« вернуться в содержание номера

Ингибитор АПФ Рамиприл: доказанные преимущества
В.Ю. Приходько, д.м.н., профессор кафедры терапии и гериатрии НМАПО им. П.Л. Шупика

В лечении артериальной гипертензии (АГ) ингибиторы АПФ являются одной из самых назначаемых украинскими врачами групп лекарственных средств. Эта группа препаратов удовлетворяет медиков по следующим аспектам – достаточно быстрое и эффективное снижение АД до целевых значений, широкий спектр плейотропных свойств, обеспечивающих максимальную органопротекцию с учетом множественных факторов риска, неплохая переносимость, малое число противопоказаний. Пожалуй, редко можно встретить больного с АГ, который не принимал бы ИАПФ в качестве монотерапии или же в составе комбинированной антигипертензивной терапии.

В рекомендациях ЕОК 2007, 2009 по АГ обращает внимание широта назначения препаратов, влияющих на систему РААС, – ИАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину ІІ.

Как видно из сводных таблиц, представленных в рекомендациях ЕОК 2007, 2009, ИАПФ и БРА являются препаратами выбора при большинстве распространенных факторов риска, поражений органов-мишеней и клинических ситуациях (табл. 1).

Таблица 1. Антигипертензивная терапия: предпочтительные препараты в зависимости от клинической ситуации (ЕОК 2007,2009)

Практически повсеместное назначение ИАПФ объясняется разнообразием биологических эффектов этих препаратов, лежащих в основе существенного уменьшения частоты сердечно-сосудистых осложнений и уровня смертности.

Сердечно-сосудистые эффекты ИАПФ

Системная артериальная вазодилятация (снижение системного АД, общего периферического сопротивления и постнагрузки на сердце)

Венозная вазодилятация (снижение преднагрузки на левый желудочек)

Обратное развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиофиброза

Обратное развитие и предотвращение гипертрофии гладких мышечных клеток артерий и фиброзных изменений в стенке артерии (с увеличением просвета сосуда)

Потенцирование эндотелий-зависимой вазодилятации в ответ на серотонин и ацетилхолин

Потенцирование сосудорасширяющих эффектов нитратов и предотвращение развития к ним толерантности

Улучшение регионарного кровотока в сердце, головном мозге, почках, скелетной мускулатуре

Антиишемические эффекты при острой ишемии миокарда, его реперфузионном повреждении, в условиях «оглушенного миокарда» (сохранение макроэргических фосфатов и цитозольных ферментов внутри клетки)

Нейрогуморальные эффекты ИАПФ

Уменьшение образования ангиотензина II

Уменьшение синтеза и секреции альдостерона

Снижение активности симпато-адреналовой системы

Уменьшение высвобождения антидиуретического гормона

Накопление брадикинина и других кининов в тканях и крови (потенцирование эффектов активации калликреин-кининовой системы)

Увеличение высвобождения оксида азота, простациклина (простагландина І₂), простагландина Е₂ в головном мозге, сосудистой стенке, почках

Повышение фибринолитической активности крови

Уменьшение секреции эндотелина-1

Почечные эффекты ИАПФ

Увеличение натрийуреза и диуреза, калийсберегающее действие

Вазодилятация приносящих и особенно выносящих артериол почечных клубочков

Снижение давления в клубочковых капиллярах за счет преимущественной вазодилятации выносящих артериол

Увеличение кровотока в мозговом слое почек

Уменьшение размеров пор в клубочковом фильтре в результате сокращения мезангиальных клеток

Торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов (ренопротекция)

Уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса

Торможение миграции моноцитов, макрофагов, синтеза цитокинов

Дополнительные эффекты ИАПФ

Улучшение метаболизма глюкозы (повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина)

Антиатерогенные эффекты

Подавление оксидативного стресса в тканях

Противовоспалительное действие (уменьшение миграции макрофагов и моноцитов, уменьшение выработки цитокинов, снижение уровня СРБ)

Безусловно, группе ИАПФ присущи общие для всего класса свойства. В то же время среди ингибиторов ИАПФ можно выделить несколько препаратов, имеющих самую мощную доказательную базу и широкий спектр рекомендованных для назначения клинических ситуаций. Это каптоприл, эналаприл, Рамиприл, лизиноприл, по которым проведено наибольшее число трайлов, в том числе с «твердыми» конечными точками (смерть, ИМ, инсульт и т.д.).

