« вернуться в содержание номера

Ингибиторы АПФ «в лицах». Рамиприл
Интервью с проф. Ф.Т. Агеевым и проф. Г.П. Арутюновым

На протяжении последнего десятилетия ингибиторы ангиотензипревращающего фермента (АПФ) занимают лидирующее положение в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, что определяется их высокими эффективностью и безопасностью и широким спектром показаний. Рамиприл – это длительно действующий ингибитор АПФ, обладающий повышенным сродством к тканевому АПФ, что определяет его более выраженные органопротекторные действия. Эффективность рамиприла, в отличие от большинства других ингибиторов АПФ, установлена не только по стандартным показаниям, общим для всех препаратов этой группы, но и в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов группы высокого риска.

В настоящее время рамиприл является одним из самых востребованных АПФ во всем мире благодаря весомой доказательной базе и особенностям фармакологического действия.

Однако в Украине, как и в России, по ряду причин рамиприл используется не столь широко, как он того заслуживает.

О том, что это за причины и какими свойствами обладает рамиприл, пойдет речь в интервью ведущих российских специалистов в области кардиологии д.м.н., профессором Агеевым Ф.Т. и д.м.н., профессором Арутюновым Г.П.

Ф.Т. Агеев, д. м. н., профессор, руководитель
Научно-диспансерного отдела НИИ кардиологии
им. А. Л. Мясникова ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий», Москва

– РАМИПРИЛ – ИНГИБИТОР АПФ, КОТОРЫЙ НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ВО ВСЕМ МИРЕ. ЧЕМ ЭТО ВЫЗВАНО И ПОЧЕМУ ТАКОЙ ПОПУЛЯРНЫЙ ПРЕПАРАТ ВЕСЬМА СКРОМНО ПРЕДСТАВЛЕН НА РОССИЙСКОМ РЫНКЕ?

–Рамиприл, действительно, один из самых часто применяемых иАПФ, об этом свидетельствуют данные маркетинговых анализов. А по данным исследования EuroHeart, в Европе рамиприл занимает 3-е место по частоте применения у больных сердечной недостаточностью (1-е – эналаприл, 2-е – каптоприл). Почему он так популярен? Ответ очевиден: доказанная высокая эффективность и безопасность. За годы применения рамиприл зарекомендовал себя эффективным средством лечения АГ, ИМ, диабетической и недиабетической нефропатии, сердечной недостаточности. Этот препарат принимают сотни тысяч пациентов разного пола и возраста, благодаря чему был накоплен уникальный мировой опыт его использования. Однако есть еще что-то, чем «подкупает» этот препарат. Мне кажется, это связано с «ментальными» особенностями. Молекула рамиприла – одна из немногих, которая была разработана немецкими химиками (компания Хехст). Высокое качество немецкой продукции, в т. ч. в фарминдустрии, известно и ценится во всем мире.

–Какое исследование с Рамиприлом вы считаете наиболее интересным и почему?

–Для меня наиболее интересным исследованием с рамиприлом стал великий (!) проект HOPE. Он стартовал в середине 90-х годов в Европе и Америке с целью доказательства возможности и целесообразности не лечения поврежденного сердца, а профилактики повреждения сердечной мышцы и развития клинически выраженного и тяжелого сердечно-сосудистого осложнения (смерти, ОИМ, ОНМК, госпитализации из-за декомпенсации ХСН) у пациентов высокого риска. Это были гипертоники, больные с атеросклерозом коронарных артерий (но без ИМ), больные, перенесшие транзиторную ишемическую атаку, а также больные с сахарным диабетом и сопутствующим фактором риска. Таких больных – многие сотни тысяч, они составляют основу амбулаторной и поликлинической практики, ждут «своего часа», когда случится беда. И нужно было сделать так, чтобы эта практика не стала «стационарной» и не потребовалась бы их госпитализация для спасения от инфаркта, инсульта или декомпенсации. Фактически на примере рамиприла отрабатывалась концепция медикаментозной профилактики СС осложнений и пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Рамиприл блестяще справился с этой задачей. За 5 лет лечения у 9 267 включенных в исследование больных этот препарат на 22% (суммарная первичная точка) снизил риск развития этих осложнений, в том числе на 16% снизил общую смертность, на 20% – ОИМ, на 32% – ОНМК и на 23% – обострение ХСН. Исследование было интересно не только этим практическим достижением. Впервые на примере рамиприла была открыта и озвучена новая концепция лечения больных ССЗ – концепция превалирующей органопротекции. Очевидно, что сделать это достойно и ярко было под силу только иАПФ рамиприлу!

–какой категории пациентов вы бы в первую очередь назначили рамиприл?

