Опыт применения незаменимых аминокислот и их кетоаналогов при малобелковой диете у больных хронической болезнью почек на додиализном этапе почечной недостаточности

Одной из актуальных проблем нефрологии является улучшение качества жизни и общей выживаемости больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), распространенность которой в мире неуклонно растет.
По данным эпидемиологических исследований, больные со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин составляют 5% общей популяции взрослого населения в мире. В России, в связи с недостаточной диагностикой ХПН, косвенно о ее распространенности можно судить по показателю обеспеченности заместительной почечной терапии, который в среднем по России увеличился с 81,4/млн в 2002 г. до 90,9/млн в 2003 г. [1].
В рекомендациях, предложенных экспертами Национального почечного фонда США (NKF) K/DOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative, 2002), введено понятие «хроническая болезнь почек» (ХБП), объединяющее все заболевания почек, продолжительностью более 3 мес, которые могут прогрессировать с развитием терминальной ХПН. Согласно этой новой концепции, одобренной на съезде нефрологов России (Москва, 2005), додиализный период ХПН включает III (СКФ – 30-59 мл/мин/1,73 м²) и IV (СКФ – 1529 мл/мин/1,73 м²) стадии ХБП.
Скорость прогрессирования почечной недостаточности у больных с ХБП зависит от ряда факторов (нарушения нутритивного статуса, выраженности анемии, артериальной гипертензии – АГ, ремоделирования сердца и сосудов и т.д.), коррекция которых может опосредованно затормозить наступление терминальной стадии заболевания [2, 3].
У больных с ХБП на додиализном этапе III (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²) и IV (СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²) стадии рекомендуют диету со сниженным содержанием белка, так называемую малобелковую диету (МБД, 0,6-0,3 г/кг массы тела в сутки) [4-6]. Благоприятное действие МБД на состояние и самочувствие больных, уровень азотемии и нарушения фосфорнокальциевого обмена связывают, в первую очередь, с уменьшением гиперперфузии и гиперфильтрации в ремнантных нефронах, что позволяет предотвратить ускоренное склерозирование и дальнейшее уменьшение числа сохранных клубочков и, таким образом, разорвать «порочный круг» прогрессирования почечной недостаточности при ХБП [7, 10].
Результаты исследования MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study, 1994) свидетельствуют о том, что МБД увеличивает продолжительность додиализного этапа болезни и может отдалить начало заместительной почечной терапии примерно на год [13, 14]. Однако отсутствие единых подходов к трактовке нарушений нутритивного статуса и регламентированных мер их профилактики у больных с ХБП ограничивает хорошую возможность длительного применения МБД.
Целью нашего исследования было изучение возможности длительного применения МБД 0,6 г белка/кг/сут с включением высокоэнергетических питательных смесей и медикаментозным назначением незаменимых кето/аминокислот у больных хроническим гломерулонефритом и нефритом при системных заболеваниях с почечной недостаточностью (ХБП III- IV стадии) для максимального продления додиализного этапа течения болезни.

Материалы и методы исследования
В исследование было включено 200 больных гломерулонефритом (ГН), которые наблюдались в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева в период с 1998 по 2005 гг., из них 155 – хроническим ГН и 45 – ГН при системных заболеваниях (в 33 случаях системная красная волчанка и в 12 – разные формы системного васкулита).
Диагноз ГН устанавливали согласно клинической картине, у 2/3 больных он был подтвержден морфологически по данным прижизненной биопсии почки.
Системные заболевания диагностировали по критериям, принятым для каждой нозологической формы.
Возраст больных составлял от 21 до 80 лет (в среднем – 46,7±10,8 года). Мужчин было больше, чем женщин. Продолжительность ХБП от начала нарушения функции почек составила 3,5-7,1 года (в среднем – 5,2±1,3 года).
В зависимости от стадии ХБП и этиологии все больные, вошедшие в исследование, были рандомизированы в 3 группы (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от стадии ХБП

