Сравнение гипотензивной эффективности телмисартана и рамиприла в течение 24-часового периода дозирования.

Частота случаев острых проявлений сердечно-сосудистой патологии на протяжении суток характеризуется выраженной динамикой. Пиковая частота сердечно-сосудистых событий приходится на утреннее время. В это же время повышается артериальное давление (АД), учащается пульс, повышается тонус симпатического отдела вегетативной нервной системы и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [1-3]. Утреннему повышению АД (УПАД) соответствуют и характерные пики повышенной частоты развития сердечно-сосудистых событий: инфаркта миокарда [4-7] и инсультов.

Уменьшение УПАД – новая цель гипотензивной терапии [1-3]. В идеале гипотензивная терапия должна в равной мере контролировать (стабилизировать) уровень УПАД и АД в течение 24-часового цикла. Недавние проспективные мониторинговые исследования амбулаторного АД (МААД) указывают на прогностическое значение УПАД в качестве фактора риска ишемического инсульта [8-10]. Однако клинические рекомендации относительно назначения гипотензивной терапии в настоящее время не соответствуют уровню прогресса в области циркадной биологии и медицины [11]. Уровень УПАД, как важный фактор для выбора эффективной гипотензивной терапии, до сих пор для большинства клиницистов так и остается terra incognita [1].

Основной новой идеей ряда многих исследователей являются рекомендации относительно ежедневного приема гипотензивного средства вскоре после пробуждения утром [12-14]. Поскольку терапия проводится минимальными дозами препарата, при недостаточной суточной дозировке возможно развитие повышения УПАД.

Телмисартан – блокатор рецепторов к ангиотензину II (БРА) с периодом полувыведения (t_1/2) 24 часа – обеспечивает постоянную стабилизацию АД в течение дня [15-16]. Рамиприл (t _1/2 =13-17 часов) – широко используемый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В ряде исследований [11,12] были получены доказательства эффективности рамиприла для профилактики сердечно-сосудистых событий [11,12]. Мы объединили данные двух клинических испытаний, в ходе которых сравнивалась гипотензивная эффективность телмисартана и рамиприла в течение 24-часового интервала дозирования. Во всех случаях исследования были проведены в утреннее время. Это самое большое исследование ингибиторов АПФ в сравнении с БРА по 24-часовому контролю АД и УПАД по данным объединенного анализа исследований PRISMA² I/II.

В двух похожих исследованиях PRISMA I/II контроль показателей АД сравнивался у больных с эссенциальной артериальной гипертензией (24-часовое среднее АД ~148/93 мм рт.ст.), рандомизированных к приему блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана (80 мг; n = 802) или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла (5 или 10 мг; n = 811), назначаемых в утреннее время. Первичным конечным результатом было изменение начального АД (данные пациента на момент включения в клиническую группу исследования) в сравнении со средним амбулаторным систолическим АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в течение последних 6 часов 24-часового интервала дозирования. Средние различия амбулаторного САД/ДАД в последние 6 часов составили -5,8/-4,2 мм рт.ст. после 8 недель и -4,1/-3,0 мм рт.ст. после 14 недель лечения в пользу телмисартана (р < 0,0001). Вторичные конечные точки, включающие среднее АД по данным 24-часового амбулаторного контроля, дневного и ночного АД и 24-часовой нагрузки АД, также были значительно лучше у телмисартана (р < 0,0001). Эти результаты указывают на то, что телмисартан для стабилизации (контроля) УПАД более эффективен, чем рамиприл. Оба препарата хорошо переносились пациентами. Побочные эффекты (например, кашель) возникали реже при приеме телмисартана.

В ходе анализа 2-х исследований PRISMA I и PRISMA II [19] оценивали эффективность стабилизации (контроля) АД в течение последних 6 часов 24-часового интервала дозирования у больных, рандомизированных для лечения телмисартаном или рамиприлом (рис.). PRISMA I/II проводились в 10 странах, а именно: Австрия, Канада, Франция, Германия, Нидерланды, Южная Африка, Испания, Швейцария, Великобритания и США.