–В первую очередь назначать рамиприл нужно больным с высоким СС риском – гипертоникам, больным ИБС, заболеваниями периферических артерий, после ОНМК, а также больным сахарным диабетом с сопутствующими факторами риска (курильщикам и т. д.).

–РамипРил, как и каптопРил, выигРывал в сРавнении и с более новыми классами антигипеРтензивныХ пРепаРатов, в частности, с аРа. как вы думаете, с чем это связано?

–Рамиприл нередко выбирался в качестве препарата сравнения с другими блокаторами РААС. В частности, в очень масштабном исследовании ONTARGET (рис. 1) (23400 больных) рамиприл сравнивался с АРА телмисартаном и с комбинацией телмисартан + рамиприл. Это второй по значимости проект (после HOPE), где тестировалась идея медикаментозной профилактики осложнений у больных высокого СС риска. Предполагалось, что АРА телмисартан не уступит рамиприлу по эфективности, но превзойдет по безопасности, а комбинация этих препаратов будет более эффективна, чем один рамиприл. Впервые в практике доказательной медицины исследование было построено по принципу «доказать не превосходство, а равенство эффективности» двух препаратов. И не случайно препаратом-камертоном, по которому сравнивали (с которым хотели сравняться) новый препарат телмисартан, был выбран именно рамиприл. Выходит, что авторы телмисартана даже и не «мечтали» превзойти рамиприл по силе органопротективного действия. Почему? Секрет видится в особой формуле рамиприла. Препарат очень сбалансировано сочетает способность блокировать синтез ангитензина II и стабилизировать брадикинин, что позволяет ему наиболее эффективно оказывать органопротективое действие. Препарат оказывает настолько выраженное органопротективное действие, что его трудно «усилить» добавлением второго блокатора РААС – например, того же телмисартана. Вероятно поэтому вторая задача исследования ONTАRGET «провалилась»: комбинация рами + телми не показала лучшей способности снижать риск СС осложнений, чем это делает один рамиприл.

Рисунок 1. Исследование ONTARGET

–когда мы говоРим, что в настоящее вРемя РамипРил – это наиболее часто используемый иапФ в миРе, мы, по сути, имеем в виду генеРические пРепаРаты РамипРила. в ситуации, когда выбоР генеРическиХ пРепаРатов огРомен, пРокомментиРуйте, пожалуйста, какими ХаРактеРистиками должен обладать генеРик, с вашей точки зРения?

–Бесспорно, весь мир идет по пути более широкого использования генерических препаратов. Это вопрос доступности, экономической целесообразности и т.д. Однако существуют правила использования генериков, нарушать которые категорически запрещено. Генерический препарат только тогда может быть рекомендован к широкому применению, когда он прошел полный перечень необходимых процедур проверки и испытаний на клиничекую, токсикологичекую и т.д. эффективность и безопасность, полномасштабные пред- и постмаркетинговые испытания (в т. ч. по суррогатным точкам) на отечественном контингенте пациентов, дабы исключить влияние национальных особенностей фармакокинетики и динамики препаратов. Серьезные производители генерической продукции не жалеют средств на подобные проверки и испытания, тем самым добиваясь не только высших доказательств идентичности своей продукции оригинальным стандартам, но и «приучая» врачей к ней, нарабатывают навыки эффективного использования лекарственных препаратов. Это идет во благо всем: и больным, и врачам, и фармкомпаниям.

–РамипРил – ингибитоР апФ, котоРый наиболее часто используется во всем миРе. чем это вызвано и почему такой популяРный пРепаРат весьма скРомно пРедставлен на Российском Рынке?

–Это очень интересный вопрос, потому что рамиприл – один из самых первых иАПФ, который очень хорошо изучен в современной кардиологии и блестяще доказал свою эффективность в целом ряде клинических состояний.

Давайте хотя бы бегло посмотрим, что мы знаем о препарате рамиприл. Первым исследованием, где он изучался, было исследование AIRE, убедительно показавшее, что применение рамиприла приводит к снижению как общей смертности, так и сердечно-сосудистой смертности и снижению внезапной смерти на 30%. Это огромная цифра. Впервые прозвучало: иАПФ может снижать внезапную смерть.

Через три года после завершения первого исследования уже в открытой фазе продолжалось изучение группы пациентов, которые по-прежнему принимали рамиприл. Они отличались от группы тех пациентов, которые либо начали получать ингибиторы позже, либо не получали их вовсе. И снижение смертности (разница между этими группами) составила 36%.

