« вернуться в содержание номера

Медикаментозное лечение артериальной гипертензии при беременности
Д.В. Преображенский, И.Д. Вышинская Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ; Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

В развитых странах мира артериальная гипертензия (АГ) развивается примерно у 5–10% беременных женщин и является одной из основных причин осложнений у матери и плода.

До сих пор нет единого мнения о том, какой уровень артериального давления (АД) следует считать повышенным при беременности. В прошлом под АГ, вызванной беременностью, понимали прирост систолического АД не менее чем на ≥30 мм рт. ст. и(или) диастолического АД не менее чем на ≥15 мм рт. ст. по сравнению со значениями до 20-й недели беременности. В последние годы для диагностики АГ при беременности требуется, чтобы систолическое АД составляло ≥140 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт. ст. по меньшей мере при двух измерениях, выполненных с интервалом в 4–6 ч.

Разные термины используются для обозначения АГ при беременности – “токсикоз”, “гестоз”, “гестационная гипертензия”, “гипертензия, вызванная беременностью”, “гипертензия, ассоциированная с беременностью”, “преэклампсия”, “преэкламисический токсикоз”. Это приводит к значительной путанице, особенно если один и тот же термин (например, “преэклампсия”) по-разному определяется разными авторами.

АГ при беременности не представляет собой единого заболевания, а включает по меньшей мере четыре разных гипертензивных синдрома: 1) предсуществующую (хроническую) АГ, 2) гестационную АГ, 3) предсуществующую АГ с наложившейся гестационной АГ с протеинурией и 4) антенатально неклассифицированную АГ [1, 2].

Любая АГ при беременности сочетается с повышенным риском осложнений у матери и плода. Наибольшего внимания заслуживает гестационная АГ, которая сопровождается значительной протеинурией (>300 мг/л или >500 мг/сут) и которую называют преэклампсией. Судорожный синдром считается основным признаком эклампсии, судорожной фазы преэклампсии. Отеки встречаются у 60% беременных и больше не учитываются при постановке диагноза “преэклампсия”.

При оценке АГ во время беременности независимо от ее формы различают не три, а всего две степени тяжести в зависимости от уровня диастолического АД: мягкую (легкую, нетяжелую) и тяжелую. Мягкая гестационная АГ характеризуется небольшим повышением АД (140–159/90–109 мм рт. ст.) и небольшой протеинурией. О тяжелой АГ беременности, которая в подавляющем большинстве случаев является проявлением преэклампсии, говорят, когда умеренная или тяжелая АГ (АД 160–170/110 мм рт. ст. и выше) сопровождается выраженной протеинурией, симптомами поражения головного мозга (головная боль, расстройства зрения) и(или) признаками серьезного поражения почек (содержание креатинина в крови >2 мг/дл). Выраженность протеинурии при тяжелой преэклампсии имеет клиническое значение. Если протеинурия превышает 2 г/сут, беременная нуждается в госпитализации для тщательного наблюдения. Если же протеинурия превышает 3 г/сут, следует обсудить вопрос о досрочном родоразрешении.

У большинства женщин с АГ во время беременности АД не превышает 170–180/100–110 мм рт. ст., а риск сердечно-сосудистых осложнений низкий. У женщин с АГ и нормальной функцией почек прогноз для матери и плода хороший. Им рекомендуется немедикаментозное лечение, поскольку нет доказательств, что лекарственная терапия снижает риск развития преэклампсии или улучшает исходы для матери и плода.

Немедикаментозное лечение

Немедикаментозное лечение АГ при беременности начинают при АД 140/90 мм рт. ст. Оно включает тщательное наблюдение и ограничение физической активности. Категорически рекомендуется прекратить курение и прием спиртных напитков. Ограничивать потребление поваренной соли не рекомендуется, возможно, за исключением случаев предсуществующей (хронической) АГ. Профилактические мероприятия, направленные на предотвращение преэклампсии (добавление 2 г кальция в день, рыбьего жира или низких доз аспирина), которые рекомендовались в прошлом, оказались бесполезными. Однако аспирин (75–100 мг/сут) используется с профилактической целью у женщин с ранним развитием (<28 нед) преэклампсии в анамнезе.

