Рамиприл – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с широким спектром терапевтического действия

В 1975 г. D.Cushman и M.Ondetti синтезировали вещество, которое впоследствии было идентифицировано как ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и получило название каптоприл. Каптоприл стал первым представителем большой группы лекарственных препаратов, в настоящее время известной под названием ИАПФ. Вскоре были синтезированы два других ИАПФ – лизиноприл и эналаприл. В 1980-е годы появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить превращение ангиотензина I (АТ I) в биологически активный АТ II. Большая часть новых ИАПФ в отличие от каптоприла не содержит сульфгидрильной группы, а связывается с активным центром АТ превращающего фермента своей карбоксильной группой. Кроме того, карбоксильные ИАПФ оказывают более продолжительное действие и отличаются лучшей переносимостью. Учитывая все эти особенности, лизиноприл, эналаприл и другие длительно действующие ИАПФ, не содержащие сульфгидрильной группы, иногда относят ко II поколению ИАПФ, тем самым противопоставляя их I поколению ИАПФ, типичным представителем которого является каптоприл.

В начале 1980-х годов получен несульфгидрильный ИАПФ длительного действия рамиприл, который по химической структуре и фармакокинетическим свойствам отличается от каптоприла, лизиноприла и эналаприла. Клиническая эффективность и безопасность рамиприла изучались в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых была продемонстрирована его высокая эффективность у больных с высоким сердечно-сосудистым риском (с артериальной гипертензией – АГ) или без нее, с сахарным диабетом или без него, постинфарктной сердечной недостаточностью (СН) и заболеваниями почек.

ИАПФ можно классифицировать по-разному. Разделение их на группы в зависимости от того, как химическая группа в молекуле ИАПФ взаимодействует с активными центрами АПФ, не имеет практического значения.

Всего два доступных ИАПФ (каптоприл и лизиноприл) непосредственно обладают биологической активностью. Большинство других известных ИАПФ сами по себе являются неактивными веществами, или пролекарствами. Лишь в результате гидролиза они превращаются в активные диацидные метаболиты, например эналаприл – в эналаприлат, рамиприл – в рамиприлат. Следовательно, ИАПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства, что в клиническом аспекте не существенно и не имеет принципиального значения

ИАПФ различаются не только химической структурой, но и особенностями фармакокинетики [1–5].

По своим фармакокинетическим особенностям рамиприл относится к липофильным пролекарствам с преимущественно почечной элиминацией (подкласс IIВ). Данные литературы, касающиеся клинического значения липофильности ИАПФ, противоречивы. Теоретически эффекты липофильных ИАПФ должны быть более выраженными, поскольку они легче, чем гидрофильные препараты, проникают в ткани и потому более эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) ренин-ангиотензиновых систем (РАС). Однако прямых доказательств в пользу такого предположения немного. Например, не обнаружено существенных различий в клинической эффективности липофильного ИАПФ эналаприла и гидрофильного препарата лизиноприла. С другой стороны, у больных АГ высоколипофильные ИАПФ (в частности, рамиприл), по-видимому, вызывают более выраженное уменьшение массы гипертрофированного левого желудочка (ЛЖ), чем менее липофильные препараты (эналаприл и др.). Клиническая эффективность рамиприла существенно отличается от всех известных ИАПФ, что позволяет предполагать дополнительные (плейотропные) эффекты этой молекулы.

Рамиприл является липофильным пролекарством, предназначенным для приема внутрь. После всасывания в результате деэстерификации в печени рамиприл быстро превращается в активную форму – рамиприлат.

Биодоступность рамиприла составляет 54–65% и, по-видимому, не зависит от совместного приема с пищей. Максимальной концентрации в крови рамиприл достигает через 0,3–1 ч после приема внутрь и рамиприлат – через 1,5–3 ч. Антигипертензивное действие рамиприла проявляется в течение 1–2 ч после приема внутрь и достигает максимума через 4–8 ч.