В 1-ю группу вошли 123 больных хроническим ГН, из них 73 – с ХБП III стадии (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²; подгруппа 1а) и 50 – с ХБП IV стадии (СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²; подгруппа 1б). Во 2-ю группу было включено 45 больных с системными заболеваниями: 30 больных с III стадией ХБП (подгруппа 2а) и 15 – с IV стадией ХБП (подгруппа 2б). В 3ю группу (группа сравнения) вошли 32 больных: 17 – с III стадией ХБП (подгруппа 3а) и 15 – с IV стадией ХБП (подгруппа 3б). Больные из 3-й группы за время наблюдения (24-48 мес) по личной мотивации диету не соблюдали.
Стадии ХБП определяли по критериям NKF K/DOQI (2002 г.), при этом СКФ рассчитывали по формуле MDRD [13].
Помимо общеклинического обследования больных, принятого в нефрологическом отделении, для решения поставленных задач проводили специальные исследования.
Для определения степени нарушения нутритивного статуса у больных ХБП мы использовали метод, предложенный G.L. Bilbrey, T.L. Cohen (1989 г.), который включает 6 параметров: индекс массы тела (ИМТ, кг/м²), толщину кожножировой складки над трицепсом (ТКЖС, мм), окружность мышц плеча (ОМП, см), концентрацию альбумина в плазме, абсолютное число лимфоцитов в периферической крови, уровень трансферрина в крови.
ИМТ рассчитывали как отношение массы тела (в кг) к квадрату роста (в метрах): ИМТ=масса тела/рост².
Измерения калипером ТКЖС по J.V. Durnin, J. Womersley (1974 г.), а также окружности плеча (ОП) проводили на середине расстояния между головкой акромиона и локтевым отростком. Из полученных данных рассчитывали окружность мышц плеча (ОМП): ОП – (0,314хТКЖС)
При этом ТКЖС является отражением жировых запасов организма, а ОМП – мерой периферического пула белка.
Каждый из полученных показателей сравнивали с нормальными его значениями для данного пола (G.L. Bibrey и соавт., 1989). Предложенный комплексный метод оценки нутритивного статуса дополнялся анализом потребления белка и калорийности пищи по 3дневным пищевым дневникам.
По содержанию альбумина и С-реактивного белка устанавливали причину снижения альбумина в сыворотке крови (нарушение питания или наличие воспаления).
При оценке качества жизни использовали опросник SF-36 в собственной модификации, который отражал разные аспекты состояния физического и психического здоровья пациентов.
При расчете почечной выживаемости за конечную точку принимали начало заместительной почечной терапии.
Статистическую обработку материала проводили по программе СПСС. При оценке различий средних арифметических количественных показателей в группах больных использовали парный критерий Стьюдента (t), различия считали достоверными при значении p<0,05. Изучение силы связи между показателями проводили с помощью корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции (r) с последующим установлением его значимости по критерию t для количественных параметров или c² для качественных признаков. Для оценки совокупного влияния всего комплекса факторов на результативный признак применяли метод множественной корреляции с вычислением коэффициента детерминации.

Результаты исследования и их обсуждение
Среди 200 обследованных нарушение нутритивного статуса было выявлено у 22 (11,0%; табл. 2). Из них более 50% входили во 2-ю группу, что указывает на роль в развитии нутритивных нарушений у этих больных факторов активности болезни. Во всех группах доля нарушений нутритивного статуса увеличивалась по мере прогрессирования почечной недостаточности.

Таблица 2. Частота выявления нарушений нутритивного статуса у больных с ХБП в зависимости от степени почечной недостаточности

С помощью коэффициентов парной корреляции Пирсона установлено влияние на уменьшение ИМТ как интегрального показателя нарушения нутритивного статуса, низкой калорийности питания (<34 ккал/кг/сут; r=0,495; p<0,01), тяжести почечной недостаточности (СКФ<30 мл/мин/1,73 м²; r=0,494; p<0,01), выраженности анемии (Hb<11 г/дл; r=0,280; p<0,01), а у больных 2-й группы также высокой протеинурии (r=-0,526; p<0,01), уровня С-реактивного белка (r=-0,575; p<0,01) и продолжительности кортикостероидной терапии (более 6 мес; r=-0,534; p<0,01).
Сочетание двух и более факторов статистически значимо увеличивало риск развития нарушений нутритивного статуса.
Больным с нарушением нутритивного статуса, как и всем больным в нашем исследовании, была назначена МБД с ограничением белка до 0,6 г/кг/сут, но с большим, чем у больных без исходно нарушенного нутритивного статуса, содержанием высококалорийных смесей из расчета 0,6 и 0,5 г/кг/сут соответственно (рис. 1).

Рис. 1. Алгоритм применения МБД у больных 1й и 2-й групп с III-IV стадиями ХБП

В результате в группе больных (как у женщин, так и у мужчин) с исходно наиболее выраженными нарушениями нутритивного статуса через 3 мес применения этой диеты была достигнута нормализация основных показателей (табл. 3).

