« вернуться в содержание номера

Современные аспекты терапии ожирения
С.А. Бутрова, М.А. Берковская ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Распространенность ожирения в настоящее время приобрела масштабы эпидемии, особенно в экономически развитых странах. Избыточную массу тела (ИМТ ≥25) в мире имеют около 1,7 млрд человек,  из них 320 млн человек страдают ожирением (ИМТ ≥30). Среди населения Европейского региона распространенность ожирения колеблется от 5 до 23% у мужчин и от 7 до 36% у женщин.

В связи с распространением ожирения неуклонно нарастает частота патогенетически сопряженных с ним тяжелых инвалидизирующих заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых (ССЗ) и сахарного диабета 2 типа (СД-2). Ежегодно на ИМТ и ожирение приходится около 80% случаев СД-2, 35% случаев ИБС и 55% случаев гипертонической болезни. Наиболее неблагоприятным является абдоминально-висцеральное ожирение, которое характеризуется увеличением массы висцерального жира, обусловливающим комплекс взаимосвязанных метаболических факторов и маркеров риска развития ССЗ и СД-2.

Патогенез

Ключевую роль в патогенезе ассоциированных с ожирением метаболических нарушений/заболеваний играет инсулинорезистентность, неразрывно связанная с накоплением висцерального жира. Итогом прогрессирования метаболических нарушений, в том числе инсулинорезистентности, при висцеральном ожирении является развитие СД-2 и ССЗ. Известно, что общий кардиометаболический риск, представляющий собой совокупный риск развития ССЗ и/или СД-2,  включает в себя классические факторы риска (курение, высокий уровень холестерина ЛПНП, артериальная гипертензия, гипергликемия), а также факторы, связанные с висцеральным ожирением (инсулинорезистентность, гипертриглицеридемия, снижение уровня холестерина ЛПВП, высокий уровень аполипопротеинов В и преобладание мелких плотных частиц ЛПНП,  а также протромбогенное и провоспалительное состояние). Следует отметить, что еще до манифестации  СД-2 и ССЗ у пациентов с ожирением может быть выявлен ряд факторов и маркеров, каждый из которых вносит определенный вклад в увеличение общего кардиометаболического риска, а их совокупность значительно повышает вероятность развития CCЗ и СД-2. Эти факторы, ассоциированные с висцеральным ожирением,  принято объединять понятием «метаболический синдром» (МС). Диагностические критерии МС, предложенные IDF в 2005 г., подтверждают значимость висцерального ожирения в развитии метаболических нарушений, обусловливающих, наряду с традиционными факторами риска, высокий суммарный риск развития ССЗ и СД-2. В настоящее время МС имеют 20-30% населения Европейского региона, а в возрастной категории от 70 лет и старше – до 40%. Особенно актуальна проблема МС среди женщин в период постменопаузы и мужчин старше 45 лет.

Диагностика висцерального ожирения в клинической практике основывается на измерении окружности талии (ОТ), поскольку, по данным КТ/МРТ, накопление висцерального жира положительно коррелируется с ОТ. Как было показано, ОТ более 90 см у лиц обоего пола старше 40 лет и гипертриглицеридемия более 2,0 ммоль/л (180 мг/дл) – так называемая «гипертриглицеридемическая талия» – с более чем 80% вероятностью предсказывают наличие МС  и отражают накопление «метаболически опасной» висцеральной жировой ткани с высокой липолитической активностью, ведущее к значительному увеличению кардиометаболического риска.

Основные направления терапии

Учитывая вышесказанное, трудно переоценить важность эффективного лечения ожирения и связанных с ним метаболических факторов риска, основной целью которого является, несомненно, снижение заболеваемости и смертности от ССЗ, СД-2 и их осложнений. Поскольку избыточное накопление жира, особенно в висцеральной области, является основополагающим фактором развития МС и его осложнений, центральное место в комплексном лечении больных занимают  мероприятия, направленные на снижение массы висцерального жира, что оказывает благоприятное влияние на большинство метаболических и сосудистых нарушений, ассоциированных с ожирением. Было показано, что снижение массы тела на 10% от исходной сопровождается уменьшением массы висцерального жира на 30%. Результаты исследований последних лет предоставляют неопровержимые доказательства того факта, что даже умеренное снижение массы тела (на 5–7% от исходной массы) в результате модификации образа жизни крайне эффективно для предотвращения или отсрочки возникновения СД-2 у лиц с инсулинорезистентностью. Так, в исследованиях Diabetes Prevention Study (Финляндия) и Diabetes Prevention Program (США) было показано, что снижение массы тела на 5–7 кг на 58% уменьшает риск прогрессирования нарушений углеводного обмена – развития СД-2 – у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Снижение массы тела также ведет к уменьшению уровня провоспалительных и протромбогенных маркеров, что  способствует нормализации эндотелиальной функции и снижению сердечно-сосудистого риска.