Показания к медикаментозной терапии

В большинстве случаев антигипертензивные препараты назначают, если систолическое АД составляет ≥150 мм рт. ст. и диастолическое АД ≥95 мм рт. ст. Более низкий порог для начала медикаментозной терапия используется, если речь идет о женщинах с гестационной АГ, предсуществующей АГ с наложением гестационной АГ и АГ с субклиническими признаками поражения органов или симптомами в любое время беременности [2]. Эксперты США рекомендуют начинать медикаментозную терапию беременным, если АД превышает 150–160/100–110 мм рт. ст. или имеются признаки поражения органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка или почечная недостаточность) [3].

Женщины с мягкой (нетяжелой) АГ могут лечиться в домашних условиях. Если у беременной, наблюдающейся амбулаторно, АД составляет ≥170/100 мм рт. ст., требуется ее госпитализация и немедленное назначение антигипертензивных препаратов внутрь, а при необходимости внутривенно.

Цель антигипертензивной терапии при беременности заключается в том, чтобы с помощью эффективных препаратов снизить риск для матери, не увеличивая при этом риска для плода [4–6].

Более десяти классов лекарственных средств используют при лечении АГ. Однако для лечения АГ при беременности допускается применение лишь отдельных препаратов, относящихся к шести из этих групп. При беременности применяются только антигипертензивные препараты, безопасность которых установлена многолетними клиническими наблюдениями. По этой причине при АГ, вызванной беременностью, например, используются метопролол, окспренолол и пиндолол, но противопоказаны атенолол и пропранолол.

Агонисты α₂-адренергических рецепторов

Агонисты центральных ₂-адренергических рецепторов (метилдопа, клонидин, гуанабенз, гуанфацин) в настоящее время редко используют для длительной терапии АГ, главным образом из-за неблагоприятного воздействия на центральную нервную систему (сонливость, депрессия и т.д.) и слизистые оболочки (сухость во рту, заложенность носа). Из-за короткого действия клонидин может также вызывать синдром отмены в форме рикошетной гипертензии, особенно если его назначают совместно с -адреноблокатором. Тем не менее как метилдопа, так и клонидин по-прежнему используют при лечении АГ во время беременности, поскольку безопасность только этих двух агонистов ₂-адренорецепторов при беременности подтверждается многолетним опытом их применения.

Метилдопа наиболее широко используется при лечении АГ во время беременности. Доза препарата обычно составляет 500–2000 мг/сут в 2–3 приема. Безопасность длительного применения метилдопы у беременных подтверждается не только результатами нескольких контролируемых исследований, но и более чем 7-летним наблюдением за детьми, матери которых во время беременности принимали метилдопу. Из-за развития таких побочных эффектов, как сонливость и депрессия, терапию метилдопой нередко приходится прекращать. Метилдопа противопоказана при серьезном поражении печени. В настоящее время метилдопа считается средством выбора для лечения АГ во время беременности.

Клонидин – другой безопасный агонист центральных ₂-адренергических рецепторов – используют главным образом для лечения АГ в III триместре беременности. Нет данных, что он вызывает побочные эффекты или рикошетную гипертензию у новорожденного. В плацебо-контролируемом исследовании показано, что клонидин уменьшает риск преждевременных родов. В сравнительном контролируемом исследовании исходы беременности были одинаковыми у женщин, получавших клонидин и метилдопу [6, 7]. Тем не менее из-за нежелательных побочных эффектов (сухость во рту, сонливость, депрессия, синдром отмены) клонидин в последние годы все реже используют в клинической практике для длительной терапии АГ, в том числе у беременных. Доза клонидина составляет 0,15–1,2 мг/сут в 2 приема.