Одним из наиболее широко изученных и продемонстрировавших свою эффективность в многоцентровых исследованиях ИАПФ является Рамиприл – проведено 13 крупных исследований, включивших более 34 тысяч пациентов (из них 8 – с «твердыми» конечными точками). В 2 исследованиях (более 11500 больных) Рамиприл продемонстрировал влияние на общую смертность, что показали далеко не все ИАПФ. Препарат изучен у больных с АГ и ИБС, ИМ (AIRE, AIREX), СД (AIRE, AIREX, HEART, HOPE, LORAMI, SECURE), СН (HYCAR, PLUR), ХПН и протеинурией (DIAB-HYCAR, HOPE, MICRO-HOPE, REIN).

Прием Рамиприла позволяет существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти у пациентов с сочетанием различных факторов риска (см. табл. 2). В таблице представлены значительные исследования по применению Рамиприла у пациентов высокого риска.

Таблица 2. Основные доказательства эффективности рамиприла

Эффективность антигипертензивного препарата определяется в первую очередь его способностью быстро и значимо снижать АД (желательно до целевого уровня), не вызывая при этом существенных побочных эффектов. Эти свойства Рамиприла оценивались в открытом исследовании CARE, в которое были включены 11100 больных с АГ. Рамиприл назначали в виде монотерапии в дозе от 2,5 до 10 мг/сут. Через 8 недель лечения было отмечено достоверное снижение как САД, так и ДАД в среднем на 13%. Достижение целевого АД ниже 140 и 90 мм рт.ст. или снижение ДАД>10 мм рт.ст., или снижение САД>20 мм рт.ст. составило в группе систоло-диастолической АГ более 85%, а в группе изолированной систолической АГ – более 70%. Частота кашля не превышала 3%.

Одно из крупнейших исследований Рамиприла (HOPE) продолжалось 4,5 года и включало 9541 больного (ИБС, инсульт, СД). На основании полученных данных были сделаны следующие выводы (N Engl J Med 2000; 342:154-60):

1. Рамиприл достоверно снижает риск общей смертности на 17%.

2. Рамиприл позволяет предотвратить смерть, ИМ и инсульт у 22% больных с риском ССЗ.

3. Рамиприл снижает частоту смерти на 26%, риск нефатального инфаркта – на 20%, инсульта – на 32%.

4. Частота операций по поводу реваскуляризации была ниже в группе Рамиприла на 15%.

5. Риск развития СД в группе Рамиприла снизился на 30%, а развития диабетических осложнений – на 17%.

6. Эффекты Рамиприла в равной степени проявлялись у больных с нормальным АД и при АГ.

Исследование в группе Рамиприла было остановлено на 6 мес. раньше из-за явного преимущества Рамиприла в снижении частоты возникновения ИМ, инсультов и смертности от ССЗ. На основании полученных данных можно отметить, что Рамиприл показан больным с высоким риском ССЗ и смерти, причем препарат может назначаться не только больным с АГ, но и при нормальном АД. В последнем случае задачей врача является подбор максимально переносимой дозы препарата, не приводящей к выраженной гипотензии. Прием Рамиприла позволяет избежать осложнений и возможных оперативных вмешательств у значительной части пациентов (до 30 человек из 100).

Наблюдение за участниками (4528 больных) исследования HOPE получило название HOPE-TOO (2005). Период наблюдения составил 2,6 года. В исследовании HOPE-TOO ( 2005 ) оценивалось, сохраняется ли во времени способность Рамиприла уменьшать число неблагоприятных СС событий и новых случаеы СД у больных высокого кардиоваскулярного риска. Суммарный риск ИМ, инсульта, сердечно-сосудистой смерти на фоне продолжения приема Рамиприла снизился дополнительно на 17%. Частота ИМ снизилась на 19%, новых случаев СД типа 2 – на 31%, мозгового инсульта – на 21%, а сердечно-сосудистой смерти – на 14%. Таким образом, более длительный прием Рамиприла дал более значимый позитивный прогностический эффект. В результате НОРЕ-ТОО было показано, что протекторные эффекты Рамиприла не только сохраняются во времени, но их выраженность существенно выше, чем это было показано в исследовании НОРЕ.

Столь существенный кардиопротекторный эффект Рамиприла можно объяснить и его способностью вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ).

