« вернуться в содержание номера

Проблемы безопасности применения лекарственных средств при инфекциях у беременных женщин
Е.А.Ушкалова Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН,

Использование лекарственных средств (ЛС) при беременности продолжает оставаться одной из самых противоречивых и плохо изученных проблем медицины. Это обусловлено, прежде всего, невозможностью проведения в силу этических причин крупномасштабных рандомизированных исследований с участием беременных женщин. Основным источником данных о безопасности ЛС в период гестации являются фармакоэпидемиологические исследования. Наряду с ретроспективными фармакоэпидемиологическими исследованиями в последние годы стали проводиться и проспективные исследования. Это, прежде всего, регистры беременности, направленные на выявление женщин, принимающих определенные ЛС, и регистрацию исходов беременностей у них. Сначала регистры беременности вели производители оригинальных препаратов, впоследствии во многих странах были введены национальные регистры беременности.

Тяжелые врожденные аномалии (вызывающие смерть, необходимость госпитализации, отставание в психическом развитии, требующие значительных или повторных хирургических вмешательств, приводящие к уродствам или нарушающие физическое функционирование) только в США ежегодно наблюдаются у 120 000 новорожденных [1]. Достаточно часто встречаются и другие неблагоприятные исходы беременности: спонтанные аборты, преждевременные роды, мертворождения, генетические заболевания, нейроповеденческая токсичность, острая интоксикация и синдром отмены у новорожденных.

Предполагают, что от 1 до 10% врожденных аномалий может быть обусловлено применением ЛС матерью во время беременности [2, 3]. Однако истинный вклад ЛС в развитие врожденных аномалий, так же как и неблагоприятных исходов, оценить достаточно сложно. В 65–75% случаев причина врожденных аномалий остается неизвестной [1]. Возможно, что применение ЛС во время беременности способствует развитию определенной части врожденных аномалий с неустановленной причиной.

Несмотря на то что в инструкции по медицинскому применению подавляющего большинства лекарственных препаратов содержится предостережение о том, что их следует применять только в том случае, когда «польза для матери превышает риск для плода», на практике примерно 90% беременных женщин получают хотя бы одно ЛС. Так, в многоцентровом ретроспективном исследовании, проанализировавшем данные 543 беременных женщин из 18 консультаций 6 городов России, было показано, что все без исключения женщины получали в период гестации хотя бы один препарат [4]. При исключении витаминно-минеральных препаратов и препаратов железа оказалось, что только 8 (1,5%) женщин не принимали никаких других ЛС. Среднее число препаратов в пересчете на 1 женщину составило 11±5,3 (от 1 до 26), причем 72% женщин принимали в I триместре беременности 3,2±1,9 ЛС (от 1 до 16). В целом в этом исследовании женщинам назначали 256 ЛС из 52 групп по классификации ATC. Осложнения гестационного периода, включая анемию, угрозу прерывания беременности, гестоз и фетоплацентарную недостаточность, наблюдали в 94,3% случаев.

К числу наиболее широко применяемых ЛС во время беременности относятся антибактериальные препараты. По данным международных исследований, их принимают от 17 до 50% женщин [5]. В приведенном российском исследовании антибиотики системного действия принимали 21,5% женщин, местного действия – 50,3% [4].

Во многих случаях применение антибактериальных препаратов у беременных обосновано клинической необходимостью. Беременные женщины, так же как и другие категории пациентов, страдают острыми и хроническими инфекциями. При этом иммунологические изменения, происходящие в период беременности, могут снижать защитные механизмы организма в отношении инфекций [6]. Инфекции могут создавать угрозу жизни как для матери, так и для плода [7]. Ряд инфекций, например ВИЧ-инфекция, сифилис и токсоплазмоз, может передаваться от матери плоду, приводя к развитию врожденных заболеваний у ребенка. Наличие у матери урогенитальных инфекций в первые 2 триместра беременности ассоциируется с повышенным риском церебрального паралича, особенно у недоношенных новорожденных и детей с низкой массой тела при рождении [8]. К тяжелым последствиям для матери и плода (пиелонефрит, анемия, гипертензия, преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, рождение детей с низкой массой тела, угроза жизни матери и плода) могут приводить нелеченые инфекции нижних мочевыводящих путей, включая бессимптомную бактериурию [9, 10]. Инфекции мочевыводящих путей и периодонтальные инфекции у беременных, по результатам метаанализа 49 обсервационных исследований, ассоциируются с повышенным риском преэклампсии [11].