Блокаторы α₁-адренергических рецепторов

₁-адреноблокаторы теоретически полезны при лечении преэклампсии, в патогенезе которой важную роль играет артериальная вазоконстрикция, приводящая не только к увеличению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и ухудшению перфузии почек, но и к уменьшению маточно-плацентарного кровотока. Селективные блокаторы ₁-адренорецепторов (доксазозин, празозин, теразозин) ослабляют артериальную вазоконстрикцию и тем самым не только снижают АД, но и улучшают перфузию почек и маточно-плацентарный кровоток.

Празозин – единственный блокатор ₁-адренорецепторов, который считается не только эффективным, но и безопасным во время беременности. Безопасность празозина при беременности установлена в небольших контролируемых исследованиях. При умеренной и тяжелой АГ его обычно назначают в комбинации с -адреноблокатором, который нивелирует вызываемую им рефлекторную тахикардию. Терапию празозином следует начинать с малых доз (0,5 мг) из-за опасности развития ортостатической гипотонии. После приема первой дозы препарата больные не менее 3 ч должны оставаться в горизонтальном положении. Доза празозина варьирует от 1 до 15 мг/сут в 2 приема. В настоящее время празозин считается антигипертензивным препаратом второго ряда и назначается в случае неэффективности (или недостаточной эффективности) метилдопы, лабеталола или -адреноблокатора с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) – окспренолола или пиндолола [8, 9].

Блокаторы α-адренергических

рецепторов

-адреноблокаторы используются при лечении АГ во время беременности с 1970-х годов. По данным системного обзора, по сравнению с плацебо -адреноблокаторы уменьшают вероятность развития тяжелой АГ и потребность в добавлении других антигипертензивных средств. Влияние -адреноблокаторов на неонатальные исходы не анализировались [7, 9]. Однако имеются данные о том, что -адреноблокаторы могут замедлять внутриутробное развитие плода, причем выраженность этого эффекта напрямую зависит от длительности терапии.

Из доступных -адреноблокаторов для лечения АГ при беременности не подходят неселективные препараты, которые, блокируя ₂-адренорецепторы, повышают сосудистый тонус и тем самым могут уменьшать маточно-плацентарный кровоток и как следствие замедлять внутриутробное развитие плода. Кроме того, неселективные -адреноблокаторы, в частности пропранолол, могут усиливать родовую деятельность и вызывать брадикардию и гипогликемию у новорожденного.

Из доступных -адреноблокаторов для лечения АГ при беременности наиболее широко используются метопролол, окспренолол и особенно пиндолол. Окспренолол и пиндолол отличаются от других -адреноблокаторов наличием ВСА, благодаря которой он уменьшает ОПСС и увеличивает маточно-плацентарный кровоток.

Пиндолол является неселективным -адреноблокатором с ВСА, наиболее выраженной в отношении ₂-адренорецепторов. Активируя ₂-адренорецепторы сосудов, он (в отличие от -адреноблокаторов без ВСА) уменьшает ОПСС.

Лабеталол является комбинированным блокатором ₁- и -адренергических рецепторов, который снижает АД и уменьшает ОПСС, не ухудшая маточно-плацентарного кровотока. В плацебо-контролируемом исследовании показано, что при мягкой и умеренной АГ во время беременности лабеталол не вызывает задержки внутриутробного развития плода или гипогликемии у новорожденных. Он более эффективно контролирует АД, чем метилдопа, и лучше переносится. По антигипертензивной эффективности его действие сопоставимо с гидралазином. Лабеталол более удобен для длительного применения, чем комбинация обычного -адреноблокатора и гидралазина или празозина. Лабеталол может вызывать повреждение печени и потому обычно относится к препаратам второго ряда для лечения АГ при беременности [7–9]. Дозы лабеталола внутрь составляют 0,1–1,2 мг/сут в 2–3 приема. При тяжелой АГ лабеталол вводят внутривенно [12, 13]. В России лабеталол не доступен, зато доступен другой блокатор ₁- и -адренорецепторов – карведилол, который в отличие от лабеталола не оказывает гепатотоксического действия. Однако опыт клинического применения карведилола невелик.

