« вернуться в содержание номера

Роль блокаторов рецепторов ангиотензина в лечении артериальнойгипертонии: фокус на лозартан
Г.А.БарышниковаКафедра семейной медицины ФГУ “Учебно-научный медицинский центр”, Москва

Россия по смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультов продолжает занимать одно из первых мест в Европе. Наряду с дислипидемией и курением важнейшую роль в высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности играет артериальная гипертония (АГ). До недавнего времени, несмотря на увеличение числа больных, осведомленных о наличии у них АГ и получающих антигипертензивную терапию, успехи в лечении этого заболевания были весьма скромными, и контроль над уровнем артериального давления достигался всего у 12,2% больных [1]. По последним данным уровень своего давления постоянно контролирует около 20% больных АГ (рис. 1).

Рис. 1. Информированность, частота лечения АГ и его эффективность в России в 2005 г. в сравнении с 2001 г. (С.А.Шальнова, 2006) [1]

Недавно принятые Всероссийским научным обществом кардиологов “Рекомендации по диагностике и лечению” третьего пересмотра [2] призваны помочь врачу в выборе оптимальной тактики ведения больных АГ в зависимости от степени сердечно-сосудистого риска, сопутствующих заболеваний и состояний. В основу по-прежнему положена стратификация дополнительного сердечно-сосудистого риска, когда, помимо уровня АД (степени АГ), должны быть учтены другие имеющиеся факторы риска (ФР), поражение органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированные клинические состояния (табл. 1). Если больной оказался в группе высокого или очень высокого риска (рис. 2), это означает необходимость безотлагательного начала медикаментозной терапии, стремление к достижению целевого уровня АД <130/80 мм рт. ст., возможность с самого начала назначить комбинированную гипотензивную терапию.

Таблица 2. Физиологические эффекты АТII в зависимости от типа стимулируемых рецепторов

Рис. 2. Факторы, определяющие высокий и очень высокий дополнительный риск ССО (ВНОК, 2008 г.)

Очевидно, что выбранный антигипертензивный препарат должен не только снижать АД, но и благоприятно влиять на липидный и углеводный обмен или как минимум не ухудшать имеющиеся ФР, обеспечивать регресс ПОМ. К сожалению, как правило, пациенты с АГ обращаются за медицинской помощью на стадии сердечно-сосудистых осложнений (ССО), когда уже поздно говорить о предупреждении ПОМ. Следует подчеркнуть необходимость достижения целевого АД, причем согласно последним рекомендациям перечень больных, у которых целевым является АД ниже 130/80 мм рт. ст., значительно расширился (рис. 3). Кроме того, чрезвычайно важно эффективно лечить сопутствующие заболевания, прежде всего ИБС и сахарный диабет (СД). В настоящее время ВНОК предлагает в качестве основных антигипертензивных препаратов использовать 5 классов препаратов (рис. 4), в том числе блокаторы ренин-ангиотензиновой системы: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II – БРА.

Рис. 3. Изменения в определении группы больных, нуждающихся в более низком уровне целевого АД

Рис. 4. Основные противогипертензивные препараты в Рекомендациях ВНОК по лечению АГ от 2004 и 2008 гг.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль как в возникновении АГ, так и в реализации патофизиологических процессов, которые в итоге приводят к серьезным ССО, таким как мозговой инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), сосудистое ремоделирование, нефропатия, застойная сердечная недостаточность и др. В связи с этим снижение АД путем блокады РААС является патогенетически оправданным. В настоящее время медикаментозное воздействие на РААС применяется для лечения АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН), профилактики ССО. ИАПФ и БРА уменьшают эффекты ангиотензина II (АТII) и многократно доказали свою высокую антигипертензивную эффективность. ИАПФ предотвращают превращение АТI в АТII, а БРА (также известные как сартаны) не препятствуют образованию и циркуляции АТII, но специфически ингибируют его связывание с ангиотензиновыми рецепторами подтипа 1 (АТ₁-рецепторами). Помимо отчетливого гипотензивного эффекта, оба этих класса препаратов обладают органопротективным действием. К настоящему времени установлено существование семи подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ₁, АТ₂, АТ₃ и АТ₄ и др. У человека идентифицированы и наиболее полно изучены подтипы АТ₁ и АТ₂. Эти рецепторы находятся в самых разных тканях и органах, результаты их стимуляции АТII подчас диаметрально противоположны (табл. 2).

