« вернуться в содержание номера

Место таблетированных ферментных препаратов
в патогенетическом лечении хронического панкреатита
И.В. Маев, Д.Т. Дичева, Е.Г. Лебедева
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ

Термином “хронический панкреатит” (ХП) обозначают группу хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы, с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части, атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной (фиброзной) тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист и конкрементов, с различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функции (И.В.Маев, 2006).

Статистические данные позволяют констатировать, что ХП по распространенности, росту заболеваемости, временной нетрудоспособности и инвалидизации является значимой социально-экономической проблемой. В течение последних лет отмечается неуклонный рост заболеваемости в мире. Так, если частота ХП в 80-е годы составляла 3,5–4,0 на 100 000 населения в год, то в 90-е этот показатель вырос до 8,2–10 человек на 100 000 населения. В России рост заболеваемости более интенсивен как среди взрослых, так и среди детей: распространенность ХП у детей составляет 9 – 25 случаев (Г.В. Цуман, Г.В. Римарчук, 2000; А.А. Баранов, 2002), а среди взрослых – 27,5–50 случаев на 100 000 населения (В.Т. Ивашкин, 2005; Е.И. Ткаченко, 2006). По этим показателям Россия опережает европейские страны, где заболеваемость ХП тоже достаточно высока – 25,0–26,4 случая на 100 000 населения в год (M.Buchler, 1999, J. Lohr, 2003).

Мировая статистика зафиксировала и снижение среднего возраста заболевших с 50 до 39 лет, а также увеличение на треть доли женщин среди пациентов, страдающих ХП. Первичная инвалидизация больных составляет 15% (M. Jakkola, 1993).

Приведенные эпидемиологические данные не оставляют сомнения в актуальности совершенствования подходов к лечению ХП.

Выбор адекватной терапевтической стратегии требует от врача знаний:

• принципов регуляции секреторной активности ПЖ,

• патогенетических механизмов развития болевого синдрома,

• механизмов действия лекарственных препаратов.

Хотя первое упоминание о ПЖ относится к III веку до н.э. и приписывается Аристотелю, активное изучение физиологии этого органа началось с 70-х годов, когда в экспериментах на животных было показано, что действие протеаз в просвете двенадцатиперстной кишки играет важную роль в регуляции панкреатической секреции. При эвакуации панкреатического секрета из двенадцатиперстной кишки была зафиксирована стимуляция экспрессии холецистокинина, что приводило к увеличению секреции панкреатических ферментов. Напротив, при введении в полость двенадцатиперстной кишки трипсина или химотрипсина отмечалось ингибирование экспрессии холецистокинина и снижение панкреатической секреции ферментов. Впоследствии было показано, что эта связь осуществляется при помощи холецистокинин-рилизинг-фактора, который разрушается в присутствии трипсина. Поступающий с пищей белок связывает трипсин в тонком кишечнике. При этом повышается концентрация холецистокинин-рилизинг-фактора, что приводит к выработке холецистокинина и как следствие к увеличению панкреатической секреции. В 1977 г. этот физиологический механизм был описан и у человека и назван концепцией обратной регуляции панкреатической секреции.

Позже было показано, что в качестве стимуляторов панкреатической секреции, помимо холецистокинина, выступают бомбезин, гастрин, вазоактивный интестинальный пептид, секретин и ряд других субстанций.

Важно отметить, что панкреатическая секреция находится не только под воздействием прямых стимулирующих импульсов, но опосредованно зависит от секреции соляной кислоты. При ацидификации двенадцатиперстной кишки S-клетки слизистой оболочки этого отдела желудочно-кишечного тракта увеличивают продукцию секретина, что приводит к нарастанию объема панкреатического сока, большему синтезу бикарбонатов, а значит, функциональной нагрузке ПЖ.

В норме ПЖ продуцирует 6–20 г ферментов и примерно 2,5 л раствора бикарбонатов в сутки. Панкреатический сок содержит три основные группы ферментов – протеазы, липазы и амилазу, расщепляющие, соответственно, белки, жиры и углеводы. Бикарбонаты составляют жидкую часть панкреатического сока, их основная функция состоит в создании щелочной среды для транспортировки панкреатических ферментов в полость двенадцатиперстной кишки, а также ощелачивании поступившего из желудка химуса. Поддержание оптимального рН чрезвычайно важно для обеспечения адекватного внутриполостного переваривания, так как панкреатические ферменты активны в диапазоне от 4 до 7 ед. Кроме того, при ацидификации содержимого двенадцатиперстной кишки происходит дополнительное нарушение эмульгирования жиров вследствие избыточной преципитации желчных кислот, а значит, теряется точка приложения панкреатической липазы.