Артериальные вазодилататоры прямого действия

Из антигипертензивных препаратов с сосудорасширяющим действием, кроме празозина и лабеталола, при лечении АГ во время беременности наиболее широко используют гидралазин и диазоксид, а в последние годы также нифедипин.

Гидралазин является артериальным вазодилататором прямого действия, который, по-видимому, выступает в качестве активатора калиевых каналов в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Он не оказывает неблагоприятного влияния на маточно-плацентарный кровоток и почечное сосудистое сопротивление у матери.

Диазоксид (в России не зарегистрирован) считается препаратом первого ряда для лечения гипертонических кризов при беременности. В последние годы диазоксид используют достаточно редко, поскольку при болюсном внутривенном введении он даже в небольших дозах может вызывать резкую гипотонию у материи, атонию матки и гипергликемию у матери и новорожденного [13–15].

Другой прямой вазодилататор для приема внутрь – миноксидил – противопоказан при беременности.

Нитропруссид натрия оказывает прямое сосудорасширяющее действие на артерии и вены. Он используется в виде внутривенной инфузии для лечения гипертонических кризов. При АГ, вызванной беременностью, применение нитропруссида натрия считается оправданным в тяжелых случаях, когда имеется рефрактерность к действию более безопасных антигипертензивных препаратов (метилдопа и нифедипин внутрь или лабеталол или нифедипин внутривенно). Дело в том, что при длительном введении нитропруссида натрия, особенно у больных с дисфункцией почек, возможно развитие серьезных побочных эффектов, связанных с накоплением в крови токсичных продуктов его метаболизма (цианидов и тиоцианатов). Токсическое воздействие цианидов на плод обнаруживается, если инфузия нитропруссида натрия продолжается более 4 ч [5, 12].

Нитроглицерин – быстродействующий препарат с преимущественным влиянием на венозное русло. В низких дозах он уменьшает в основном преднагрузку на левый желудочек, а в высоких дозах и посленагрузку на левый желудочек. Опыт использования нитроглицерина при беременности ограничен. Он назначался при лечении острого инфаркта миокарда у беременных, а также для лечения отека легких, осложняющего течение тяжелой преэклампсии.

Антагонисты кальция

Антагонисты кальция – большая и неоднородная по химической структуре группа лекарственных средств, в основе фармакологических эффектов которых лежит способность блокировать медленные кальциевые каналы в мембранах гладкомышечных и других клеток. Антагонисты кальция являются мощными артериальными вазодилататорами и могут быть полезны при лечении АГ в III триместре беременности. Они не ухудшают маточно-плацентарного кровотока и улучшают функцию почек у матери. Нет данных о том, что антагонисты кальция заметно замедляют внутриутробное развитие плода по сравнению с метилдопой, -адреноблокаторами (кроме атенолола), диуретиками или отсутствием антигипертензивной терапии. Тем не менее в одном открытом проспективном исследовании средняя масса тела новорожденных, матери которых во время беременности получали антагонисты кальция, была недостоверно меньше, чем при лечении метилдопой или диуретиками (2,50 кг против 2,70 и 2,53 кг соответственно). Средняя масса тела плаценты при рождении у матерей, которые во время беременности получали антагонисты кальция, была достоверно меньше, чем у матерей, получавших при лечении метилдопу, диуретики или -адреноблокаторы (кроме атенолола; 385 г против 500 г, 500 и 450 г соответственно) [11]. Следовательно, нельзя полностью исключить неблагоприятного влияния антагонистов кальция на внутриутробное развитие плода. По этой причине антагонисты кальция, в частности нифедипин, рассматривают в качестве препаратов второго ряда для лечения АГ во время беременности.

