ДА; в результате окисления эндогенного ДА образуются свободные радикалы. Таким образом, АДАР предотвращают повреждение нейронов. Кроме того, агонисты связывают супероксидные и гидроксильные радикалы и противодействуют воздействию токсинов [17, 37].

Нейропротекторный эффект прамипексола подтвержден в экспериментальных исследованиях на животных и в культуре ДА-ергических нейронов (in vivо, in vitro). Его связывают с уменьшением синаптического кругооборота ДА, стимуляцией D₁-рецепторов, синтезом белков с антиоксидантными свойствами, а также со стимуляцией аутотрофической активности нейронов, снижением тонуса расторможенных при БП подкорковых структур (субталамического ядра) и уменьшением выработки глутамата.

В последние годы с помощью методов функциональной нейровизуализации (SPECT) с применением разных маркеров мембранного переносчика ДА исследовали пресинаптическую мембрану ДА-ергических синапсов. В качестве маркеров использовали радиолиганд – дериват тропана (¹²³I) b-CIT. Этому соединению требуется несколько часов для того, чтобы достичь в организме состояния равновесия. Сканирование, как правило, проводится на следующий день после инъекции этого препарата.

У больных БП связывание радиолиганда (¹²³I) b-CIT снижается примерно на 10% в год. Это может быть интерпретировано как отражение нелинейной скорости гибели нигростриарных нейронов. Данные, полученные при проведении SPECT с (¹²³I) b-CIT, выявили, что количество транспортера ДА при лечении больных БП прамипексолом снижается с течением болезни достоверно в меньшей степени, чем при терапии леводопой, что, вероятно, отражает замедление прогрессирования заболевания (см. рисунок).

В настоящее время проводится уникальное исследование PROUD, которое планируется завершить в июле 2009 г. Целью этого исследования является вывление влияния более раннего назначения 1,5 мг прамипексола по сравнению с отсроченным его применением (через 6–9 мес) на темп прогрессирования двигательных симптомов у больных БП. Это мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование больных с ранними стадиями БП сопровождается нейровизуализацией (SPECT), определяющей уровень транспортера ДА, отражающего процесс дегенерации ДА-ергических нейронов [38].

Фармакоэкономическое исследование, проведенное в 2004 г., показало меньшую стоимость монотерапии прамипексолом больных БП по сравнению с леводопой в связи с уменьшением риска развития моторных флюктуаций и дискинезий [24].

Таким образом, к преимуществам АДАР нового поколения по сравнению с препаратами леводопы можно отнести следующие свойства:

• непосредственное стимулирование ДА-рецепторов;

• отсутствие метаболического преобразования;

• отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер;

• длительный период полувыведения, обеспечивающий стабильную и близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов, что снижает риск развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий;

• отсутствие окислительного метаболизма АДАР, что в свою очередь не приводит к образованию свободных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать разрушение молекул, содержащих ДНК, белки и мембранные липиды, а также ускорять апоптоз нейронов;

• потенциальный нейропротекторный эффект.

Дальнейшими перспективами изучения АДАР являются сравнительное исследование эффективности агонистов ДА-рецепторов, возможность их комбинированного применения. Появились первые исследования, которые выявили эффективность комбинации двух разных по фармакологическим свойствам АДАР – эрголинового производного каберголина и неэрголинового производного прамипексола или ропинирола у больных с моторными флюктуациями на фоне терапии леводопой и у больных без моторных флюктуаций [40].

Перспективными являются и исследования, которые могли бы подтвердить или опровергнуть некоторые данные о том, что на фоне монотерапии АДАР так же, как и при лечении препаратами леводопы, могут возникать моторные флюктуации [24, 43]. Как показано в ряде экспериментов, продолжительность симптоматического эффекта АДАР может быть короче, чем период полувыведения в плазме крови [14], что, возможно, требует более частого, чем 3-кратное, назначения АДАР в течение суток.

Кроме того, представляется важным продолжение исследования нейропротекторного эффекта АДАР в экспериментальных условиях и в клинической практике, их влияния на аффективные и когнитивные нарушения при БП. Перспективно изучение эффективности АДАР и при других нейродегенеративных заболеваниях центральной нервной системы с синдромом паркинсонизма.

Список литературы находится в редакции