Вообще проблема влияния на массу миокарда левого желудочка очень хорошо изучена для рамиприла. И группа исследований, которая была выполнена у больных, страдающих АГ, показала, что препарат рамиприл очень значимо влияет на массу миокарда левого желудочка. Это было доказано в исследовании RACE. В исследовании SECUIRE изучали толщину интима-медии на приеме рамиприла у больных высокого риска. И оказалось, что рамиприл влияет на развитие толщины интима-медии. Если мы возьмем массу миокарда левого желудочка, возьмем больных, перенесших инфаркт миокарда с измененной толщиной интима-медии, то мы увидим, на сколько значимых точек (не только суррогатных, но и конечных жестких точек) рамиприл оказал влияние.

Кроме того, не следует забывать, что эти наши пациенты имеют полиорганную патологию. Говорить о таких больных, не упоминая измененную почку, просто невозможно. Рамиприл – это препарат с одним из самых выраженных нефропротективных эффектов. Достаточно напомнить, что порядка 50% препарата выводится через почки, остальное – с желчью.

В исследовании REIN (оно длилось более чем 5 лет) у больных с недиабетической нефропатией и выраженным уровнем протеинурии протеинурия снижалась. Это одно из самых ярких доказательств того, что рамиприл не оказывал токсического влияния на клубочек, а напротив, понижал давление в клубочке.

Но вот взгляд на почку немножко под другим углом: с изначально более измененной почкой, например, почкой больных, страдающих сахарным диабетом. Это, конечно же, вне всякого сомнения, блестящee исследование, ставшее классикой, – MICROHOPE. В этом исследовании больные с диабетической нефропатией и потерей белка, микроальбуминурией получали рамиприл и было доказано, что уровень микроальбуминурии снижается.

Совершенно четко было доказано, что и почка, не измененная диабетом, и почка у больных сахарным диабетом равнозначно получают нефропротекцию при лечении рамиприлом.

Итак, подведем черту. Сосуды, миокард, уровень АД, общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, внезапная смертность, нефропротективный эффект – на все эти показатели рамиприл может воздействовать.

Особого внимания заслуживает другая популяция больных, очень значимая для Российской Федерации. это больные с высоким риском и ишемической болезнью сердца. В исследовании HOPE мы видим 20%-е снижение вероятности возникновения нового инфаркта миокарда и 25%-е снижение сердечно-сосудистой смертности. Это, конечно, впечатляющие цифры. Фактически каждое четвертое возможное развитие событий было исключено у больных, получавших рамиприл. Это препарат, доказавший с позиций мировой доказательной медицины свое влияние на смертность, на нефропротекцию, другие важные для прогноза больного показатели.

Почему рамиприл мало используется в России? Это сложный вопрос. Думаю, нам нужно гораздо чаще обращаться к принципам доказательной медицины и приводить исследования, которые являются классикой доказательной медицины в XXI веке, чтобы изменить эту ситуацию.

–какое исследование с РамипРилом вы считаете наиболее интеРесным и почему?

–Практически все исследования с рамиприлом выдержаны в жестких критериях доказательной медицины. Мне, например, очень импонирует исследование, которое я уже упоминал выше – исследование REIN, выполненное у больных с недиабетической нефропатией и с выраженной протеинурией. Мне кажется, что если хочешь доказать влияние на что-то, то нужно взять наиболее тяжелых больных, где влияние других препаратов очень слабо или фактически отсутствует. Вот таких пациентов с выраженной протеинурией, выраженным поражением почки включили в две группы: одна группа получала рамиприл, вторая – плацебо. Исследование шло в течение пяти лет (2 года это была закрытая фаза, последующие 3 года – открытая фаза). У этих больных смотрели на конечные точки. Одной из этих точек было влияние на протеинурию, на количество новых случаев потребности в диализе и в трансплантации почки.

Начнем с уровня протеинурии. В группе рамиприла этот показатель снизился на 13%, в группе плацебо он повысился на 15%. Главный вывод – даже при выраженной патологии почки рамиприл оказывает нефропротективное действие.

Вторая точка – это достоверное снижение потребности в проведении диализа и достоверное снижение числа больных, которым требовалась трансплантация почки. Сам факт того, что это событие значимо отодвинуто во времени, конечно, это второй очень яркий мазок, который позволяет говорить о нефропротективном действии.

Третий аспект – это суррогатная точка, но она крайне важна: это расчет скорости клубочковой фильтрации. Темпы нарастания уровня креатинина были достоверно меньше в группе больных, получавших рамиприл.

Мне кажется, это очень яркое исследование, потому что оно позволило показать эффект препарата на группе очень тяжелых больных и повлиять не только на конечную точку. Ведь, согласитесь со мной, что диализ – это та же самая жесткая конечная точка. Нет диализа – это фактически смерть пациента.