Вопрос о безопасности антагонистов кальция в ранние сроки беременности остается открытым. Дело в том, что в опытах на грызунах и обезьянах обнаружено эмбриотоксическое действие дилтиазема и большинства антагонистов кальция дигидропиридинового ряда (в частности, нифедипина, никардипина и фелодипина). При длительной терапии дилтиаземом описаны случаи внутриутробной гибели плода и аномалии развития скелета у новорожденных. Эти данные не позволяют исключить наличия у дилтиазема тератогенных свойств. В пользу возможной тератогенности антагонистов кальция свидетельствуют результаты анализа данных об исходах беременности у 55 женщин, которые в I триместре беременности получали эти препараты. Аномалии развития выявлены у 4 (7,8%) новорожденных [16]. Так или иначе, но считается, что антагонисты кальция (за исключением амлодипина и верапамила) небезопасны при назначении в I триместре беременности.

Считается, что до 50% беременностей являются незапланированными, в результате чего эмбрион и плод могут подтвергнуться воздействию лекарственных препаратов с потенциально тератогенным действием, к числу которых относятся и антагонисты кальция. Чтобы оценить потенциально тератогенное действие антагонистов кальция при беременности у человека, было проведено многоцентровое проспективное исследование, в которое были включены 78 женщин, принимавших в I триместре беременности антагонисты кальция. В контрольную группу вошли беременные женщины, которые во время беременности не контактировали с тератогенными лекарствами [16]. В основной группе было недостоверно меньше случаев живорождения (79% против 89% в контроле; p=0,09) за счет большего числа случаев внутриутробной гибели плода (14,7% против 5,3% в контроле; p=0,05). Значительные аномалии развития недостоверно чаще обнаруживались среди женщин, получавших антагонисты кальция в I триместре беременности, по сравнению с контрольной группой (3,0% против 0%; p=0,27). Оба новорожденных с аномалиями родились у женщин, принимавших антагонисты кальция. Исследователи заключили, что антагонисты кальция не оказывают существенного тератогенного действия. Тем не менее они считают, что число женщин было недостаточным, чтобы сделать окончательный вывод о безопасности применения антагонистов кальция в ранние сроки беременности.

Нифедипин является антагонистом кальция дигидропиридинового ряда, который с 1980-х годов используют при лечении тяжелой АГ в III триместре беременности (обычно после 30-й недели). При тяжелой АГ (диастолическое АД выше 105–110 мм рт. ст.) нифедипин эффективно снижает АД, не оказывая при этом неблагоприятного влияния на маточно-плацентарный кровоток и внутриутробное развитие плода. Длительное наблюдение (до 18 мес) не выявило какой-либо патологии у детей, рожденных от матерей, которые во время беременности получали нифедипин. Нифедипин (включая его ретардные формы) более эффективно контролирует АД, чем гидралазин, но реже вызывает побочные эффекты. Исходы беременности при лечении нифедипином и гидралазином не различаются. Нифедипин и метилдопа в одинаковой степени снижают АД и в одинаковой мере влияют на исходы беременности [7–9, 17]. В настоящее время нифедипин считается антигипертензивным препаратом второго ряда и назначается в случае неэффективности (или недостаточной эффективности) метилдопы, лабеталола или -адреноблокаторов с ВСА (окспренолола, пиндолола).

Кроме нифедипина, при лечении АГ в поздние сроки беременности используют также никардипин (внутрь и внутривенно). Однако недостаточно надежных данных о безопасности и эффективности применения верапамила, дилтиазема и амлодипина при лечении АГ при беременности [17].

Диуретики

Тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики – один из основных классов антигипертензивных препаратов, которые широко используют при лечении АГ у небеременных больных, особенно пожилого возраста. Большинство исследователей считают возможным продолжать терапию тиазидными диуретиками у женщин с предсуществующей АГ в том случае, если они получали их до зачатия. Тиазидные диуретики также назначают для преодоления резистентности к артериальным вазодилататорам, таким как гидралазин или празозин, или же усиления антигипертензивного действия метилдопы.