В исследуемую группу были включены пациенты старше18 лет, имевшие на момент включения в исследование легкую или умеренную эссенциальную артериальную гипертензию (стадии I или II) со средними показателями САД / ДАД <180/95-109 мм рт.ст. и средним 24-часовым ДАД > 85 мм рт.ст. У женщин в период пременопаузы дополнительным критерием включения в исследование было использование адекватной контрацепции.

Основными причинами исключения из исследования были подтвержденная или подозреваемая ишемическая болезнь сердца; застойная сердечная недостаточность; острый инсульт в течение 6 месяцев или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев; плохо контролируемый инсулин-зависимый сахарный диабет; хроническая почечная недостаточность. Работа в ночную смену также считалась критерием исключения пациента из исследования.

Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Гипертензивный статус был подтвержден в конце 2-4-недельного периода применения плацебо. Изначально пациенты были рандомизированы в клинические группы исследования для монотерапии в течение 14 недель ежедневного приема либо телмисартана (Micardis, Boehringer Ingelheim GmbH, Ingelheim, Германия), либо рамиприла (Altace, Aventis Pharma Inc, Laval, QC, Канада) в отношении 1:1. Дозирование в каждой группе лечения проходило в режиме титрования, посредством чего соответствующие дозы после начала и через 2 и 8 недель составили для телмисартана 40/80/80 мг, рамиприла – 2,5/5/10 мг. Исследуемый препарат пациенты принимали ежедневно в промежутке между 09.00-13.00 часами.

Оценка эффективности лечения проводилась через 8 и 14 недель. При каждой оценке устройство амбулаторного мониторинга АД (SpaceLabs Medical Data, Redmond, WA, USA; модель 90207) подключалось к недоминирующей руке участника. После приема препарата мониторинг параметров АД производился немедленно и продолжался в течение 20-минутного периода. В соответствии с рекомендациями Американского общества артериальной гипертензии [20] измерение АД проводилось сфигмоманометром троекратно. Индивидуальные коэффициенты в ходе МААД рассчитывались в соответствии с рекомендованным протоколом скрининга. Средние значения были рассчитаны для каждого часа относительно времени дозирования.

Первичным результатом было изменение среднего значения амбулаторного АД в сравнении с начальным уровнем; особенно были важны показатели периода последних 6 часов 24-часового интервала. Вторичные результаты включали изменения средних значений амбулаторного АД в течение 24-часового периода дозирования утром (06.00-11.59), днем (06.00-21.59) и вечером (22.00-05.59). Ответ амбулаторного САД на лечение был определен по среднему САД < 130 мм рт.ст. и/или снижению среднего начального САД ≥ 10 мм рт.ст., тогда как амбулаторный контроль САД был определен по среднему уровню САД ≤ 130 мм рт.ст. Ответ амбулаторного ДАД на лечение был определен по среднему ДАД < 80 мм рт.ст. и/или снижению среднего уровня начального ДАД ≥ 10 мм рт.ст., тогда как амбулаторный контроль ДАД был определен по среднему уровню ДАД < 80 мм рт.ст. Клинические результаты включали ответ САД на лечение (САД < 140 мм рт.ст. и/или снижение в сравнении с начальным уровнем на ≥ 10 мм рт.ст.), ответ ДАД (ДАД < 90 мм рт.ст. и / или снижение в сравнении с начальным уровнем на ≥ 10 мм рт.ст.) и контроль ДАД (ДАД <90 мм рт.ст.).

Мероприятия по обеспечению безопасности терапии охватывали всех пациентов. Они включали мониторинг частоты и интенсивности осложнений либо побочных действий препарата, которые могли быть связаны с терапией, и таких, которые могли бы стать причиной отмены лечения.