Таблица 2. Физиологические эффекты АТII в зависимости от типа стимулируемых рецепторов

Через AT₁-рецепторы опосредуются все известные эффекты АТII, способствующие развитию АГ (вазоконстрикция, высвобождение альдостерона с увеличением реабсорбции натрия и воды с последующим увеличением объема циркулирующей крови, выброс катехоламинов из надпочечников и нервных окончаний) и ее последствий (ГЛЖ, пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки, нефроангиосклероз). БРА через блокаду AT₁-рецепторов блокируют негативное действие АТII (независимо от пути его синтеза) при сохранении способности АТII взаимодействовать с AT₂-рецепторами, что дает дополнительный органопротективный эффект. Особо следует отметить, что у БРА отсутствует действие на уровень брадикинина, что значительно снижает частоту возникновения нежелательных явлений, свойственных ИАПФ, таких как сухой кашель и ангионевротический отек. Кроме того, при применении БРА не отмечается ускользания гипотензивного эффекта, подчас наблюдаемого на фоне длительной терапии ИАПФ, когда основным путем образования АТII становится альтернативный “не АПФ-путь” с использование других ферментов (химазы, тонина или катепсина G).

В последние годы БРА находят все более широкое применение в качестве антигипертензивных средств. Это объясняется тем, что АТ₁-блокаторы сочетают высокую антигипертензивную эффективность с мощным органопротективным действием и превосходной переносимостью. Они способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки, уменьшают внутриклубочковую гипертензию и протеинурию, ослабляют развитие фиброзных изменений в сердце и почках. Все эти эффекты реализуются благодаря селективной блокаде АТ₁-рецепторов (рис. 5).

Рис. 5. Различия в механизмах действия ИАПФ и БРА

Невозможно рассчитывать на успех противогипертензивной терапии при низкой приверженности пациентов лечению. Установлено [3], что доля пациентов, продолжающих антигипертензивную терапию БРА в течение 2 лет, значительно выше по сравнению с другими препаратами (рис. 6). Это во многом объясняется низкой частотой побочных эффектов при использовании БРА (сопоставимой с частотой побочных эффектов при использовании плацебо) (рис. 7).

Рис. 6. Приверженность проводимой монотерапии АГ разными классами противогипертензивных препаратов [3]

Рис. 7. Частота возникновения НЯ на фоне терапии лозартаном была сопостовимой с таковыми на плацебо

В последнее десятилетие завершились исследования, подтвердившие наличие у БРА мощного органопротективного действия и их способность улучшать прогноз при сердечно-сосудистых заболеваниях, прежде всего АГ (LIFE, SCOPE, VALUE), замедлять переход от микроальбуминурии к выраженной протеинурии, тормозить развитие терминальной почечной недостаточности при диабетической нефропатии (IDNT, RENAAL), снижать риск ССО у больных, относящихся к группе высокого риска их развития. Выполненный в 2005 г. метаанализ (BPLTTC) [5] продемонстрировал сопоставимую эффективность БРА и ИАПФ в отношении профилактики инсультов и ХСН, однако БРА уступили ИАПФ в отношении ССО при ИБС.

В Европейских рекомендациях 2007 г. по диагностике и лечению АГ показания к применению БРА значительно расширены по сравнению с предыдущими рекомендациями (2001, 2004 гг.; рис. 8), и кашель в ответ на прием ИАПФ давно не является единственным основанием для назначения БРА. Первым представителем класса БРА был давно и хорошо известный в России лозартан. Именно лозартан использовали в качестве препарата сравнения с бета-адреноблокатором (БАБ) атенололом в проспективном рандомизированном двойном слепом исследование LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study). В исследование LIFE были включены 9193 больных в возрасте 55–80 лет с эссенциальной АГ и признаками ГЛЖ. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,8 года. Больные были рандомизированы на 2 сопоставимые по клиническим и демографическим показателям группы для приема 50 мг/сут лозартана либо атенолола. Целевым считалось АД менее 140/90 мм рт. ст. При недостаточной эффективности стартовой терапии добавляли гидрохлортиазид (12,5 мг), а затем увеличивали суточные дозы сравниваемых препаратов до 100 мг. В данном исследовании сравнивали гипотензивную активность и органопротективные свойства лозартана и атенолола и их способность улучшать прогноз при АГ [6]. Обнаружено, что при равной степени снижения АД у больных, получавших БРА лозартан, ССО и смерть (первичная конечная точка) развивались реже на 13% (p=0,021); также реже (на 24,9% (р=0,001) развивался инсульт. Частота развития фатального и нефатального ИМ оказалась одинаковой в обеих группах. Кроме того, у больных, получавших лозартан, достоверно (p<0,0001) в большей степени регрессировала ГЛЖ, с чем организаторы исследования и связали улучшение прогноза в группе лозартана, что отчасти (только отчасти!) может быть справедливо, поскольку ГЛЖ является независимым ФР развития ССО. Но было предложено еще одно объяснение более высокой степени клинической эффективности лозартана, в том числе и в плане способности уменьшать степень ГЛЖ. Показано, что лозартан в значительно большей степени, чем атенолол, снижает систолическое АД в аорте (на 40 мм рт. ст. против 28 мм рт. ст. соответственно).Также в большей степени на лозартане снизилось пульсовое АД в аорте (на 28 мм рт. ст. против 11 мм рт. ст. соответственно), что исследователи связали со способностью лозартана улучшать упругоэластические свойства сосудов [7].