–какой категоРии пациентов вы бы в пеРвую очеРедь назначили РамипРил?

–Пожалуй, если мы вспомним с вами исследование HOPE – это больные с ИБС, больные с высоким риском. Я бы особо подчеркнул, что это пациенты с полиорганной патологией, с измененной сосудистой стенкой, с повышенным АД.

Если такому пациенту назначить рамиприл, то нужно помнить, что у этого больного вероятность возникновения нового инфаркта миокарда снизится на 20%, а вероятность сердечно-сосудистой смерти уменьшится на 25%. Больные с АГ, полиорганной патологией, имеющие ишемическую болезнь сердца – это группа, для которой, безусловно, показана терапия иАПФ – и рамиприлом в первую очередь.

–РамипРил и каптопРил выигРали в сРавнении и с более новыми классами антигипеРтензивныХ пРепаРатов, в частности, с аРа. как вы думаете, с чем это связано?

–Мне кажется, это не очень корректно поставленный вопрос, так как очевидно, что автор, задавая этот вопрос, имел в виду исследование ONTARGET. В этом исследовании рамиприл сопоставлялся с действием АРА, телмисартана. В результате было показано, что комбинация рамиприла и телмисартана не выявила никаких преимуществ.

Можно говорить о меньшем количестве побочных эффектов. Например, в исследовании ONTARGET было 36 ангионевротических отеков у пациентов, получавших иАПФ. Это на многие тысячи, на десятки тысяч пациентов, которые получали иАПФ, и на десять, которые получали АРА. Конечные точки у больных с патологией почек совершенно не расходились.

Это очень важно для нас. Это право врача – выбрать любой класс препаратов. Еще один момент, – дело в том, что при применении иАПФ уровень брадикинина обязательно повышается, потому что эта молекула перестает разрушаться. Повышение брадикинина очень долго трактовали только с позиции его влияния на уменьшение АД за счет снижения периферического сосудистого сопротивления. Только в последние годы в экспериментальных работах было показано, что повышение уровня брадикинина оказывает очень интересное воздействие на красный костный мозг, на стволовые клетки, приводит к формированию новых сосудов в ишемизированных зонах. Это очень интересные находки в экспериментальных работах.

Не будем забывать еще про одну характеристику иАПФ. Это аффинность к тканям. Пять иАПФ обладают очень высокой аффинностью к тканям. Это означает, что они могут работать с синтезируемым ангиотензином-2 непосредственно в тканях. Они могут блокировать это образование.

Рамиприл относится к иАПФ с очень высокой аффинностью. Это важная его характеристика. Однако исследований, которые бы сказали, что аффинность к тканям имеет решающее значение, нет, как нет и убедительных доказательств, что иАПФ хуже или лучше, чем АРА. Важно только знать, что эти препараты влияют на уровень ангиотензина-2, обладают мощным протективным действием как на миокард, так и на почки, на сосуды. Доктор просто должен каждый раз решать вопрос, что он должен сделать. Самая простая трактовка этого вопроса заключается в том, что при непереносимости иАПФ пациент должен получать АРА. Это самый главный вывод, и не стоит заниматься противопоставлением одного класса препаратов другому.

–какими свойствами должен обладать генеРик иапФ?

–К генерикам во всем мире применяются одинаковые требования. Они очень высокие. Генерик должен быть идентичен по своему действию оригинальному препарату.

Идентичность с оригинальным препаратом можно доказать двумя способами. Первое – это биоэквивалентность препарата. Это означает, что молекулы генерика, введенные в организм больного, повторят все характеристики – период полувыведения, распределение и так далее, то есть все характеристики, свойственные оригинальной молекуле. Однако для полноты картины необходимо вспомнить и о второй характеристике. Это терапевтическая эквивалентность. Очень важно, что генерическая молекула, введенная в организм пациента, будет оказывать точно такие же терапевтические эффекты. Это означает, что в той же дозе, с той же регулярностью приема мы увидим у пациента такое же снижение АД, такое же снижение индекса массы миокарда ЛЖ, такое же снижение протеинурии или микроальбуминурии.

Такие исследования, как правило, не проводятся. Убежден, что для полноты картины необходимо проведение и исследование терапевтической эквивалентности. В случае доказательств терапевтической эквивалентности все разговоры о преимуществе генериков или оригинальных препаратов должны завершаться, потому что тем самым уже доказана абсолютная идентичность молекул.

Полная версия интервью опубликована в образовательном приложении «Сердце: журнал для практикуючих врачей»; №4 (25), 2010.

Тиражируется с разрешения издательства ОССН.

MedComplEX 2010