Основным аргументом против использования диуретиков для лечения АГ у беременных является то, что они уменьшают объем циркулирующей плазмы и тем самым могут оказывать неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие плода. К тому же они повышают сывороточные концентрации мочевой кислоты, что может привести к неправильному диагнозу о присоединении преэклампсии к хронической АГ [7–9]. По данным метаанализа, нет доказательств способности диуретиков предотвращать развитие преэклампсии у беременных, в то же время при их применении часто отмечаются тошнота и рвота [9]. В  любом случае тиазидные диуретики с большой осторожностью следует применять у женщин с преэклампсией.

Лекарственные средства, воздействующие на ренинангиотензиновую систему

Имеются убедительные данные о том, что ангиотензин II играет важную роль в нефрогенезе у плода. Через АТ-ангиотензиновые рецепторы типа 1 ангиотензин II (АТ II) участвует в дифференцировке гладкомышечных клеток, а через АТ-ангиотензиновые рецепторы типа 2 – в пролиферации мезенхимальных клеток и апоптозе [18, 19]. Не удивительно поэтому, что лекарственные препараты, которые непосредственно тормозят активность ренин-ангиотензиновой системы, могут оказывать неблагоприятное влияние на развитие плода. Как известно, три класса лекарственных средств, применяемых при лечении АГ, непосредственно влияют на активность ренин-ангиотензиновой системы – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы АТ-ангиотензиновых рецепторов типа 1 и прямые ингибиторы ренина.

Сообщается о неблагоприятных эффектах ИАПФ на развитие плода и новорожденного. В частности, описаны случаи внутриутробной гибели плода, развития почечной недостаточности, анемии и гипоплазии легких у новорожденных, матери которых во время беременности получали ИАПФ. В ряде наблюдений предполагается причинная связь аномалии развития затылочной кости у новорожденных с применением ИАПФ у их матерей во время беременности [20, 21]. Сходные изменения описаны у беременных, получавших блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов [22].

Учитывая потенциальный риск для плода приема ИАПФ и блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов беременными, в США официально запретили их использовать во II и III триместрах беременности, но не в I триместре.

В опытах на животных не обнаружены какие-либо тератогенные свойства у ИАПФ. Тем не менее полная безопасность ИАПФ в ранние сроки беременности не гарантирована, поскольку матери большинства новорожденных с пороками развития костей и гипоплазии легких получали ИАПФ на протяжении всей беременности [21].

Недавно опубликованы результаты когортного исследования, в котором оценивали влияние ИАПФ, принимаемых в I триместре беременности, на развитие врожденных пороков у 29 507 детей, родившихся в 1985–2000 гг. в штате Теннесси (США). Оказалось, что прием ИАПФ матерью в I триместре беременности увеличивает вероятность развития врожденных пороков у их детей (сравнивали с детьми, матери которых не применяли антигипертензивных препаратов; относительный риск 2,71; 95% доверительный интервал – ДИ – от 1,72 до 4,27). В особенности при применении ИАПФ повышается вероятность развития пороков сердца (в частности, дефекта межпредсердной перегородки, часто в сочетании с легочным стенозом и/или открытым артериальным протоком) и поражения центральной нервной системы (ЦНС). Относительный риск, связанный с применением ИАПФ, для пороков сердца составлял 3,72 (95% ДИ от 1,89 до 7,30) и для поражения ЦНС – 4,39 (95% ДИ от 1,37 до 14,02) [23].

С учетом этих данных в случае незапланированной беременности во время лечения ИАПФ или блокаторами АТ₁-ангиотензиновых рецепторов женщинам необходимо как можно быстрее отменить эти препараты. Такие же рекомендации относятся к прямому ингибитору ренина алискирену, который в последние годы предлагается для лечения АГ.