Исследование проводилось на широкой выборке пациентов с сердечно-сосудистыми событиями. Однако из 3591 пациента 1978 не были включены в исследование, т.к. не соответствовали его критериям. Две клинические группы исследования включали 1613 пациентов, из которых 802 составили группу приема телмисартана и 811 – рамиприла. До завершения исследования в нем осталось 1436 пациентов (89,0%), включая 716 (89,3 %) в группе телмисартана и 720 (88,8%) – в группе рамиприла. Неблагоприятные события (в группе телмисартана – 28; в группе рамиприла – 44) были самой частой причиной выбывания из исследования. Менее частые причины включали недостаточную эффективность лечения (группа телмисартана – 12; группа рамиприла – 10) и отмену согласия (группа телмисартана – 18; группа рамиприла – 10).

Демографические профили двух групп лечения были похожими (табл. 1).

Таблица 1. Исходный демографический и физиологический профиль 1613 пациентов, включенных в исследования PRISMA I/II

В течение последних 6 часов 24-часового интервала эффективность одноразового ежедневного приема телмисартана в дозе 80 мг значительно превосходила ежедневный одноразовый прием рамиприла 5 или 10 мг. Через 8 недель снижение САД и ДАД в большей степени наблюдалось при применении телмисартана 80 мг, чем рамиприла 5 мг, – на -5,8 мм рт.ст. (95% доверительный интервал (ДИ): -6,9, -4,7; р <0,0001) для САД и на -4,2 мм рт.ст. (95% ДИ: -5,0, -3,5; р <0,0001) для ДАД. Через 14 недель прием телмисартана 80 мг привел к достоверному снижению САД на -4,1 мм рт.ст. (95% ДИ: -5,2, -2,9; р <0,0001) и ДАД на -3,0 мм рт.ст. (95% ДИ: -3,8, -2,2; р <0,0001) по сравнению с рамиприлом 10 мг. Таким образом, телмисартан эффективно и безопасно снижал АД по сравнению с рамиприлом, что подтверждает исключительные свойства этого препарата.

Телмисартан 80 мг уменьшал средние показатели 24-часового, утреннего, дневного и ночного амбулаторного САД и ДАД в большей степени, чем рамиприл (р <0,0001) (табл. 2). Показатели ответа амбулаторного САД и ДАД на лечение телмисартаном 80 мг были большими, чем при приеме рамиприла (р <0,0001) (табл. 3).

Таблица 2. Показатели ответа амбулаторного САД и ДАД и контроля ДАД при ежедневном 1-разовом приеме телмисартана 80 мг или рамиприла 5 или 10 мг

Таблица 3. Показатели клинического ответа САД и ДАД и контроля ДАД при ежедневном 1-разовом приеме телмисартана 80 мг или рамиприла 5 или 10 мг

Через 8 недель средние различия в уменьшении САД между телмисартаном 80 мг и рамиприлом 5 мг составили -6,4 мм рт.ст. (95% ДИ: -7,6, -5,1; р <0,0001). Для ДАД соответствующее различие составило -3,8 мм рт.ст. (95% ДИ:-4,5, -3,0; р <0,0001). Через 14 недель среднее различие в снижении САД между телмисартаном 80 мг и рамиприлом 10 мг составило -4,7 мм рт.ст. (95% ДИ:-3,4, -6,1; р<0,0001). Соответствующее различие для ДАД составило -2,6 мм рт.ст. (95% ДИ:-1,7, -3,4; р<0,0001). При приеме телмисартана наблюдались лучшие показатели ответа и контроля АД.