Основной путь выведения рамиприла (и рамиприлата) – экскреция почками (60–70%). Остальная часть препарата выводится через печень с желчью. Рамиприлат выводится из крови в несколько этапов. Его начальный период полувыведения составляет 1,1–1,4 ч, эффективный – 13–17 ч и терминальный – 85–190 ч (табл. 1). Плазменные концентрации рамиприла (и рамиприлата) повышают с возрастом в результате замедления его выведения с почками. Концентрации препарата также значительно повышаются при выраженной хронической почечной недостаточности (ХПН). Поэтому требуется определенная осторожность при назначении рамиприла пожилым людям и больным с ХПН (при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин.) В этих случаях терапию рамиприлом следует начинать с назначения препарата в дозе 1,25 или 2,5 мг/сут в один прием. В дальнейшем дозу препарата увеличивают с интервалом в 1 или 2 нед до максимальной (10 мг/сут). Обычно эффективная доза рамиприла составляет от 2,5 до 10 мг/сут за один прием. У некоторых больных длительность антигипертензивного действия рамиприла может не достигать 24 ч; в таких случаях препарат в дозе 5–10 мг/сут назначают в два приема или комбинируют с диуретиком. Двукратный прием рамиприла рекомендуется также у больных с хронической СН, чтобы уменьшить риск развития симптомной гипотонии [3, 4, 6–9].

Таблица 1. Основные фармакокинетические параметры ИАПФ*

Благодаря своим разнообразным фармакологическим свойствам и хорошей переносимости ИАПФ широко используются в клинической практике. Общепризнанными показаниями к назначению ИАПФ считаются: 1) лечение АГ; 2) лечение хронической СН, обусловленной систолической дисфункцией ЛЖ; 3) вторичная профилактика у больных, перенесших острый инфаркт миокарда (главным образом при наличии систолической дисфункции ЛЖ); 4) лечение диабетической нефропатии и некоторых других паренхиматозных заболеваний почек. По всем этим показаниям назначается также и рамиприл.

Как и другие ИАПФ, рамиприл оказывает значительное антигипертензивное действие, снижая АД в среднем на 5–44/5–30 мм рт. ст. в зависимости от дозы препарата и тяжести АГ. В большинстве случаев антигипертензивное действие рамиприла продолжается до 24 ч. В качестве монотерапии в дозе от 2,5 до 10 мг/сут он может использоваться для мягкой и умеренной АГ (АД <160/100 мм рт. ст.). Целевых уровней АД при мягкой и умеренной АГ при лечении рамиприлом можно достигнуть в 50–70% случаев. При тяжелой АГ требуются более высокие дозы препарата (до 20 мг/сут), которые обычно назначают в два приема. Выраженность антигипертензивного эффекта рамиприла не ослабевает с возрастом и приблизительно одинаковая у мужчин и женщин [1, 2, 9–12].

Добавление небольших доз тиазидных диуретиков (например, 12,5 гидрохлортиазида) значительно усиливает антигипертензивное действие рамиприла, как и других ИАПФ, поскольку диуретики стимулируют РАС. А как известно, ИАПФ наиболее эффективны у больных с высокой активностью РАС.

Важным достоинством рамиприла является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении 24 ч и предотвращать подъем АД в ранние утренние часы, не нарушая при этом естественного циркадного ритма колебаний АД [6–9, 13].

Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов длительного действия в 1988 г. Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) был использован особый показатель – отношение остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ). ОЭ – степень снижения АД в конце междозового интервала (т. е. через 24 ч после приема препарата при назначении антигипертензивных препаратов, предназначенных для приема 1 раз в сутки). НЭ – степень снижения АД на максимуме действия данного препарата. Величина как ОЭ, так и НЭ рассчитывается с поправкой на эффект плацебо. Считается, что величина отношения ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50), а вообще, чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (или 1,00), тем равномернее действие антигипертензивного препарата в течение суток. Средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у рамиприла составляют 56% (диапазон от 50 до 63%) [13]. Это означает, что в большинстве случаев рамиприл при приеме один раз в сутки эффективно и равномерно снижает уровень АД на протяжении суток.

Следовательно, рамиприл можно относить к категории ИАПФ длительного действия.