Знание принципов регуляции секреторной активности ПЖ дает представление о патогенетических механизмах развития болевого синдрома при ХП.

Не будет преувеличением сказать, что болевой синдром является доминирующим в клинической картине обострения ХП. Он может быть настолько выраженным, что приводит к ситофобии – отказу от приема пищи из-за страха возникновения или усиления боли – и как следствие к недоеданию, вплоть до кахексии, наркомании (в случае неэффективности терапевтических мероприятий). Выраженный болевой синдром может быть прямым показанием к оперативному лечению.

Механизмы развития болевого синдрома у пациентов, страдающих ХП, различны, но среди них можно выделить основные и дополнительные.

Повышение протокового и тканевого давления, отек ПЖ в результате нарушения оттока панкреатического сока являются преимущественным механизмом развития боли при ХП с сохранением активной секреции. В этом случае боль обычно появляется в постпрандиальном периоде – через 20–30 мин после еды, и обусловлена увеличением объема панкреатической секреции в результате стимулирующего действия пищи.

Острые, длительные, нарастающие по интенсивности боли, сопоставимые с таковыми при остром панкреатите, приступы развиваются в ответ на воздействие мощных агрессивных факторов (алкоголя, грубого нарушения диеты). Эти два патогенетических механизма панкреатической боли отражают дуктулярную и энзимную теории патогенеза заболевания.

При фиброзирующих формах заболевания, сопровождающихся снижением активной панкреатической секреции, механизм формирования боли связан с развитием периневрального воспаления и фиброза при увеличении числа сенсорных окончаний в зоне поражения. При этом теряется связь появления боли с приемом пищи, эффективность медикаментозной коррекции болевого синдрома снижается.

Дополнительные внепанкреатические механизмы боли могут быть обусловлены спазмом сфинктера Одди, папиллитом, патологией желчевыводящих путей, дуоденальной гипертензией, компрессией соседних органов большими псевдокистами ПЖ.

В силу того, что ХП является заболеванием, ведущим к деструкции ПЖ, то по мере его прогрессирования наряду с болевым синдромом развиваются экзокринные поражения. Стеаторея вследствие липазной недостаточности проявляется значительно чаще, нежели снижение амилазной и протеазной активности. Это обусловлено как более ранним нарушением продукции липазы (по сравнению с другими ферментами), так и более быстрой инактивацией липазы в кишечнике при ацидификации проксимальных отделов двенадцатиперстной кишки. Кроме этого, при снижении рН нарушается эмульгация жира вследствие избыточной преципитации желчных кислот. Наиболее типичными для липазной недостаточности жалобами является увеличение кратности дефекации до 2–6 раз в сутки, ощущение вздутия живота, урчания, постпрандиальные и императивные позывы к дефекации. Может отмечаться усиление болевого синдрома за счет нарастания метеоризма, нарушений моторной активности кишечника, усугубляющихся на фоне микробной контаминации кишечника (нарушения состояния кишечного микробиоценоза).

Однако в большинстве случаев именно протоковая и тканевая гипертензия при увеличении объема продукции панкреатического сока обусловливает развитие болевого абдоминального синдрома. При этом основной терапевтической задачей является создание функционального покоя ПЖ, добиться которого необходимо за счет снижения продукции панкреатического сока, гидрокарбонатов и ферментов, что приведет к уменьшению внутрипротоковой гипертензии и вследствие этого боли.

Возможности современной фармакологии позволяют решить поставленную задачу 2 путями: прямым воздействием ингибиторов панкреатической секреции (аналоги соматостатина) и опосредованно – за счет угнетения соляной кислоты (антисекреторные препараты), уменьшения синтеза секретина, холецистокинина (ферментные препараты).

Назначение ферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для торможения панкреатической секреции и снижения протоковой гипертензии было обосновано G. Isakson и I. Ihse еще в начале 80-х годов. Трудно не признать, что этот механизм купирования боли является наиболее физиологичным. Из-за протоковой обструкции в полости двенадцатиперстной кишки снижается концентрация ферментов, прежде всего трипсина, что по принципу обратной связи стимулирует синтез секретина, холецистокинина и как следствие увеличивает панкреатическую секрецию. Увеличение объема панкреатического сока в еще большей степени увеличивает протоковую гипертензию, а значит, приводит к усилению болевого синдрома. При приеме ферментного препарата интрадуоденальная концентрация ферментов (трипсина) увеличивается, что запускает механизм обратного торможения панкреатической секреции: снижается синтез секретина холецистокинина, уменьшается объем панкреатической секреции, а значит, уменьшается внутрипротоковое давление и снижается интенсивность боли (рис.1).