Рис. 8. Расширение оснований для применения БРА в рекомендациях ВНОК по диагностике и лечению АГ

Различия между группами лозартана и атенолола были более выраженными у больных СД типа 2 (СД2), у которых при терапии лозартаном отмечено снижение не только суммарного риска неблагоприятных исходов, но и сердечно-сосудистой и общей смертности (рис. 9) [8]. У больных СД, получавших лозартан, значительно реже наблюдали альбуминурию, чем у больных СД, принимавших атенолол (8 и 15% соответственно; p=0,002).

Рис. 9. Сердечно-сосудистые эффекты лозартана у больных СД в исследовании LIFE [8]

Еще одним результатом исследования LIFE явилось снижение риска развития СД при лечении лозартаном (на 25% по сравнению с группой атенолола) [9]. Этот эффект связали с благоприятным влиянием лозартана на инсулинорезистентность [10] при одновременном увеличении риска развития СД под действием БАБ атенолола.

L.Lindholm и соавт. проанализировали также у 1195 больных сахарным диабетом, включенных в исследование LIFE (586 больных получали лозартан, 609 – атенолол), частоту внезапной сердечной смерти [11]. Частота внезапной сердечной смерти достигала 5,0 случая на 1000 человеколет наблюдения в группе лозартана и 10,7 на 100 человеколет в группе атенолола. Авторы высказали мнение о наличии у лозартана лучших по сравнению с атенололом антиаритмических свойств, признавая необходимость подтверждения полученных данных. В своем комментарии к данной статье W.Aronow напомнил, что липофильные b-блокаторы (пропранолол, тимолол, метопролол, карведилол) уменьшают риск внезапной сердечной смерти в отличие от гидрофильного b-блокатора атенолола и призвал к проведению крупного двойного слепого рандомизированного исследования, в котором бы сравнивалось влияние на риск внезапной сердечной смерти лозартана и липофильных b-блокаторов [12].

Таким образом, результаты исследования LIFE показали, что лозартан значительно эффективнее снижает риск ССО и смертности по сравнению с атенололом у больных АГ и ГЛЖ, в том числе страдающих СД2.

Патологическая активация РААС, характеризующаяся повышением концентрации АТII в крови, приводит к подъему АД, внутриклубочковой гипертонии, нарушению проницаемости клубочкового фильтра и нарастанию протеинурии, активации процессов пролиферации и в итоге к появлению и прогрессированию почечной недостаточности.

ИАПФ, уменьшающие образование АТII, обладают доказанным нефропротективным действием. Однако по мере накопления положительного опыта применения ИАПФ стали очевидны и их нежелательные свойства. Помимо широко известных сухого кашля (у 5–25% больных) и ангионевротического отека, в нефрологии огромное значение имеют специфические почечные осложнения терапии ИАПФ: резкое падение скорости клубочковой фильтрации, сопровождающееся повышением уровня креатинина сыворотки, гиперкалиемия. Предрасполагающими факторами усугубления имеющегося нарушения функции почек являются атеросклероз почечных артерий, застойная сердечная недостаточность, гипотония и гиповолемия.

В сравнении с ИАПФ применение БРА сопровождается менее выраженными снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина (это связывают с отсутствием влияния БРА на уровень брадикинина, поскольку в эксперименте одновременное назначение с ингибиторами АПФ антагониста брадикинина предотвращало эти явления). БРА оказывают благоприятное действие на почечную гемодинамику (вазодилатирующий эффект в отношении эфферентных артериол клубочков), стимулируют натрийурез и подавляют прогрессирование нефросклероза (замедляет пролиферацию фибробластов и клеток мезангия, усиливает апоптоз).