Поскольку основными причинами ожирения является избыточная калорийность пищи в совокупности со снижением энергозатрат, в том числе в результате недостаточной физической активности, основу лечения составляет сбалансированное антиатерогенное питание, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона в 500–600 ккал) на этапе снижения массы тела и эукалорийное на этапе его поддержания. Рекомендуемое потребление жира составляет не более 25–30% жиров (от суточной калорийности), в том числе насыщенных – менее 7%, полиненасыщенных – до 10% и мононенасыщенных – менее 20%, холестерина – 200–300 мг в сутки, потребление клетчатки – более 30 г и поваренной соли – не более 5 г в сутки. Рекомендуется резко ограничить употребление легкоусвояемых углеводов и отказаться от курения и злоупотребления алкоголем. Основу питания должны составлять неусвояемые (клетчатка, растительные волокна) и медленноусвояемые (крахмал) углеводы – овощи, фрукты, ягоды, зерновые, крупы, бобовые. Помимо рационального питания, необходимо расширение аэробных физических нагрузок (регулярные занятия спортом 4–5 раз в неделю по 30–40 мин).

Фармакотерапия

Для повышения эффективности терапии ожирения (если в течение 3 мес немедикаментозного лечения снижение массы тела составляет менее чем 5% от исходной), а также при высоком кардиометаболическом риске (при наличии факторов риска и/или ассоциированных заболеваний, наследственной отягощенности по ССЗ и СД-2) назначается фармакотерапия. Следует отметить, что при наличии абдоминального ожирения медикаментозная терапия может быть назначена при ИМТ ≥27.

В настоящее время для лечения ожирения применяется два препарата – сибутрамин и орлистат. Сибутрамин является селективным ингибитором обратного захвата нейромедиаторов – серотонина и норадреналина – в синапсах центральной нервной системы. Сибутрамин обладает двойным эффектом: за счет активации серотонинергических систем он уменьшает количество потребляемой пищи (усиливает и удлиняет чувство насыщения), снимает пищевую зависимость, т. е. способствует нормализации пищевого поведения. С другой стороны, стимулируя норадренергические системы, сибутрамин ведет к усилению термогенеза и, таким образом, увеличивает энергозатраты организма. Возможным побочным эффектом препарата на сердечно-сосудистую систему является повышение артериального давления (АД)  и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Учитывая данное обстоятельство, сибутрамин не назначается  при некомпенсированной артериальной гипертензии (АД > 145/90 мм рт. ст.), ИБС, аритмиях; на фоне приема препарата необходим тщательный мониторинг показателей АД и ЧСС.

Препарат орлистат обладает периферическим действием только в  пределах желудочно-кишечного тракта и не оказывает системных эффектов. Орлистат является длительно действующим ингибитором желудочно-кишечных липаз, снижая, тем самым, расщепление и последующее всасывание жиров пищи примерно на 30%. Одновременно препарат уменьшает количество моноглицеридов и свободных жирных кислот в просвете кишечника, что снижает растворимость и всасывание холестерина и способствует снижению уровня холестерина в плазме крови.  Сибутрамин является препаратом выбора для фармакотерапии ожирения у пациентов с расстройствами пищевого поведения, в то время как орлистат эффективен при наличии избытка жира в рационе питания.

Помимо снижения массы тела, необходимой составляющей профилактики и лечения метаболических осложнений висцерального ожирения является непосредственное воздействие на факторы риска CCЗ и СД-2.

Ведущее место среди фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину, занимают бигуаниды (метформин).

Метформин

Основное действие метформина направлено на устранение инсулинорезистентности в печени и периферических тканях. В печени метформин подавляет глюконеогенез (из лактата) и гликогенолиз, а также липолиз и окисление свободных жирных кислот. Стимуляция тирозинкиназной активности инсулинового рецептора и активация транспортера глюкозы ГЛЮТ-4 под влиянием метформина способствуют повышению поглощения, утилизации и окисления глюкозы, увеличению чувствительности к инсулину и  подавлению липолиза и окисления свободных жирных кислот как альтернативного энергосубстрата в жировой и мышечной тканях. Таким образом, сахароснижающий эффект метформина является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим, так как приводит к снижению печеночной продукции глюкозы и улучшению уровня гликемии.