В соответствии с современными данными доказательной медицины всем беременным женщинам необходимо проводить скрининг бессимптомной бактериурии, сифилиса, краснухи, гепатита B и ВИЧ-инфекции [12]. У женщин с факторами риска также необходимо активно выявлять гепатит С, гонорею и хламидиоз. На 35–37-й неделе беременности рекомендуется выявление стрептококков группы В путем исследований в культуре ткани мазка из влагалища и прямой кишки [12]. Результаты Кокрановского метаанализа подтверждают, что программы скрининга и лечения урогенитальных инфекций у беременных позволяют по крайней мере предотвратить преждевременные роды и рождение детей с недостаточной массой тела [13].

Однако часто антибактериальные средства назначают беременным и при отсутствии показаний, например при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). При этом следует иметь в виду, что необоснованное применение антибиотиков связано не только с потенциальным неблагоприятным влиянием на течение и/или исходы беременности, но и, возможно, оказывает долгосрочные эффекты на здоровье ребенка. Например, в фармакоэпидемиологическом исследовании, изучившем данные около 25 000 детей и их матерей, была выявлена ассоциация между применением антибактериальных препаратов во время беременности и риском развития аллергических заболеваний у новорожденных. Риск развития бронхиальной астмы, сенной лихорадки и экземы у детей, матери которых во время беременности принимали антибактериальные препараты, был выше, чем в контрольной группе на 68, 56 и 17% соответственно. Результаты не зависели от класса антибиотика и триместра беременности, в котором они применялись, однако была выявлена небольшая зависимость от дозы антибиотика, особенно в отношении риска развития бронхиальной астмы [14].

Второй важной ошибкой является неправильный выбор антибиотика беременной женщине. Например, при инфекциях мочевыводящих путей у амбулаторных больных в России рациональный выбор антибиотика имеет место в 49,2% случаев [15]. При этом наиболее частые ошибки – назначение препаратов с неустановленной эффективностью, низкой микробиологической активностью и выбор во время беременности препаратов, не безопасных для плода. По данным недавно проведенного исследования в Италии, каждая сотая беременная женщина (1%) получает ЛС, противопоказанные в период гестации [16].

К сожалению, в России в отличие от многих других стран нет классификации категорий безопасности ЛС при беременности. Имеющееся в инструкции по медицинскому применению предостережение: «Применять при беременности только в том случае, когда польза для матери превышает риск для плода» – не позволяет сравнить степень риска применения разных антибиотиков у беременных.

В связи с назревшей необходимостью оценить и сравнить безопасность ЛС у беременных во многих публикациях стали использовать классификацию Food and Drug Administration (FDA) США. Согласно этой классификации все ЛС в соответствии с имеющейся информацией о безопасности подразделяют на 5 групп (табл. 1). При появлении новой информации место ЛС в этой классификации может изменяться.

Таблица 1. Определения категорий риска в классификации FDA

Для облегчения запоминания на практике обычно используют упрощенную классификацию FDA:

А – отсутствие риска;

В («best» – лучшие) – нет доказательств риска;

С («caution» – осторожность) – риск не исключен;

D («dangerous» – опасные) – риск доказан;

Х – противопоказаны при беременности.

Распределение антибактериальных средств в соответствии с классификацией FDA представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение антибактериальных препаратов в классификации категорий риска при беременности FDA

Классификация FDA прежде всего учитывает риск развития врожденных уродств, который возникает при применении ЛС в I триместре беременности, однако некоторые антибактериальные препараты могут быть опасны и при применении в поздние сроки, особенно перед родами (табл. 3). Помимо препаратов, указанных в табл. 3, по данным недавно опубликованного метаанализа, женщинам с повышенным риском преждевременных родов следует с осторожностью назначать в поздние сроки беременности метронидазол [17].