Оба гипотензивных средства пациентами переносились хорошо. Общая частота неблагоприятных событий в двух группах лечения была низкой. Количество пациентов, которые сообщали об одном или нескольких неблагоприятных событиях обычно небольшой или умеренной интенсивности, составило 323 (40,3%) при применении телмисартана и 364 (44,9%) – рамиприла. Единственное существенное различие в неблагоприятных событиях между этими двумя группами состояло в частоте кашля, который отмечался у 11 пациентов (1,4 %) в группе телмисартана против 68 пациентов (8,4%) – в группе рамиприла (р < 0,0001). Терапия телмисартаном вызывала меньше неблагоприятных событий, которая, как полагали исследователи, была больше связана с проводимым лечением (7,4%), чем терапия рамиприлом (11,6%) (р = 0,0038). Прежде всего это было связано с низкой частотой возникновения рефлекторного кашля как побочного эффекта (0,4% против 6,9%). В общем количестве жалоб пациентов по поводу различных тяжелых побочных эффектов указаний относительно телмисартана было меньше: телмисартан 40 мг – 4 (0,5%); телмисартан 80 мг – 24 (3,1%); рамиприл 2,5 мг – 15 (1,8%); рамиприл 5 мг – 18 (2,3%); рамиприл 10 мг – 14 пациентов (1,9%). Серьезные неблагоприятные события возникли у 8 пациентов, пролеченных телмисартаном, и у 11 – пролеченных рамиприлом. Ни один из этих случаев не был связан с лечением. В ходе исследования ни один пациент не умер, не наблюдалось клинически значимых изменений в показателях жизненно важных функций.

Рисунок. Дизайн исследований PRISMA I и II МААД – мониторинг амбулаторного АД; E – набор пациентов; R – рандомизация.

Объединенная база данных амбулаторного АД при исследованиях PRISMA I / II явилась одной из самых больших баз клинических испытаний, проспективно сравнивающих БАР с ингибитором АПФ. Применяемый ежедневно телмисартан 80 мг (по результатам анализа) значительно превосходил рамиприл 5 или 10 мг в последние 6 часов 24-часового периода дозирования. Несмотря на то, что дозу рамиприла 5 мг за 8-недельный период можно считать субоптимальной по сравнению с дозой телмисартана 80 мг, значительные различия в контроле АД сохранялись в последние 6 часов 24-часового периода дозирования даже после того, как доза рамиприла титровалась по 1 мг ежедневно с 8 по 14 неделю исследования. Превосходство телмисартана по отношению к рамиприлу в этом периоде времени совпадает с установленными фармакокинетическими профилями этих средств [21-23], а также с результатами других исследований, которые показали большую эффективность телмисартана по сравнению с гипотензивными средствами других классов, включая лосартан [24,25], валсартан [15,16], амлодипин [26] и периндоприл [27].

Доказательства того, что снижение утреннего АД обеспечивает клиническую выгоду, основываются на исследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2, артериальной гипертензией и нефропатией, у которых снижение утреннего САД в ответ на гипотензивную терапию значительно коррелировало с замедлением прогрессии почечных нарушений [28]. По данным Suzuki H et al., телмисартан привел к достоверному снижению АД, которое было большим, чем при применении рамиприла 10 мг, – на -4,1 мм рт.ст. для САД и на -3,0 мм рт. ст. для ДАД в последние 6 часов интервала дозирования.

Контроль утреннего АД часто недостаточен даже у больных с контролируемым АД. В анализе контроля АД с использованием МААД (исследование ACAMPA) у 62% пациентов с контролируемым АД утреннее амбулаторное АД составило > 138/85 мм рт.ст. [29]. В исследовании J-MORE³, которое использовало домашний мониторинг АД, эквивалентная цифра составила 61% [8]. Эти исследования показывают, что более широкое использование длительно действующих средств могло улучшить эти показатели.

Эффективность телмисартана превосходила рамиприл не только в течение последней четверти, но и в течение каждого часа 24-часового МААД. Клиническая достоверность этого результата подтверждается и тем, что 24-часовый МААД демонстрирует высокую степень корреляции с риском сердечно-сосудистого осложнения [30]. Различие между телмисартаном и рамиприлом в 24-часовом САД составило в среднем -3,1 мм рт.ст. Это клинически значимо при условии, что уменьшение САД на -2 мм рт.ст. связано со снижением летальности на 7% для ишемической болезни сердца и на 10% – для инсульта [31].