Учитывая диапазон колебаний отношения ОЭ/НЭ в отдельных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, очевидно, что рамиприл обеспечивает более равномерное снижение АД в течение суток, чем лизиноприл, цилазаприл и эналаприл, отношение ОЭ/НЭ в отдельных исследования было меньше 50% (табл. 2).

Таблица 2. Отношения ОЭ/НЭ некоторых ИАПФ [12]

В многочисленных исследованиях показано, что по антигипертензивной эффективности рамиприл не уступает тиазидным диуретикам (гидрохлортиазид), бета-адреноблокаторам – БАБ (атенолол), антагонистам кальция (нитрендипин) и другим ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, эналаприл и др.). По антигипертензивной эффективности 10 мг рамиприла 1 раз в день примерно эквивалентны 50 мг каптоприла 3 раза в день или 10–20 мг эналаприла 1 раз в день. Тиазидные и петлевые диуретики (гидрохлортиазид, пиретанид) значительно усиливают антигипертензивное действие рамиприла (как и других ИАПФ), позволяя достигнуть целевых уровней АД примерно у половины больных АГ, у которых монотерапия была недостаточно эффекктивной [6, 8, 9].

Наряду с антигипертензивным действием рамиприл вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ у больных АГ [14]. В рандомизированном исследовании RACE (Ramipril Cardioprotective Evaluation) рамиприл (до 5 мг/сут) и атенолол (до 100 мг/сут) в одинаковой мере снижали систолическое и диастолическое АД у больных АГ. Однако масса миокарда ЛЖ мало изменилась после 6 мес лечения атенололом и значительно уменьшилась при лечении рамиприлом [15]. По сводным данным различных исследований, в которых не проводилось прямого сравнения между препаратами, у больных АГ рамиприл вызывал более значительную регрессию гипертрофии ЛЖ, чем каптоприл, периндоприл и эналаприл (табл. 3). Возможно, это связано с более высокой липофильностью рамиприла, благодаря которой он может оказывать более выраженное влияние на активность тканевой РАС в сердце.

Таблица 3. Изменение массы миокарда левого желудочка у больных АГ под влиянием антигипертензивных препаратов разных классов

При длительном назначении в качестве монотерапии рамиприл оказывает благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функции ЛЖ. Это объясняют тем, что высоколипофильный рамиприл в значительно большей степени подавляет активность АПФ в сердечной мышце, чем каптоприл или эналаприл [8, 9, 12].

Рамиприл, как и другие ИАПФ, оказывает благоприятное влияние на функцию почек, снижая внутриклубочковое гидравлическое давление и уменьшая экскрецию альбуминов с мочой. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не снижаются при лечении рамиприлом. При длительной монотерапии рамиприлом фракция фильтрации не изменяется, почечное сосудистое сопротивление уменьшается, а почечный плазмоток и СКФ имеют тенденцию к увеличению. Рамиприл уменьшает риск развития микроальбуминурии у больных сахарным диабетом и замедляет прогрессирующее снижение СКФ у больных с патологией почек диабетического и недиабетического генеза. Все эти данные указывают на то, что рамиприл обладает ренопротективными эффектами и потому его можно считать препаратом первого ряда для лечения больных сахарным диабетом и микроальбуминурией или без него, а также у больных с недиабетическими заболеваниями почек [3–12].

Длительное лечение АГ – основное показание для назначения рамиприла и других ИАПФ, поэтому большое клиническое значение имеют рандомизированные исследования, в которых изучалось влияние ИАПФ на сердечно-сосудистые исходы у больных АГ. Метаанализ результатов плацебо-контролируемых исследований показал, что ИАПФ, из которых наиболее часто назначался рамиприл, столь же эффективно предупреждают сердечно-сосудистые осложнения у больных АГ, как и тиазидные диуретики и антагонисты кальция. В то же время ИАПФ более эффективно снижают риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), чем БАБ [16–18].

Наиболее убедительные доказательства органопротективных эффектов рамиприла получены в рамках крупного многоцентрового рандомизированного исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Это было первым плацебо-контролируемым исследованием, в котором доказано, что у больных с высоким риском, но без клинических проявлений СН, ИАПФ рамиприл оказывает кардио- и церебропротективные эффекты, которые не зависят от его антигипертензивного действия.