Таблица 3. Потенциальные осложнения при применении антибактериальных препаратов перед родами

В последние годы проведено несколько достаточно больших исследований, преимущественно ретроспективных, посвященных влиянию антибактериальных средств на течение и исходы беременности. В частности, анализ всех доступных данных по безопасности антибиотиков при беременности, выполненный в 2003 г. в США, подтвердил безопасность пенициллинов (амоксициллин, ампициллин, феноксиметилпенициллин [18]. Наиболее изученным и оптимальным препаратом с точки зрения безопасности у беременных является бензилпенициллин, однако примерно у 10% беременных женщин наблюдается гиперчувствительность к нему [19]. Кроме того, применение бензилпенициллина в ряде случаев ограничивает высокий уровень антибиотикорезистентности, наблюдающийся во многих регионах. В качестве альтернативы бензилпенициллину рассматриваются прежде всего цефалоспорины, которые по классификации FDA также относятся к группе В. В связи с этим достаточно неожиданными оказались данные этого анализа о том, что применение практически большинства цефалоспоринов, особенно цефалексина и цефтриаксона, ассоциируется с токсическим влиянием на плод [18].

В группе аминогликозидов при применении на ранних сроках беременности наибольшую токсичность проявляли стрептомицин, дегидрострептомицин и канамицин. При использовании этих препаратов описаны случаи врожденной глухоты и поражения внутреннего уха. Также в данном исследовании были подтверждены данные о неблагоприятном влиянии тетрациклинов на плод: у детей, матери которых получали препараты этой группы в период беременности, наблюдали дисколорацию эмали зубов, пороки развития и гепатотоксические реакции. Не выявлено нежелательного действия рифампицина на плод при его назначении 20 беременным женщинам. Аналогичные данные получены и в отношении азитромицина, который применяли для лечения цервицита у 26 беременных женщин. Не найдено сведений, подтверждающих негативное влияние линезолида на развитие плода человека, хотя в ряде исследований было продемонстрировано его эмбриотоксическое действие у разных видов лабораторных животных. Подтверждена безопасность ванкомицина, однако опыт его применения у беременных достаточно мал. Назначения фторхинолонов беременным женщинам в связи с риском развития эмбриопатии рекомендуется избегать [18].

Результаты другого анализа, проведенного FDA и включавшего инструкции по применению ЛС, данные информационных служб о тератогенных эффектах и 124 реферируемых источников медицинской литературы позволили авторам подразделить антибактериальные препараты на 3 группы:

1. Без тератогенного потенциала – бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин.

2. С маловероятным тератогенным потенциалом – амоксициллин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, доксициклин, левофлоксацин и рифампицин.

3. С неопределенным тератогенным потенциалом – клиндамицин, гентамицин и ванкомицин [20].

В этом же анализе показано, что в период беременности наблюдаются значительные изменения фармакокинетики пенициллинов, фторхинолонов и гентамицина, что может потребовать увеличения их дозы или уменьшения интервалов между их введениями.

В последние годы было также проведено несколько исследований по изучению отдельных антибактериальных препаратов при беременности. В частности, в популяционном исследовании в Дании с участием 461 женщины, получавшей амоксициллин, и 10 237 женщин контрольной группы в очередной раз была подтверждена безопасность амоксициллина [21]. В другом сравнительном исследовании, включавшем 2 группы женщин (по 191 в каждой), получавших в I триместре беременности амоксициллин или амоксициллин/клавуланат, была продемонстрирована и безопасность амоксициллина/клавуланата: частота врожденных аномалий у новорожденных была одинаковой в обеих группах [22]. Результаты этого исследования выглядят очень обнадеживающе, так как в настоящее время в связи с ростом уровня резистентности у возбудителей широко распространенных инфекций к амоксициллину амоксициллин/клавуланат начинает занимать важное место в терапии акушерско-гинекологических инфекций. В недавно опубликованном исследовании ORACLE II c участием детей 3298 матерей, получавших во время беременности эритромицин или амоксициллин/клавуланат, было показано отсутствие негативного влияния обоих изученных антибиотиков на дальнейшее физическое и психическое развитие детей [23].