Проведено несколько крупных контролируемых исследований, в которых убедительно показано, что БРА предупреждают прогрессирование поражения почек. В двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) изучали влияние лозартана на прогрессирование нефропатии у 1513 больных СД2. Больные были рандомизированы на две группы: лозартана (50 мг/сут) или плацебо. При необходимости дозу лозартана увеличивали до 100 мг/сут. Следует подчеркнуть, что у 93% пациентов в обеих группах продолжала проводиться базовая антигипертензивная терапия, включавшая антагонисты кальция (преимущественно дигидропиридинового ряда), диуретики, b-блокаторы или препараты центрального действия. Целевым считали уровень АД <140/90 мм рт. ст. Средний период наблюдения составил 3,4 года. Критериями включения больных в исследование были: наличие СД2, протеинурия более 300 мг/л и уровень креатинина в крови в пределах 1,3–3,0 мг/дл. Критериями исключения были: СД1, недиабетическое поражение почек, недавно перенесенные ИМ, реваскуляризация миокарда, инсульт, сердечная недостаточность в анамнезе и декомпенсированный СД [13].

За время наблюдения (в среднем 3,5 года) в группе лозартана в отличие от плацебо отмечалось независимое от антигипертензивного эффекта благоприятное действие препарата, выражавшееся в снижении протеинурии на 35%, риска удвоения исходного уровня креатинина – на 25%, развития терминальной почечной недостаточности – на 28%. Таким образом, длительное лечение лозартаном оказывает независимо от гипотензивного действия выраженный нефропротективный эффект (замедление скорости прогрессирования нефропатии, отсрочка наступления терминальной почечной недостаточности у больных с СД2 и АГ, осложненных нефропатией). В группе лозартана снизился риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (на 32%). Учитывая подтвержденную эффективность лозартана, он может быть препаратом выбора у больных СД2 с нефропатией как на фоне АГ, так и при нормальном АД. Особое значение приобретают БРА у пациентов с непереносимостью ИАПФ.

Для БРА вслед за ИАПФ появилась еще одна область применения – ХСН. ELITE II (Evaluation of Losartan in the Elderly Study II) было первым крупномасштабным исследованием, в котором сравнивалась эффективность БРА (50 мг/сут) и ИАПФ (каптоприл 150 мг/сут) при ХСН [14]. В исследовании участвовали 3152 больных старше 60 лет, длительность наблюдения в среднем составила около 1,5 года. В отношении влияния на общую смертность эффективность лозартана и каптоприла не отличалась, однако лозартан лучше переносился и приверженность лечению при его применении была выше. Из-за нежелательных явлений были вынуждены прекратить лечение 9,7% пациентов из группы лозартана и 14,7% из группы каптоприла, в том числе 0,3 и 2,7% соответственно из-за сухого кашля. Необходимо отметить, что в исследовании ELITE II лозартан назначался в сравнительно небольшой дозе, в то время как достигнутая доза каптоприла была максимальной. Таким образом, в данном исследовании установлена возможность применения БРА лозартана для лечения ХСН в качестве альтернативы ИАПФ, причем не исключалась возможность получения более выраженного эффекта при дальнейшем наращивании дозы лозартана.

Лозартан может предупреждать утяжеление ХСН у пациентов с СД2 и нефропатией, снижая риск госпитализации по поводу обострения сердечной недостаточности на 32% (p=0,005), что делает возможным его назначение этим больным и с целью профилактики декомпенсации сердечной деятельности [15, 16].

Лозартан – один из немногих БРА, доказавший свою способность улучшать прогноз у больных с осложненным ИМ, не уступая такому заслуженному ИАПФ, как каптоприл. В исследование OPTIMAAL были включены 5477 пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, перенесших ИМ, осложненный сердечной недостаточностью в остром периоде, рецидивом ИМ, больные с передним Q-образующим ИМ [18]. Участники были рандомизированы в группы для получения лозартана (максимальная доза 50 мг 1 раз в день) или каптоприла (50 мг/сут в 3 приема). За все время наблюдения (в среднем 2,7 года) в группе лозартана смертность составила 18%, в группе каптоприла – 16% (разница недостоверна), т.е. лозартан и каптоприл в одинаковой степени снизили общую смертность при осложненном ИМ. Однако переносимость в группе лозартана было гораздо лучше: прекратили лечение этим препаратом 17% больных (в группе каптоприла – 23%; p<0,0001).