Таким образом, не все антигипертензивные препараты подходят для лечения АГ при беременности. По мнению разных авторов, препаратами первого ряда являются метилдопа, а также лабеталол, окспренолол и пиндолол. К препаратам второго ряда относятся празозин, гидралазин и нифедипин. Не рекомендуется использовать во время беременности диуретики, а также атенолол и пропранолол. При беременности противопоказаны ИAПФ и блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов, которые необходимо отменить, как только женщине станет известно о беременности.

При лечении тяжелой АГ в поздние сроки беременности препаратом выбора являются нифедипин или никардипин, которые назначают внутрь или внутривенно. Антагонисты кальция подавляют сократительную деятельность матки (токолитическое действие), и поэтому их не рекомендуется назначать во время родов. Для лечения тяжелой АГ используют также внутривенное введение лабеталола, гидралазина и нитропруссида натрия [8, 9, 12–15].

Итак, лечение АГ при беременности представляет большие трудности. При выборе антигипертензивного препарата для лечения АГ у беременных необходимо учитывать данные клинических наблюдений, касающиеся безопасности тех или иных препаратов для плода.

Список литературы находится в редакции

Литература

1. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–153.

2. Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007; 28: 1462–536.

3. Chobanian AN, Bakris GL, Black HR et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206–52.

4. Lindheimer MD, Katz AI. Hypertension in pregnancy: advances and controversies. Clin Nephrol 1991; 36: 166–73.

5. Cunningham FG, Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy. New Engl J Med 1992; 326: 927–32.

6. Lindheimer MD. Hypertension in pregnancy. Hypertension 1993; 22: 127–37.

7. Shibai BM. Treatment of hypertension in pregnant women. New Engl J Med 1996; 335(4): 257–65.

8. Brown MA, Davis GK. Hypertension in pregnancy. G.Mancia et al. (eds.) Manual of hypertension. London, 2002: 579–98.

9. Granem FA, Movahed A. Use of Antihypertensive drugs during pregnancy and lactation. Cardiovasc Therap 2008; 26: 38–49.

10. Lydakis C, Lip GYH, Beevers M, Beevers DG. Atenolol and fatal growth in pregnancies complicated by hypertension. Am J Hypertension 1999; 12: 541–7.

11. Lip GYH, Beevers M, Churchill D et al. Effect of atenolol on birth weight. Am J Cardiol 1997; 79(10): 1436–38.

12. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Краткий справочник по лечению гипертонической болезни. М.: АОЗТ “Презид”, 1997.

13. Биверс Т., Лип Г., О’Брайен. Артериальная гипертония. М.: БИНОМ, 2005.

14. Churchil DC, Beevers DG. Hypertension in pregnancy. London: BMJ Books, 1999.

15. Baughman Kl. The heart and pregnancy. Topol EJ. (ed.). Textbook of cardiovascular medicine. Third edition. Philadelphia, 2007: 537–52.

16. Magee LA, Schick B, Donnenfeld AE et al. The safety of calcium channel blockers in human pregnancy: A prospective, multicenter cohort study. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 823–8.

17. Akbari A, Lindheimer MD. Management of high blood pressure in pregnancy. Epstein M. (ed.) Calcium antagonists in clinical medicine. 2 ed. Philadelphia, 1998: 321–44.

18. Opie LH. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors. 3th ed. New York, 1999.

19. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. М.: Литтерра, 2007.

20. Hanssens M, Keirse MJ, Vankelecom F, van Assche FA. Fetal and neonatal effects of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors in pregnancy. Obstet Gynecol 1991; 78: 128–35.

21. Shotan A, Widerhorn J, Hurst A et al. Risks of angiotensin-converting enzyme inhibition during pregnancy: experimental and clinical evidence, potential mechanisms, and recommendations for use. Am J Med 1994; 96: 451–6.

22. Martinovic J, Benachi A, Laurent N et al. Fetal toxic effects and angiotensin-II-receptor antagonists. Lancet 2001; 358: 241–2.

23. Сooper W, Hernandez-Diaz S, Argogast PG et al. Mayor congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitirs. New Engl J Med 2006; 354: 2443–51.