Наряду с пенициллинами к широко применяемым препаратам у беременных относится макролид эритромицин (за исключением эритромицина эстолата, вызывающего поражения печени у матери). Безопасность эритромицина, входящего во многие руководства по лечению беременных, казалось бы была подтверждена широким многолетним опытом применения. Однако при анализе данных Шведского медицинского регистра рождаемости были получены неожиданные результаты, предполагающие повышение риска врожденных пороков сердца (скорригированное отношение шансов 1,24 против 1,02 для пенициллина) и пилорического стеноза при его применении на ранних сроках беременности (отношение рисков 3,0) [24]. Напротив, в исследовании типа случай–контроль, проведенного в Венгрии, не выявлено тератогенных эффектов при использовании в I триместре беременности ряда других макролидных антибиотиков – спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина [25].

Достаточно безопасным в период гестации представляется и азитромицин. В метаанализе 8 рандомизированных клинических исследований, включавших в общей сложности 587 беременных, показано, что однократная доза азитромицина при инфекции, вызванной C. trachomatis, не уступает по эффективности курсу эритромицина, но лучше переносится [26]. На основании результатов этого метаанализа FDA разрешила применение однократной дозы азитромицина для лечения хламидиоза у беременных. В Европейских рекомендациях по лечению инфекций, передаваемых половым путем, среди макролидов препаратом выбора при хламидийной инфекции у беременных является джозамицин, а азитромицин относится к альтернативным средствам [27]. В России джозамицин рекомендован для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин после 16–20-й недели гестации [28].

Еще в одном целенаправленном исследовании (3 группы по 123 женщины) безопасность азитромицина у беременных женщин сравнивали с другими антибиотиками, считающимися нетератогенными (эритромицин, амоксициллин, кларитромицин, клиндамицин) и назначенными по тем же показаниям, а также с «нетератогенными» препаратами безрецептурного отпуска. В группе азитромицина 71,6% женщин получали его в I триместре. Частота больших врожденных аномалий достоверно не отличалась в трех группах и составила при применении азитромицина 3,4%, «нетератогенных» антибиотиков – 2,3%, других «нетератогенных» ЛС – 3,4% [29].

Применение ряда других антибиотиков из группы макролидов, в частности кларитромицина, мидекамицина и рокситромицина, при беременности не рекомендуется. В целенаправленном многоцентровом (5 центров) исследовании с участием 157 женщин, получавших кларитромицин (из них 122 – в I триместре) и другие «нетератогенные» антибиотики, не выявлено разницы между группами в частоте больших и малых пороков развития (2,3 против 1,4% и 5,4 против 4,9% соответственно), однако частота спонтанных абортов в группе кларитромицина была достоверно выше – 14% против 7% (p=0,04) [30]. Для лечения токсоплазмоза у беременных разрешено применять с осторожностью спирамицин.

В настоящее время можно сформулировать следующие принципы применения антибактериальных препаратов во время беременности [19]: по возможности избегать назначения беременным, тщательно взвешивать соотношение польза/риск.

При наличии четких показаний к назначению следует помнить, что:

– наиболее хорошо изученными препаратами, применяемыми во время беременности, являются пенициллины;

– среди макролидов следует отдавать предпочтение эритромицину, азитромицину и джозамицину;

– клиндамицин, метронидазол, сульфаниламиды и хлорамфеникол можно использовать в качестве препаратов второго ряда, но на поздних сроках беременности у всех женщин следует избегать применения сульфаниламидов и хлорамфеникола;

– гликопептиды и аминогликозиды следует резервировать для лечения угрожающих жизни инфекций, рефрактерных к другим антибиотикам;

– тетрациклины можно использовать только до 12-й недели беременности, т.е. до момента начала формирования зубов;

– применения фторхинолонов в период беременности следует избегать.

При выборе антибиотиков для лечения беременных наряду с безопасностью следует также помнить об их эффективности при данной инфекции, которая определяется не только спектром антибактериального действия и фармакокинетическими параметрами, но и уровнем локальной устойчивости. Последний фактор вносит значительные коррективы в рекомендации по лечению различных инфекций. Ярким примером этого являются инфекции мочевыводящих путей [31].