Исследователи, недавно проведенного испытания ONTARGET⁴, изучали защитные эффекты телмисартана и рамиприла у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [32]. В этом исследовании телмисартан показал эквивалентную эффективность по отношению к сердечно-сосудистым событиям (первичная конечная точка), которая включала интегрированный показатель смерти от сердечно-сосудистых причин. Данные нашего исследования сочетаются с результатами ONTARGET: если в нашем исследовании показано, что для контроля АД телмисартан более эффективен, чем рамиприл, то ONTARGET демонстрирует, каким образом телмисартан и рамиприл эффективны в защите пациентов с высоким риском осложнений. Приблизительно 30% пациентов считались нормотензивными при рандомизации, оставшиеся пациенты лечились по поводу АД разными видами терапии. Средний уровень АД в популяции исследования ONTARGET при рандомизации составил ~ 142/82 мм рт.ст. Это важно, т.к. различия в эффективности снижения АД между видами терапии уменьшаются при более низком начальном АД и далее при добавлении сопутствующего лечения. Несколько меньшее различие в эффективности снижения АД в группах рамиприла и телмисартана в исследовании ONTARGET (различие 0,9/0,6 мм рт.ст. в пользу телмисартана) объяснимо иным отбором пациентов в клинические группы. Продолжающееся подисследование ONTARGET изучает применение МААД у пациентов.

Показатели ответа по амбулаторному АД при применении телмисартана в исследовании PRISMA были высокими. Ответ по ДАД наблюдался у > 50% пациентов и по САД – у ~70% пациентов, что совпадает с более ранним исследованием [33]. Контроль ДАД был достигнут у 54,2% пациентов, пролеченных телмисартаном 80 мг, в сравнении с 40,4%, пролеченных рамиприлом 10 мг. Это значимый результат исследования, поскольку измерение АД в клинике в настоящее время остается бесконтрольным более чем у половины пролеченных гипертензивных пациентов в Европе и США [34].

Хотя исследование PRISMA использовало дизайн PROBE, а не более применимый дизайн двойного слепого исследования, однако это не главное ограничение. Исследования по дизайну PROBE обеспечивали такую же достоверность результатов, как и двойные слепые исследования [35]; эти результаты могли быть использованы и для МААД. Как было отмечено выше, дополнительным потенциальным ограничением дизайна исследования могло быть то, что доза рамиприла, используемая в данном исследовании, является субмаксимальной, однако дозы препаратов, отобранных для начальной и максимальной терапии, были типично используемыми в клинической практике для лечения артериальной гипертензии. Исследование PRISMA проводилось в Европе (PRISMA I) и Северной Америке (PRISMA II). Телмисартан в дозе 80 мг был рекомендован для использования практикующими врачами в Европе и США. Максимальная доза рамиприла отличается в Европе (10 мг) и США (20 мг) [17, 36]. Для соблюдения сопоставимости результатов рамиприл в дозе 10 мг использовался и в обоих исследованиях PRISMA; перед заключительным сравнением эффективности пациенты получали рамиприл в титрованных дозах в течение 6 недель.

Таким образом, объединенный анализ исследований PRISMA I / II показал, что гипотензивная эффективность телмисартана в дозе 80 мг, применяемого ежедневно, превосходила рамиприл в дозе 5 или 10 мг. Хотя различия в результатах лечения были в пользу телмисартана в течение всего 24-часового периода дозирования, преимущества телмисартана были особенно заметны в последние 6 часов, когда УПАД обычно коррелирует с пиком сердечно-сосудистого риска. Это отражает более длительную продолжительность действия данного БРА.

Преимущества эффективности телмисартана по сравнению с рамиприлом были подтверждены результатами по всем исследуемым параметрам.

Результаты нашего исследования указывают на способность БРА лучше контролировать 24-часовые АД в сочетании с лучшей переносимостью, что может оказаться наиболее важным различием между применением БРА и ингибиторов АПФ.

Последние новости

Статьи по теме