Рис. 1. Механизм купирования боли ферментными

Важно отметить, что механизм обратного торможения осуществляется при поступлении ферментов в полость кишки натощак и реализуется в случае содержания в препарате достаточного количества протеаз.

Чрезвычайно значима и форма выпуска препарата, так как многооболочечный ферментный препарат достигает максимальной активности в дистальной части двенадцатиперстной или в начальных отделах тощей кишки. В этом случае ферменты и рилизинг-пептиды разобщены, а механизм обратного торможения не работает. Использование для купирования болевого синдрома безоболочечных ферментных препаратов не нашло широкого применения в нашей стране, так как они теряли до 80% ферментативной активности при контакте с кислым содержимым желудка.

Большинство авторов сходны во мнении, что с целью купирования болевого абдоминального синдрома предпочтительны однооболочечные таблетированные ферментные препараты.

Иногда терапевты опасаются назначения ферментных препаратов у пациентов с обострением ХП, что является тактической ошибкой. Ферментные препараты не показаны пациентам с острым панкреатитом, так как считается, что, всасываясь в двенадцатиперстной кишке, они могут усугублять гиперферментемию и интоксикацию (Ю.В. Иванов, 1999; Н.Б. Губергриц; Т.Н. Христич, 2000). Хирурги включают в состав комплексной терапии аналоги соматостатина, оказывающие прямое ингибирующее по отношению к панкреатической секреции воздействие. Согласно мнению Э.П. Яковенко (2001 г.), отличительными признаками острого панкреатита являются выраженная острая абдоминальная боль и увеличение сывороточной амилазы выше 4 норм, а часто и упорная рвота, не приносящая облегчения. Острый панкреатит может осложняться гиповолемическим шоком, паралитической кишечной непроходимостью, респираторным дистресс-синдромом взрослых, абсцессом ПЖ. Однако и при остром панкреатите в период реконвалесценции ферментные препараты находят свое применение.

При ХП ферментные препараты могут назначаться с первых дней лечения: в период полного голодания каждые 3 ч или по 2 таблетки 4 раза в сутки на протяжении первых 2–4 дней. Затем, когда пациент начинает получать пищу перорально, ферменты назначаются до еды за 15–30 мин (П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, 2001). Введение ферментных препаратов в комплексную терапию ХП рекомендовано как Американской ассоциацией гастроэнтерологов (1999 г.), так и ведущими отечественными специалистами. Целесообразно еще раз подчеркнуть, что с целью коррекции внешнесекреторной недостаточности ферментные препараты назначаются до еды, а при необходимости купирования болевого абдоминального синдрома – в начале еды.

В исследовании, проведенном на нашей кафедре, в состав комплексной терапии ХП включался таблетированный ферментный препарат, снабженный кислотоустойчивой оболочкой, Мезим форте 10 000 («Берлин-Хеми»). Этот препарат был выбран нами в силу того, что он полностью отвечал указанным выше требованиям, являясь однооболочечным с высоким содержанием протеаз ферментом. Наблюдали 75 пациентов, из них 38 (50,6%) мужчин и 37 (50,4%) женщин, средний возраст которых составил 43,5±6,1 года, длительность анамнеза заболевания – 9,3±4,5 года. Исходя из ведущего патогенетического фактора, у 34 (45,3%) пациентов имело место алкогольное поражение ПЖ (1-я группа), у 28 (37,3%) – билиарнозависимый (2-я группа), у 13 (16,4%) – идиопатический ХП (3-я группа) (рис. 2).

Рис. 2 . Распределение больных по группам в зависимости от этиопатогенетического фактора ХП (%)

Болевой абдоминальный синдром отмечался у всех обследованных больных. В зависимости от локализации боли мы отметили следующие закономерности. Боль локализовалась преимущественно в эпигастральной области у 15 (20%), в левом подреберье – у 9 (12%), в верхней половине живота – у 37 (49,3%), носила опоясывающий характер – у 14 (18,6%) пациентов. Для пациентов с билиарнозависимым панкреатитом была более характерной локализация боли в верхней половине живота и в эпигастрии; у пациентов с алкогольным генезом панкреатита чаще отмечались опоясывающие боли, боли в левом подреберье. Выраженность болевого синдрома оценивалась в баллах с учетом субъективного суждения пациента и результатов осмотра врача. Интенсивность боли в 1 балл отмечалась у 8 (10,6%) пациентов, в 2 балла – у 23 (30,6%), в 3 балла – у 27 (36%), 4 балла – у 17 (22,6%) пациентов (рис. 3). Из них более интенсивный болевой синдром отмечался у пациентов с алкогольным генезом поражения ПЖ.