Основным возбудителем инфекций мочевыводящих путей, как неосложненных, так и осложненных, является E. coli, поэтому при выборе препарата для лечения таких инфекций следует ориентироваться именно на данные о локальной устойчивости антибиотиков именно к этому возбудителю. Эмпирическое применение антибактериальных средств не рекомендуется в случае, если уровень резистентности E. coli превышает 10–20%. В связи с этим сегодня утратили свою практическую ценность наиболее широко применяемые в России аминопенициллины (резистентность 40%) и ко-тримоксазол (резистентность 25%) [4]. Абсолютно не обоснованным является назначение беременным потенциально токсичного и не входящего ни в одни международные и отечественные рекомендации нитроксолина, резистентность к которому у E. coli в России достигла 93% [15]. В России в отличие от многих других стран наблюдается невысокий уровень резистентности к фторхинолонам (около 5%), однако беременным препараты этой группы противопоказаны. Также низок уровень резистентности к нитрофуранам. Нитрофураны не оказывают тератогенного действия на плод, но могут вызывать серьезные побочные эффекты у матери, включая тяжелые аллергические и гематологические реакции, поражения печени, легких и нервной системы. В связи с риском кровотечений у новорожденного их применения следует избегать в III триместре беременности и, особенно, непосредственно перед родами. Препаратом выбора при остром цистите и бессимптомной бактериурии, которую в период беременности следует обязательно лечить, с учетом показателей эффективности, безопасности и переносимости, можно считать фосфомицина трометамол [32, 33]. Согласно результатам недавно опубликованного исследования ARESC (Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis), проведенного в 68 центрах европейских стран (включая Россию) и Бразилии и проанализировавшего данные 4264  пациентов, минимальный уровень резистентности Е. coli вне зависимости от страны выявлен к фосфомицину  [34]. Чувствительность к этому препарату составила в среднем 98,1%, в России – 99,3%. Для сравнения приводим данные о чувствительности Е. coli к другим антибиотикам, изучавшимся в этом исследовании: ампициллин – 41,1%, ко-тримоксазол – 70,5%, цефуроксим – 81%, амоксициллин/клавуланат – 81,8%, налидиксовая кислота – 81,4%, ципрофлоксацин – 91,3%, нифурантоин – 95,2%, мециллинам – 95,8%. В других российских исследованиях (UTIAP-I, UTIAP-II, АРМИД и АРИМБ) резистентность Е. coli к фосфомицину вообще не выявлена (0%)  [35]. Следует отметить, что уникальный механизм действия фосфомицина (ингибирование фермента уридин-дифосфо–N-ацетилглюкозамин-3-0-энолпирувилтрансферазы, что в конечном итоге приводит к нарушению синтеза пептидогликанов клеточной стенки бактерий) не предрасполагает к развитию перекрестной устойчивости с другими антибиотиками.

Фосфомицина трометамол безопасен для плода (категория В) в любые сроки беременности. Он также хорошо переносится беременными женщинами. Обобщенный анализ данных нескольких исследований, включавших в общей сложности 250 беременных, показал, что при однократном приеме 3 г препарата побочные эффекты в виде легких желудочно-кишечных расстройств развиваются примерно у 6% женщин [36]. К несомненным достоинствам фосфомицина трометамола следует отнести удобство его приема. Он является единственным антибактериальным препаратом, рекомендованным для применения в однократной дозе (для взрослых 3 г), терапевтический эффект которой сопоставим с 5–7-дневным курсом лечения другими антибиотиками [33]. Такой режим лечения обеспечивает высокую приверженность к нему, а также позволяет проводить контролируемое лечение (прием препарата под контролем медицинского работника), что обеспечивает 100% комплайентность.