Многолетняя клиническая практика применения метформина (препарат Сиофор) у пациентов с СД-2 позволила выявить, что этот препарат обладает не только антигипергликемическим, но и выраженным антиатерогенным и кардиопротективным действиями, независимыми от уровня гликемического контроля.  Это послужило основанием для использования Сиофора не только в качестве сахароснижающего препарата, но и для коррекции метаболических и гемодинамических сдвигов в рамках МС с целью снижения степени кардиометаболического риска. 

В настоящее время данные многочисленных клинических и экспериментальных исследований подтверждают наличие у метформина (Сиофора) антитромботического, противовоспалительного, антиоксидантного эффектов, а также его способности уменьшать эндотелиальную дисфункцию и гликозилирование белков, что в совокупности противодействует процессу атерогенеза и улучшает микроциркуляцию, т. е. обусловливает ангио- и кардиопротективные эффекты метформина. Широкий спектр терапевтических эффектов этого препарата позволил полнее оценить его практическую значимость, а также расширить показания к его назначению. Так, в настоящее время метформин эффективно применяется не только при СД-2 и МС, но также у пациентов с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и неалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП).

Важным свойством препарата является его тормозящее воздействие на всасывание глюкозы в кишечнике и слабое анорексигенное воздействие, поэтому на фоне применения метформина, как правило, наблюдается снижение массы тела или ее стабилизация и уменьшение массы атерогенной висцеральной жировой ткани.

Гиполипидемическое и антиатерогенное действие метформина (Сиофора) обусловлено его положительным влиянием на метаболизм липидов. Метформин способствует снижению концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови на 10–17%, что устраняет эффекты липотоксичности в жировой и мышечной тканях, печени и поджелудочной железе. Кроме того, терапия метформином сопровождается снижением атерогенности липидного спектра: отмечается снижение концентраций триглицеридов на 10–20% и холестерина ЛПНП на 10%, а также увеличение уровня холестерина ЛПВП на 10–20%. В ряде экспериментальных работ было показано, что метформин воздействует на метаболизм липидов в сосудистой стенке: он ускоряет катаболизм ЛПНП, способствуя их конверсии в ЛПВП, снижает аккумуляцию эфиров холестерина в стенке аорты.

Метформин (Сиофор) активно вмешивается в ранние этапы атерогенеза, нарушая образование и прогрессирование атеросклеротических бляшек. Так, препарат снижает экспрессию на поверхности эндотелия таких адгезивных молекул, как VCAM-1, ECAM-1 и Е-селектин, подавляет повышенную адгезию моноцитов к эндотелию и их трансформацию в макрофаги, уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. 

Как известно, абдоминальное ожирение и МС характеризуются протромбогенным и провоспалительным статусом, что, наряду с другими патологическими гормонально-метаболическими сдвигами, вносит весомый вклад в увеличение сердечно-сосудистого риска. Благоприятное воздействие метформина на систему гемостаза и фибринолиза, реологию крови и сосудистую реактивность отражает  его антитромботический, а также ангио- и кардиопротективный эффекты. Терапия метформином сопровождается улучшением эндогенного фибринолиза, нарушение которого, как известно, является неотъемлемой составной частью патогенеза МС и связано с повышением уровня и активности ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). В ряде рандомизированных контролируемых исследований последних лет было показано, что терапия метформином  пациентов с МС и/или СД-2 приводит к значимому снижению уровня ИАП-1 (антигена и активности) в отличие от групп контроля (получавших плацебо, или препараты сульфонилмочевины, или инсулинотерапию), в которых такого изменения не наблюдалось. При этом было показано, что данный эффект действия метформина (Сиофора) не зависит от уровня гликемического контроля и является дозозависимым. Предполагается, что метформин ведет к снижению уровня ИАП-1 по непрямому механизму: он способствует уменьшению массы висцерального жира, а, как известно, именно висцеральная жировая ткань становится основным источником ИАП-1 при ее избыточном накоплении.

Помимо действия на ИАП-1, метформин улучшает и другие показатели гемостаза. Было доказано, что метформин приводит к снижению активности фактора коагуляции XIII (фибринстабилизирующего фактора). Фактор XIII представляет собой фермент трансглутаминазу, катализирующий поперечное «сшивание» нитей фибрина, что ведет к формированию стабильного сшитого сгустка. Таким образом, влияя на процессы ретракции фибринового сгустка, метформин вызывает нарушение структуры и функции фибрина, способствует снижению плотности сгустка и предотвращает формирование атеротромбоза. В ряде работ терапия метформином также сопровождалась снижением уровня фактора коагуляции VII и фактора Виллебранда (vWF).