В исследование RACE (RAmipril Cardioprotective Evaluation) были включены 193 пациента с АГ и ГЛЖ. За 6 месяцев было продемонстрировано, что Рамиприл способствует более значительному регрессу ГЛЖ по сравнению с атенололом даже при одинаковом антигипертензивном эффекте (J Hypertens 1995;13:1325-34).

В исследовании, проведенном в Канаде на протяжении 4,5 лет (2003) и включавшем 9297 больных (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий, СД, сохранная ФВ), было показано, что Рамиприл в целевой дозе 10 мг/сут предупреждает развитие застойной СН:

1. Частота СН снизилась на 23%.

2. Показатель сердечно-сосудистая смертность/частота СН снизился на 24%.

3. Частота госпитализаций по поводу СН уменьшилась на 15%.

4. Смертность от СН уменьшилась на 32%.

5. Среди больных, перенесших инфаркт за время лечения, Рамиприл снижал частоту СН на 13%.

Таким образом, назначение Рамиприла больным высокого риска даже при сохраненной сократительной способности миокарда позволяет предупредить такое грозное осложнение, как СН.

В исследование AIRE (Eur Heart J 1997;18:41-51), продолжавшееся 15 месяцев, было включено 2006 больных с ИМ и СН. Рамиприл назначался в дозе 2,5–5,0 мг 2 раза в сутки в первые 3–10 дней после ИМ. По сравнению с плацебо в группе Рамиприла было достигнуто:

1. Достоверное снижение риска общей смертности на 27%.

2. Снижение риска внезапной смерти на 30%.

3. Снижение частоты смерти от сосудистой недостаточности на 18%.

4. Снижение смертности достоверно проявилось к 30 дню ИМ.

Продолжением AIRE стало AIREX (603 пациента после перенесенного ИМ наблюдались 3 года) – ретроспективное контролируемое сравнение групп больных, получавших Рамиприл или плацебо через 3 года после начала исследования AIRE. Было показано достоверное снижение риска общей смертности на 36% в группе больных, принимавших Рамиприл, непосредственно после ИМ (Lancet 1997;349:1493-7).

Таким образом, назначение Рамиприла в первые дни после ИМ позволяет не только существенно снизить смертность больных в раннем периоде (до 30 дней), но и обеспечить хороший отдаленный прогноз.

Интересным исследованием стало MITRA PLUS: сравнение Рамиприла и других ИАПФ, которые больные получали в условиях стационара после перенесенного ИМ. В результате было показано, что в группе Рамиприла госпитальная летальность была ниже на 46%, а частота нефатальных коронарных и цереброваскулярных событий в госпитальном периоде ниже на 35% (р<0,05), чем у больных, получавших любые другие ИАПФ.

Рамиприл показал свою эффективность не только у больных, перенесших ИМ и получавших консервативное лечение. В исследовании APRES (The Angiotensin-converting enzyme inhibition Post Revascularization Study) оценивалось влияние препарата на сердечно-сосудистые осложнения и смертность у 159 больных стабильной стенокардией напряжения и СН NYHA I (ФВ 30-50%), перенесших операцию по поводу реваскуляризации. В результате 33-месячного исследования было показано снижение в группе Рамиприла частоты ИМ, смерти и развития СН на 58%. Для профилактики 1 кардиоваскулярного осложнения необходимо пролечить Рамиприлом 8 больных.

Таким образом, Рамиприл способствует существенному снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений и риска смерти у больных с сердечно-сосудистой патологией, СД, а также перенесших ИМ и операцию по поводу реваскуляризации. Рамиприл следует назначать всем больным с высоким сердечно-сосудистым риском независимо от уровня АД. Пациентам с нормальным АД доза подбирается индивидуально, хотя в любом случае прогностическая эффективность зависит от дозы препарата. Наибольшее влияние оказывает Рамиприл в дозе 10 мг/сут.

Рамиприл показал свою высокую эффективность не только у кардиологических больных. Существенным показанием к его назначению является почечная патология, сопровождающаяся снижением скорости клубочковой фильтрации и/или протеинурией (хроническая болезнь почек).

Положительные эффекты Рамиприла при ХБП подтверждены исследованиями MICRO-HOPE и REIN.

MICRO-HOPE (2000) включало 3577 больных с инсулиннезависимым СД и нефропатией и продолжалось 4 года. Было показано, что прием Рамиприла достоверно снижал риск микрососудистых осложнений (нефропатия, ретинопатия) на 22%, достоверно уменьшал протеинурию и микроальбуминурию. Необходимость в проведении диализа в группе получавших Рамиприл была ниже на 15% (Lancet 2000;355:253-9).