Следует предостеречь врачей в отношении назначения при инфекциях нижних мочевыводящих путей «безопасных» препаратов растительного происхождения, якобы обладающих антимикробным действием и потенцирующих действие антибиотиков. Во-первых, эти препараты практически не изучены в адекватных исследованиях, поэтому данные об их эффективности сомнительны. В любом случае при применении в виде монотерапии они не могут обеспечить необходимого бактерицидного эффекта и предотвратить серьезные осложнения, которые развиваются у каждой четвертой беременной женщины с нелеченной бессимптомной бактериурией [36]. Добавление растительных препаратов к эффективным антибиотикам нецелесообразно, так как последние ни в каком «потенцировании действия» не нуждаются, а совместное применение повышает вероятность неблагоприятных последствий лекарственных взаимодействий, риск которых при применении средств растительного происхождения, особенно комбинированных, весьма высок [37]. Безопасность растительных препаратов в целом изучена крайне плохо, а доказательные данные об их безопасности в период беременности практически отсутствуют [38, 39]. Тем не менее в базе данных ВОЗ содержится 16154 сообщений о нежелательных побочных реакциях на средства растительного происхождения, в том числе о 226 случаях летального исхода [40]. Недавно был опубликован обзор литературы, в котором указывается на риск тяжелых нефротоксических реакций при применении 17 биологически активных добавках (БАД) растительного происхождения [41]. В связи с гепатотоксичностью во многих странах, включая Россию, запрещено применение БАД, содержащих каву-каву. Тяжелые гепатотоксические реакции описаны и при применении целого ряда других средств растительного происхождения. Не исключают, что многие из растений обладают карциногенными свойствами [42].

С целью изучения влияния ЛС, включая препараты растительного происхождения, на течение и исходы беременности Росздравнадзор и Федеральный центр мониторинга безопасности лекарств рекомендуют медицинским работникам сообщать обо всех случаях применения лекарственных препаратов в любые сроки беременности даже в том случае, когда не было выявлено их негативного влияния на течение и исходы гестации. Эта информация крайне важна для создания базы данных по безопасности ЛС при беременности.

Литература

1. Brent RL. Environmental Causes of Human Congenital Malformations: The Pediatrician’s Role in Dealing With These Complex Clinical Problems Caused by a Multiplicity of Environmental and Genetic Factors. PEDIATRICS 2004; 113 (4): 957–68.

2. Wilson JG. Current status of teratology. In: Wilson JG, Fraser FC, eds. Handbook of teratology. New York: Plenum, 1977; 47.

3. Mortensen ME, Sever LE, Oakley GP. Teratology and the epidemiology of birth defects. In: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL (eds): Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. New York, Churchill Livingstone, 1991; 233–68.

4. Стриженок Е.А., Гудков И.В., Страчунский Л.С. Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования. КМАХ. 2007; 9 (2): 162–75.

5. Amann U, Egen-Lappe V, Strunz-Lehner C, Hasford J. Antibiotics in pregnancy: analysis of potential risks and determinants in a large German statutory sickness fund population. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15: 327–37.

6. Miller EM. Changes in serum immunity during pregnancy. Am J Hum Biol 2009; 2.

7. Cartin-Ceba R, Gajic O, Iyer VN, Vlahakis NE. Fetal outcomes of critically ill pregnant women admitted to the intensive care unit for nonobstetric causes. Crit Care Med 2008; 36 (10): 2746–51.

8. Mann JR, McDermott S, Bao H, Bersabe A. Maternal genitourinary infection and risk of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 2009 Jan 26.

9. Herrliz MA, Hernlndez A, Asenjo E, Herrliz I [Urinary tract infection in pregnancy]. Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23 (Suppl. 4): 40–6.

10. Никонов А.П., Асцатурова О.Р., Шулутко П.А., Каптильный В.А. Инфекции мочевыводящих путей и беременность: диагностика и антибактериальная терапия. Consilium Medicum 2006; 6.

11. Conde-Agudelo A, Villar J, Lindheimer M. Maternal infection and risk of preeclampsia: systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gyn 2008; 198 (1): 7–2.

12. Kirkham C, Harris S, Grzybowski S. Evidence-based prenatal care: part II. Third-trimester care and prevention of infectious diseases. Am Fam Physician 2005; 71 (8): 1555–60.

13. Swadpanich U, Lumbiganon P, Prasertcharoensook W, Laopaiboon M. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst Rev. 2008; 2: CD00617.

14. Amann U, Egen-Lappe V, Strunz-Lehner C, Hasford J. Antibiotics in pregnancy: analysis of potential risks and determinants in a large German statutory sickness fund population. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15: 327–37.

15. Рафальский В.В. Обоснование выбора антимикробных препаратов при амбулаторных инфекциях мочевыводящих путей. Дис. ... докт. мед. наук. Смоленск, 2004.