В исследование HOPE включали мужчин и женщин в возрасте 55 лет и старше с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, под которым подразумевалось наличие документированной ИБС и облитерирующего атеросклероза нижних конечностей, а также сахарного диабета или инсульта в анамнезе. Кроме того, больные должены иметь по меньшей мере 1 из дополнительных факторов риска или заболевание. Принимались во внимание следующие факторы риска: АГ, сахарный диабет, высокие уровни общего холестерина (>200 мг/дл), низкие уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (<35 мг/дл), курение сигарет, микроальбуминурия или признаки перенесенного сосудистого заболевания. Больные исключались из исследования, если у них были клинические признаки СН или было известно, что фракция выброса ЛЖ меньше 40%.

В результате отбора в исследование HOPE включены 9297 больных, среди которых 26% составляли женщины. У 80% больных была ИБС, в том числе у 52% в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда. У 47% больных была АГ, у 38% – сахарный диабет. В анамнезе у 11% больных были указания на инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения. Предполагалось, что длительность наблюдения за больными составит от 4 до 6 лет. Однако в марте 1999 г. исследование HOPE досрочно приостановлено после того, как стало ясно, что в группе больных, леченных рамиприлом, частота сердечно-сосудистых осложнений значительно меньше, чем в контрольной [19].

Исходно средние уровни АД в сравниваемых группах были одинаковыми и составляли 139/79 мм рт. ст. В конце исследования АД среди получавших рамиприл было в среднем на 3/1 мм рт. ст. ниже, чем среди получавших плацебо. За время исследования 651 (14,0%) больной, получавший рамиприл, умер или у него развился нефатальный инфаркт миокарда или инсульт по сравнению с 826 (17,8%) больными, получавшими плацебо. Это указывает на то, что относительный риск (ОР) развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений, связанный с применением рамиприла, составляет 0,78 (95% доверительный интервал – ДИ – от 0,70 до 0,86).

Таблица 4. Влияние ИАПФ рамиприла на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, общую смертность и другие события у больных с высоким риском

Под влиянием рамиприла достоверно снизилась частота всех трех изучавшихся серьезных сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда и инсульт), а также общая смертность (табл. 5).

Благоприятное влияние рамиприла на высокий риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений не зависело от пола и возраста больных и было примерно одинаковым у больных как с АГ, сахарным диабетом, инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе, так и без этих заболеваний.

Таким образом, в исследовании HOPE получены бесспорные доказательства наличия у рамиприла как кардиопротективного, так и церебропротективного эффектов.

В рамках исследования HOPE больные сахарным диабетом были включены в отдельное исследование MICRO-HOPE [20]. В группе больных сахарным диабетом рамиприл оказывал столь выраженные органопротективные эффекты, как и во всей популяции (табл.5).

Данные исследования HOPE дают основание предположить наличие у рамиприла антиишемического действия (снижение риска развития нестабильной стенокардии, способности предотвращать развитие СН), а главное – антидиабетогенного эффекта (см. табл. 5). Снижение риска развития новых случаев сахарного диабета (в среднем на 34%) означает, что рамиприл может быть полезен не только больным сахарным диабетом типа 2, но и пациентам с высоким риском его развития (метаболический синдром, указания на сахарный диабет в семейном анамнезе).

Таблица 5. Влияние ИАПФ рамиприла на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и общую смертность у больных с высоким риском и сахарным диабетом

По данным небольших рандомизированных исследований, рамиприл, как и другие ИАПФ, оказывает благоприятное влияние на внутрисердечную гемодинамику, увеличивает толерантность больных с хронической СН к физической нагрузке и улучшает качество жизни. Влияние рамиприла на течение и отдаленный прогноз жизни больных с хронической СН в плацебо-контролируемых исследованиях не изучалось. Зато рамиприл продемонстрировал высокую клиническую эффективность у больных, которые недавно перенесли острый инфаркт миокарда, осложненный развитием СН.