Впечатляют данные, полученные в результате исследования REIN (J Am Soc Nephrol 1999;10:997-1006). В исследование вошли 352 пациента со СКФ = 20–70 мл/мин, протеинурией более 1 г/сут. Результаты REIN:

1. Рамиприл сильнее сдерживает снижение СКФ, чем простое снижение АД гипотензивными средствами.

2. У больных с протеинурией более 3 г/сут Рамиприл сдерживает снижение СКФ, позволяет отсрочить диализ и даже способствует увеличению СКФ.

3. Риск развития ХПН на Рамиприле снизился на 58%, а терминальная почечная недостаточность (ТПН) не развилась ни у одного больного, тогда как при обычной антигипертензивной терапии ТПН развилась у 7 больных.

4. Рамиприл снижает риск развития протеинурии более 3 г/сут на 52%.

5. У больных с протеинурией 1-3 г/сут Рамиприл улучшает показатели на 13% (в контрольной группе отмечено ухудшение на 15%).

6. При протеинурии более 7 г/сут диализ к концу лечения потребовался 20% больным на Рамиприле и 70% больным контрольной группы.

Таким образом, больным с нефрологическим риском Рамиприл следует назначать как можно раньше и как можно дольше.

Среди всех ИАПФ для Рамиприла представлена наибольшая доказательная база. В приводимом Корзун А.И. и Кирилловой М.В. (2002) анализе обращает внимание самый значимый показатель доказанных трайлов с «твердыми» конечными точками у Рамиприла (8 исследований). Для сравнения: эналаприл – 5 исследований, а лизиноприл – 1.

Среди всех ИАПФ Рамиприл имеет наибольшее количество официальных показаний к применению (АГ, СН, диабетическая и недиабетическая нефропатия, ИБС, высокий сердечно-сосудистый риск) в России (Моисеев С.В., 2008). При этом следует обратить внимание, что позитивные эффекты Рамиприла определяются не только степенью снижения АД, но и дополнительными свойствами препарата.

Интерес вызывает и сравнение нескольких исследований по применению ИАПФ у больных с ИБС. Оценивалось влияние на ССЗ и смерть суммарно у 31 тысячи пациентов без систолической дисфункции левого желудочка. В двух исследованиях не было показано достоверных различий между трандолаприлом 4 мг и плацебо (PEACE) и квинаприлом 20 мг и плацебо (QUIET). Достоверные различия между ИАПФ и плацебо по комбинированным конечным точкам были показаны в исследованиях EUROPE (периндоприл 8 мг на 20% снижал частоту сердечно-сосудистой смерти, внезапной смерти и ИМ) и HOPE (Рамиприл 10 мг на 22% снижал частоту сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта). Однако более тщательный анализ этих двух исследований (Корзун А.И. и Кириллова М.В.)продемонстрировал определенные различия в эффектах периндоприла и Рамиприла. Результаты показали, что по каждой из следующих точек: общая смертность, смерть от ССЗ, инсульт, АКШ – периндоприл не показал отличий с плацебо, тогда как Рамиприл продемонстрировал достоверные преимущества.

Таким образом, Рамиприл по праву можно отнести к «золотому стандарту» ИАПФ. Рамиприл следует назначать всем больным с высоким сердечно-сосудистым риском независимо от уровня АД. При наличии сердечно-сосудистой патологии или СД назначение Рамиприла способствует снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта на 20% и более, инсульта на 30% и более) и риска смерти (до 30%). Нефропротекторное действие Рамиприла, которое реализуется как в условиях АГ, так и при нормальном АД, позволяет существенно отсрочить развитие терминальной стадии ХПН и связанную с этим необходимость переводить больного на гемодиализ. Рамиприл также показан пациентам с микроальбуминурией (суточной потерей альбумина от 30 до 300 мг) и протеинурией (суточной потерей белка, превышающей 300 мг). Он позволяет не только сдерживать нарастание протеинурии, но и в ряде случаев способствует уменьшению ее значений. Все клинические эффекты Рамиприла доказаны в крупных рандомизированных исследованиях, включавших различные клинические группы пациентов (АГ, перенесенный инфаркт, операция по реваскуляризации, СД, почечная недостаточность, протеинурия).

Сегодня в арсенале практикующего врача есть ИАПФ с доказанной эффективностью, максимальными органопротекторными свойствами и широким перечнем показаний к применению препарата Рамиприл.