16. Gagne JJ, Maio V, Berghella V et al. Prescription drug use during pregnancy: a population-based study in Regione Emilia-Romagna, Italy. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64 (11): 1125–32.

17. Morency AM, Bujold E. The effect of second-trimester antibiotic therapy on the rate of preterm birth. J Obstet Gyn Can 2007; 29 (1): 35–44.

18. Rosental M. How safe is that antimicrobial you are writing for the female patient? Infectious disease news. September 2003.

19. Haas A, Maschmeyer G. [Antibiotic therapy in pregnancy]. Dtsch Med Wochenschr 2008; 133 (11): 511–5.

20. Nahum GG, Uhl K, Kennedy DL. Antibiotic use in pregnancy and lactation: what is and is not known about teratogenic and toxic risks. Obstet Gyn 2006; 107 (5): 1120–38.

21. Jepsen P, Skriver MV, Floyd A et al. A population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Pharmacol 2003; 55 (2): 216–21.

22. Berkovitch M, Diav-Citrin O, Greenberg RC et al. First-trimester exposure to amoxycillin/clavulanic acid: a prospective, controlled study. Br J Clin Pharmacol 2004; 58 (3): 298–302.

23. Kenyon S, Pike K, Jones DR et al. Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial. Lancet 2008; 372 (9646): 1319–27.

24. K?ll?n BA, Otterblad Olausson P, Danielsson BR. Is erythromycin therapy teratogenic in humans? Reprod Toxicol 2005; 20 (2): 209–14.

25. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sоrensen HT. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gyn Scand 2000; 79 (3): 234–7.

26. Pitsouni E, Iavazzo C, Athanasiou S, Falagas ME. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents 2007; 30 (3): 213–21.

27. European STD Guidelines, International J of STD AIDS 2001; 12 (Suppl. 3).

28. Российское общество акушеров-гинекологов. Информационное письмо. М., Январь 2005.

29. Sarkar M, Woodland C, Koren G, Einarson AR. Pregnancy outcome following gestational exposure to azithromycin. BMC Pregnancy Childbirth 2006; 6: 18.

30. Einarson A, Phillips E, Mawji F et al. A prospective controlled multicentre study of clarithromycin in pregnancy. Am J Perinatol 1998; 15 (9): 523–5.

31. Guay DR. Contemporary management of uncomplicated urinary tract infections. Drugs 2008; 68 (9): 1169–205.

32. Garau J. Other antimicrobials of interest in the era of extended-spectrum beta-lactamases: fosfomycin, nitrofurantoin and tigecycline. Clin Microbiol Infect 2008; 14 (Suppl. 1): 198–202.

33. Bayrak O, Cimentepe E, Inegоl I et al. Is single-dose fosfomycin trometamol a good alternative for asymptomatic bacteriuria in the second trimesterof pregnancy? Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007; 18 (5): 525–9.

34. Naber KG, Schito G, Botto H et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol 2008; 54 (5): 1164–75.

35. Синякова Л.А., Косова И.В. Применение фосфомицина трометамола в лечении инфекций нижних отделов мочевыводящих путей. Клин. микробиол. и антимикроб. xимиотер. 2005; 7 (2).

36. Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992; 20 (Suppl. 4): S313–6.

37. Smet PA. Clinical risk management of herb-drug interactions. Br J Clin Pharmacol 2007; 63 (3): 258–67.

38. Boullata JI, Nace А. Safety Issues with Herbal Medicine. Pharmacotherapy 2000; 20 (3): 257–69.

39. Low Dog T. The use of botanicals during pregnancy and lactation. Altern Ther Health Med 2009; 15 (1): 54–8.

40. Monitoring of herbal medicines http://www.whoumc.org/DynPage.aspx?id=13120&mn=1510#herbal

41. Gabardi S, Munz K, Ulbricht C. A review of dietary supplement-induced renal dysfunction. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2 (4): 757–65.

42. Lai RS, Chiang AA, Wu MT et al. Outbreak of bronchiolitis obliterans associated with consumption of Sauropus androgynus in Taiwan. Lancet 1996; 348: 83–5.