В исследование AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) были включены 2006 больных, у которых в остром периоде инфаркта миокарда имелись клинические или рентгенологические признаки СН (влажные хрипы в нижних отделах обоих легких, рентгенологические признаки отека легких, III тон сердца на фоне тахикардии). Рамиприл (до 5 мг/сут) или плацебо назначали на 3–10-й день острого инфаркта миокарда; терапию продолжали в среднем 15 мес (до 48 мес). За 30 дней терапии смертность в группе больных, леченных рамиприлом, была в среднем на 30% ниже, чем в контрольной (p=0,053). За все время наблюдения среди получавших рамиприл наблюдалось достоверное снижение смертности (в среднем на 27%) и недостоверное снижение риска развития тяжелой СН (на 29%). Риск внезапной сердечной смерти значительно снизился под влиянием рамиприла (в среднем на 30%; p=0,011). Благоприятные эффекты рамиприла действительно были более значительными, чем наблюдаемые в исследовании AIRE, поскольку многие больные из группы плацебо по открытому протоколу получали ИАПФ [20].

После завершения исследования AIRE больные в дальнейшем наблюдались в течение 3 лет, на протяжении которых они могли получать ИАПФ по усмотрению лечащего врача [21]. Общая длительность наблюдения составила 5 лет. За это время смертность от любых причин в группе больных, в начале исследования получавших рамиприл, оказалась в среднем на 36% ниже, чем в группе больных, исходно получавших плацебо (p=0,002).

Таким образом, имеются бесспорные доказательства того, что рамиприл улучшает выживаемость больных с постинфарктной СН, особенно в тех случаях, когда назначается в ранние сроки после острого инфаркта миокарда.

Рамиприл при лечении болезней почек недиабетического генеза

В последние годы наряду с лечением и профилактикой диабетической нефропатии предпринимаются попытки использовать ИАПФ при лечении недиабетических заболеваний почек.

В многочисленных кратковременных исследованиях показано, что ИАПФ превосходят другие антигипертензивные препараты (за исключением карведилола, верапамила и дилтиазема) по способности уменьшать протеинурию у больных с заболеваниями почек недиабетической этиологии.

В 1992–1997 гг. в 11 длительных рандомизированных исследованиях изучались эффекты ИАПФ (в сравнении с плацебо или другими антигипертензивными препаратами) на прогрессирование поражений почек недиабетической этиологии, в том числе у больных АГ [10].

В одном из наиболее крупных из рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях изучали эффективность и безопасность рамиприла у больных с болезнями почек недиабетического генеза. Так, в исследовании REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) двойным слепым методом оценивали эффекты рамиприла у 352 больных с хроническими недиабетическими заболеваниями почек и протеинурией более 1 г/сут. Эффекты рамиприла изучали у больных двух разных категорий – с протеинурией от 1,0 до 2,9 г/сут и с протеинурией более 3 г/сут [22, 23].

После рандомизации одна половина больных получали рамиприл (1,25–2,5–5,0 мг/сут), а другая – плацебо. Для того чтобы поддерживать диастолическое АД на уровне менее 90 мм рт. ст., разрешалось использовать другие антигипертензивные препараты, за исключением ИАПФ и блокаторов АТ₁-ангиотензиновых рецепторов.

Вначале были опубликованы результаты исследования, касающиеся 166 больных с протеинурией не менее 3 г/сут. Показано, что при лечении ИАПФ рамиприлом у больных с выраженной протеинурией значительно уменьшилась протеинурия (по сравнению с исходным уровнем) и гораздо медленнее снижалась СКФ по сравнению с плацебо. При назначении плацебо суточная протеинурия существенно не изменялась. Исходные сывороточные концентрации удвоились или терминальная ХПН развилась у 40 (45,4%) из 88 больных, получавших плацебо, но лишь у 18 из (23,1%) 78 больных, леченных рамиприлом. Ренопротективное действие рамиприла было тем более выражено, чем больше была исходная протеинурия и чем в большей степени суточная протеинурия уменьшалась под влиянием терапии.