Рис. 3. Интенсивность болевого синдрома

Клинической особенностью участвовавших в исследовании больных было отсутствие у них тяжелых проявлений внешнесекреторной недостаточности ПЖ. На основании эластазного теста у 20 (26,6%) пациентов отмечалась сохранная экзокринная функция (подгруппа «а» каждой из групп), у остальных 55 (73,4%) – умеренно выраженная экзокринная недостаточность (подгруппа «б» каждой из групп). У всех пациентов оценивалась кратность дефекации и консистенция каловых масс, наличие стеатореи в копрограмме. Выраженность метеоризма оценивалась по 5-балльной шкале на основании ощущений пациента и объективизировалась при осмотре врача (рис. 4).

Рис. 4 . Интенсивность метеоризма у обследованных пациентов с ХП до начала терапии (%)

Все пациенты получали следующую терапию: рабепразол 20 мг/сут и Мезим форте 10 000, в зависимости от степени выраженности экзокринной недостаточности ПЖ. Пациенты с сохраненной экзокринной функцией получали Мезим форте 10 000 по 1 таблетке 4 раза, а с умеренно выраженной экзокринной недостаточностью – 5 раз в сутки. Пациенты получали таблетированный ферментный препарат до еды за 15–30 мин.

На фоне проводимой терапии отчетливое снижение интенсивности боли отмечалось во всех группах, но несколько более быстрое купирование боли отмечалось в группе билиарнозависимого панкреатита (2-я группа). Более медленное развитие эффекта у пациентов с алкогольным панкреатитом, возможно, связано с непосредственным стимулирующим действием этанола на секрецию ПЖ, а также с цитотоксическим действием этого вещества по отношению к слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишке, что ведет к усилению кислотопродукции, дестабилизации моторной активности верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Полученные данные (рис. 5) свидетельствуют о высокой эффективности Мезим форте 10 000 в купировании боли. Дифференцированная суточная доза ферментного препарата в зависимости от выраженности экзокринной недостаточности приводила к нормализации кратности и консистенции каловых масс, разрешению метеоризма у пациентов всех исследованных групп (рис. 6).

Рис. 5. Динамика купирования болевого синдрома

Рис. 6. Динамика купирования метеоризма у больных ХП на фоне комплексной терапии, включавшей

Полученные данные иллюстрируют, что при выборе дозы ферментного препарата необходимо учитывать как интенсивность болевого синдрома, так и выраженность экзокринной недостаточности ПЖ у конкретного больного.

Наиболее частой ошибкой является включение в терапию болевого синдрома у пациентов с ХП ферментных препаратов, содержащих желчные кислоты. Это мнение обусловлено тем, что желчные кислоты стимулируют панкреатическую секрецию, холерез и холекинез, а также перистальтическую активность кишечника, блокируя эффект протеаз на холецистокинин-рилизинг-фактор. Кроме того, желчные кислоты увеличивают осмотическое давление кишечного содержимого, что может приводить к спазму сфинктера Одди и усиливать нарушения оттока панкреатического сока. В условиях микробной контаминации кишечника имеет место деконъюгация желчных кислот, что способствует активации цАМФ энтероцитов с последующим развитием осмотической и секреторной диареи. Таким образом, можно сделать вывод, что ферментные препараты, в состав которых включены желчные кислоты, противопоказаны больным с отечными и болевыми формами ХП.

В случае изменения характера болевого синдрома или его рецидивирования после проведенного лечения целесообразно исключить осложнение ХП при формировании псевдокисты, стриктуры или конкрементов протоковой системы ПЖ. В случае упорных болей, резистентных к стандартной терапии, необходимо помнить, что исходом ХП является рак ПЖ. Кроме вышеперечисленных причин, необходимо исключать также органическую и функциональную патологию сфинктера Одди, патологию билиарной системы, дуоденальную гипертензию, компрессию соседних органов большими псевдокистами ПЖ.

В заключение хотелось бы отметить, что накопленный позитивный опыт применения однооболочечного таблетированного препарата Мезим форте 10 000 свидетельствует о целесообразности его использования для купирования ведущих симптомов ХП – болевого абдоминального синдрома и внешнесекреторной панкреатической недостаточности.