Есть еще один важный аспект применения лозартана. Дело в том, что лозартан обладает уникальной способностью вызывать урикозурию и снижать содержание мочевой кислоты в сыворотке крови. В эксперименте показано, что лозартан обладает способностью блокировать переносчик уратов через мембраны в проксимальном отделе почечных канальцев. Клинически урикозурический и гипоурикемичекий эффекты лозартана описаны весьма убедительно [18, 19], в том числе и в ситуациях, когда повышение концентрации мочевой кислоты происходило на фоне применения гидрохлортиазида [20]. Последний факт весьма важен, поскольку тиазидные диуретики являются важнейшим компонентом комбинированной терапии АГ (в том числе и в комбинации с лозартаном) у подавляющего большинства больных и могут повышать уровень мочевой кислоты. Примечательно, что в исследовании ELITE у пожилых больных с сердечной недостаточностью лозартан снижал уровень мочевой кислоты почти на 10% от исходного уровня [21], а в исследовании LIFE на фоне приема лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29% (p=0,004).

Урикозурическое действие лозартана объясняют способностью его молекулы (в отличие от его активного метаболита) влиять на реабсорбцию уратов в проксимальных почечных канальцах [22]. Интересно, что применение ИАПФ и антагонистов кальция также сопровождается умеренным урикозурическим действием, но не приводит к снижению уровня мочевой кислоты в плазме [22].

Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно-сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и ее осложнений [23, 24]. Не исключено, что лозартан оказывает дополнительное нефропротективное действие за счет снижения степени повреждения канальцев почки кристаллами мочевой кислоты на фоне уменьшения ее концентрации в крови. Уникальная особенность лозартана снижать уровень мочевой кислоты может быть использована у больных АГ с сопутствующими нарушениями пуринового обмена, в том числе подагрой [25].

Таким образом, современная антигипертензивная терапия, основанная на примерно равной по гипотензивной эффективности основных классов препаратов, применяемых для лечения АГ, в большинстве случаев может приводить к достижению целевого уровня АД, в то же время способность препаратов оказывать дополнительные метаболические и органопротективные эффекты может расцениваться как одно из решающих условий для выбора конкретного препарата или комбинации. БРА обладают уникальным спектром переносимости, сравнимым с плацебо. При их использовании значительно реже встречаются такие нежелательные эффекты, свойственные родственному классу ИАПФ, как сухой кашель, ангионевротический отек. Способность снижать уровень МК отличает лозартан от других БРА.

Одним из лучших генериков лозартана, завоевавшим признание в 26 странах мира и недавно появившимся в России, является препарат Лориста (фармацевтическая компания “KRKA”). Лориста выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в дозировках по 12,5, 25, 50 и 100 мг, что облегчает подбор необходимой дозировки (например, рекомендуемая доза Лористы для пациентов с гиповолемией или нарушением функции печени составляет 25 мг 1 раз в сутки). Лориста полностью биоэквивалентна оригинальному лозартану, что подтверждается фармакокинетическими кривыми как для лозартана, так и для его активного метаболита Е3174 (рис. 10).

Рис. 10. Фармакокинетические кривые лозартана и его активного метаболита при использовании оригинального препарата и препарата Лориста практически полностью совпадают

Среди всех доступных сартанов только у лозартана зарегистрированы 4 показания к применению (рис. 11); аналогичным образом из всех генериков лозартана только у Лористы представлены 4 показания к применению, в то время как у остальных генериков лозартана в перечне показаний лишь АГ и ХСН. Рациональной является комбинация БРА с гидрохлортиазидом, и наряду с препаратом Лориста производятся комбинированные формы: Лориста Н (50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлортиазида) и Лориста НД (100 мг лозартана и 25 мг гидрохлортиазида). Эта комбинация считается оптимальной, поскольку в этом случае лозартаном практически полностью нивелируются негативные свойства диуретика (рис. 12), в то время как органопротективные эффекты и гипотензивное действие суммируются.

Рис. 11. Показания к применению разных сартанов

Рис. 12. БРА + диуретик = рациональная комбинация

Итак, лозартан (Лориста) может быть с успехом использован при лечении АГ, ХСН, в том числе на фоне сопутствующей диабетической нефропатии и гиперурикемии. Применение препарата обеспечивает сохранность благоприятных эффектов АII, не сопровождается повышением уровня брадикинина, что предопределяет лучшую переносимость терапии Лористой по сравнению с ИАПФ и их взаимозаменяемость без потери клинической эффективности. В составе Лористы Н и Лористы НД гидрохлортиазид усиливает гипотензивное действие лозартана, но не вызывает нежелательных явлений в виде гипокалиемии и гиперурикемии. Более широкое применение препаратов Лориста и Лориста Н обеспечит высокую приверженность больных АГ терапии и явится гарантией повышения эффективности лечения АГ.

Список литературы находится в редакции