Вопрос о влиянии метформина на агрегацию тромбоцитов в настоящее время остается открытым, хотя, по некоторым данным, этот препарат уменьшает активацию и агрегацию тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки. Показано, что Сиофор снижает уровни тромбоцитарного фактора 4 и b-тромбоглобулина – известных маркеров активации тромбоцитов. 

Важную роль в патогенезе атеросклероза играет хроническое подострое воспаление. По данным литературы последних лет, лечение метформином  (Сиофором) у пациентов с МС и/или СД-2 приводит к значимому снижению уровня С-реактивного белка и такого провоспалительного цитокина, как фактор ингибирования миграции макрофагов. В исследовании K. Isoda и соавт. (2006 г.) было показано, что метформин дозозависимо подавляет высвобождение интерлейкина-6 и интерлейкина-8 из гладкомышечных клеток сосудов, макрофагов и эндотелиоцитов человека.  Предполагается, что молекулярным механизмом противовоспалительного действия метформина является его способность повышать активность фермента АМФ-зависимой протеинкиназы, что ведет к подавлению транскрипции NF-kB. Последний является важным провоспалительным транскрипционным фактором, активизация которого стимулирует экспрессию множества генов, продукты которых поддерживают хроническое подострое воспаление, атерогенез, индуцируют развитие и прогрессирование инсулинорезистентности. Следовательно, подавляя сигнальные пути активации NF-kB, метформин обладает прямым противовоспалительным действием на сосудистую стенку.

Исследования последних лет позволили получить много интересных данных об ангиопротективных эффектах метформина (Сиофора), которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования CCЗ. Метформин способствует уменьшению проницаемости сосудистой стенки и торможению процессов неоангиогенеза. На фоне терапии метформином улучшается эндотелий-зависимая вазодилатация, транспорт глюкозы в эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов, а также в миокарде. Частично ангиопротективный эффект метформина может быть обусловлен его стимулирующим воздействием на продукцию в эндотелии оксида азота (NO), являющегося, как известно, эндотелиальным релаксирующим фактором.

Одним из составляющих ангиопротективного действия метформина является его способность подавлять неферментативное гликозилирование липопротеинов. Известно, что последнее является важным звеном развития окислительного стресса и  прогрессирования атеросклероза. Таким образом, снижая модификацию липопротеинов, метформин проявляет антиатерогенные свойства, что позволяет использовать препарат в лечении и профилактике сердечно-сосудистых осложнений не только у пациентов с СД-2, но и при МС.

Важное значение для профилактики ССЗ имеет благоприятное влияние метформина на кровоток. Было показано, что этот препарат усиливает капиллярный кровоток в ряде органов, в том числе в скелетных мышцах, миокарде и жировой ткани.

Лечение метформином обычно начинают с 500 мг (1 таб. Сиофора 500 мг), которые назначают во время или сразу после ужина или на ночь. Во избежание побочных явлений (дискомфорт в животе, диспепсические жалобы, диарея, метеоризм) необходима титрация дозы препарата с постепенным ее увеличением на 500–850 мг каждые 7–10 дней. Максимальная рекомендованная доза Сиофора у больных с МС составляет 2500–3000 мг/сут в 2–3 приема. Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения функций почек (концентрация креатинина крови более 132 ммоль/л у мужчин и более 123 ммоль/л у женщин), состояния гипоксии любой природы, а также злоупотребление алкоголем. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации.

Способность метформина улучшать сердечно-сосудистый прогноз была подтверждена исследованиями UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) и PRESTO (Prevention of REStenosis with Tranilast and its Outcomes). Так, в исследовании PRESTO было показано, что применение метформина у больных с СД-2 с наличием сердечно-сосудистых факторов риска или с диагностированной ИБС снижает относительный риск развития любого сердечно-сосудистого осложнения более чем на 20%, смертельных исходов на 60%, инфаркта миокарда примерно на 70%, операции реваскуляризации сосудов на 20%. Данные исследования DPP (Diabetes Prevention Program, 2002 г.), проведенного в США, позволяют рассматривать метформин как эффективный препарат для первичной  профилактики СД-2: у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и избыточной массой тела на фоне применения метформина отмечалось снижение риска развития СД-2 на 31% по сравнению с пациентами, не получавшими медикаментозной терапии.

Таким образом, метформин (Сиофор) не только способствует улучшению чувствительности тканей к инсулину, но также обладает целым рядом благоприятных метаболических, ангио- и кардиопротективных эффектов, что обусловливает высокую эффективность его применения при висцеральном ожирении и соответствует основной цели лечения – максимальному снижению ССЗ и смертности, ассоциированной с висцеральным ожирением и МС.