Ренопротективное действие длительной терапии рамиприлом было наиболее значительным у тех больных, у которых в большей степени уменьшалась протеинурия после месячной терапии. Следовательно, в определенной мере можно предсказать эффективность длительной терапии ИАПФ при хронических недиабетических заболеваниях почек по степени уменьшения исходной протеинурии после кратковременного курса лечения.

После завершения REIN больные с выраженной протеинурией в дальнейшем наблюдались в течение 3 лет, на протяжении которых все они получали ИАПФ рамиприл. Поражение почек прогрессировало до стадии терминальной ХПН у 30% больных, первоначально рандомизированных на прием плацебо, но ни у одного из больных, первоначально рандомизированных на прием рамиприла.

В группе больных с протеинурией менее 3 г/сут СКФ снижалась в одинаковой степени у получавших рамиприл и плацебо. Протеинурия увеличилась на 15% у получавших плацебо и уменьшилась на 13% у получавших рамиприл (p=0,003). Нарастание протеинурии и прогрессирование заболевания почек до стадии терминальной ХПН у больных, получавших плацебо, отмечались значительно чаще, чем у больных, получавших рамиприл (относительный риск 2,72, p=0,01; 2,40, p=0,005 соответственно).

Таким образом, ИАПФ рамиприл уменьшает протеинурию и замедляет прогрессирование недиабетической болезни почек до стадии терминальной ХПН, причем его ренопротективные эффекты более выражены у больных со значительной протеинурией.

Итак, анализ данных литературы свидетельствует о том, что липофильный ИАПФ длительного действия рамиприл является не только эффективным антигипертензивным средством, но и оказывает разнообразные органопротективные эффекты. В частности, он вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ, оказывает ренопротективные эффекты и улучшает прогноз жизни больных с постинфарктной СН.

1. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. М.: ЛИА “Пресид”, 1998.

2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. М.: ЗАО “Информатик”, 1999.

3. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 2 ed N.Y.: Wiley-Liss, 1994.

4. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3 ed N.Y.: Wiley-Liss, 1999.

6. Gohlke P, Unger T. Ramipril Cardiovascular drug therapy. Ed. F. Messerli 2th ed Philadelphia, 1996: 755–75.

7. Ball SG, Roberson JIS. Clinical pharmacology of ramipril. Am J Cardiol 1987; 59: 23D–7D.

8. Todd PA, Benfield P. Ramipril: a review of its pharmacologic properties and therapeutic efficacy in cardiovascular disoreders. Drugs, 1990; 39: 110–35.

10. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Батыралиев Т.А. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента – М.: Литтерра, 2007.

11. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. М.: Миклош, 1998.

12. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Батыралиев Т.А. ИАПФ и АТ₁-ангиотензиновые блокаторы в клинической практике. Часть вторая. М.: ЗАО “Презид-Альянс”, 2004.

13. Zannad F, Matzinger A, Larche J. Trough/peak rations of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists. Am J Hypertension 1996; 9: 633–43.

14. Eichstadt HW, Felix R, Langer M et al. Use of nuclear magnetic resonance imaging to show regression of hypertrophy with ramipril treatment. Am J Cardiol 1987; 59: 98D–103D.

15. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C et al. ACE inhibitor ramipril is more effective than the beta-blocker atenolol in reducing left ventricular mass in hypertension. Results of the RACE (Ramipril Cardioprotective Evaluation) study. J Hypertension 1995; 13: 1225–334.

16. Psaty B, Smith NL, Siscovick DS et al Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. An systematic review and meta-analysis. JAMA 1997; 277: 739–45.

17. Pahor M, Psaty BM, Alderman MA et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2000; 356: 1949–54.

18. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regims on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–35.

19. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. New Engl J Med 2000; 342: 145–53.

20. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) study investigators. The effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1994; 342: 821–8.

21. Hall AS, Murray GD, Ball SG et al. Follow-up study of patients randomly allocated ramipril of placebo foe heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) study. Lancet 1999; 349: 1493–7.

22. The GISEN group. Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857–63.

23. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathy with non-nephrotic proteinuria. Lancet 1999; 354: 359–64.

Раминексал

Последние новости

Статьи по теме