Таблица 3. Динамика основных показателей нутритивного статуса у больных ХБП с нарушением нутритивного статуса при использовании МБД и питательных смесей (n=20)

Среди больных 3-й группы (свободная диета без ограничения белка) по мере прогрессирования почечной недостаточности частота нарушений нутритивного статуса увеличилась в 4 раза.
Проведено сравнение трех вариантов диеты по безопасности, переносимости и эффективности торможения ХПН (рис. 1). У 128 больных 1-й и 2-й групп, включая 20 больных, у которых была достигнута коррекция нутритивных нарушений, использовался вариант № 1 диеты с содержанием белка 0,6 г/кг/сут и высококалорийных смесей на 1/3 меньшим, чем у больных с нарушениями нутритивного статуса. У 20 больных 1-й группы использован вариант №2 с тем же ограничением белка до 0,6 г/кг/сут, но с применением полного комплекса незаменимых кето/аминокислот (препарат Кетостерил), еще у 20 больных 1-й группы – вариант № 3 с ограничением белка до 0,5 г/кг/сут, с применением Кетостерила и высококалорийной смеси.
Все три варианта сбалансированной МБД оказались безопасны: ни в одной группе больных за время наблюдения не развились нарушения нутритивного статуса. Диеты с ограничением белка до 0,6 г/кг/сут вполне удовлетворительно переносились больными, благодаря чему большинство из них могли принимать их длительно – более 6 мес, 1/3 – более года (до 2,5 года). В то же время диета с резким ограничением белка до 0,5 г/кг/сут переносилась значительно хуже: несмотря на смеси, больные смогли соблюдать ее в среднем только 3 мес.
Для оценки влияния МБД на прогрессирование почечной недостаточности нами сопоставлены лишь варианты диеты с содержанием белка 0,6 г/кг/сут как наиболее оптимальные. В двух группах больных хроническим ГН (по 20 человек в каждой), соблюдавших МБД более 1 года, наблюдалось замедление падения СКФ по сравнению с расчетной в среднем на 0,8 мл/год в группе МБД с назначением Кетостерила и на 0,6 мл/мин/год – с добавлением пищевой смеси. В 3-й группе больных, не соблюдавших МБД (группа контроля), кривая падения СКФ была близка к приводимой в литературе [8] – 4 мл/мин/год (табл. 4). Именно больные 3-й группы составили большинство (11 из 15) больных, поступивших к концу 3-го года наблюдения на лечение ГД.

Таблица 4. Влияние разных вариантов диет на скорость прогрессирования почечной недостаточности у больных ХБП на додиализном этапе

Все пациенты 1-й и 2-й групп вели пищевые дневники.
Важное значение имеет уменьшение выраженности гиперфосфатемии у больных ХБП с III-IV стадиями. По данным литературы [11, 12], гиперфосфатемия приводит к увеличению секреции паратиреоидного гормона с гиперкальциемией и развитием вторичного гиперпаратиреоза. У больных, в пищевой рацион которых были включены кетоаналоги незаменимых аминокислот (Кетостерил), являющиеся кальциевыми солями (не содержащими фосфор) и способствующие связыванию фосфатов в кишечнике и их выведению из организма, отмечалось более существенное снижение гиперфосфатемии, чем у больных, которые принимали смеси аминокислот (к концу 24-го месяца наблюдения снижение фосфатов составило в среднем 26,5% против 13,1 (p<0,05) у больных, не получавших Кетостерил). Фактически Кетостерил у этих больных использовался как альтернативное фосфорсвязывающее средство. Полученные нами данные (табл. 5) согласуются с результатами исследования B.L. Kasiske и соавт. [8] о возможности при соблюдении МБД и приеме Кетостерила реутилизации азота мочевины для синтеза незаменимых аминокислот из их кетоаналогов со снижением азотемии.

Таблица 5. Влияние МБД (0,6 г белка/кг/сут) и Кетостерила на гиперфосфатемию и гиперазотемию у больных ХБП III-IV стадий (n=20)

МБД с добавлением в пищу высокоэнергетических питательных смесей и применением препарата Кетостерил при длительном использовании (не менее 12 мес) в равной степени способствовала снижению у 45 больных (20 больных 1-й группы и 25 – 2-й группы) с дислипидемией плазменного уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов и при этом повышению содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (табл. 6).

Таблица 6. Влияние МБД (0,6 г белка/кг/сут) и Кетостерила или питательной смеси соевого белка на показатели обмена липидов у больных с дислипидемией на додиализном этапе ХБП (n=45)

По данным литературы [8–10], МБД с применением препарата Кетостерил оказывает и другие метаболические эффекты, которые не изучались в нашей работе, уменьшая экскрецию альбумина, падение в плазме концентрации щавелевой кислоты, пролактина, свободных радикалов и повышение тестостерона, витамина D3. Все эти эффекты замедляют прогрессирование атеросклероза, по данным трепанобиопсий кости, уменьшают проявления ренальной остеодистрофии [11].
По нашим данным, включение соевого белка в пищевой рацион больных ХБП III-IV стадий приводит к гипотензивному эффекту. Так, у 68 больных 1-й и 2-й групп, получавших дополнительно к пище соевый белок, достигалась более эффективная коррекция АГ, чем у остальных 60 больных этих же групп, которым в качестве пищевой добавки предлагался молочный белок. Установлена обратная, сильная корреляционная связь (r=-0,339; p<0,01) между уровнем систолического артериального давления (АД) и количеством потребляемого пациентами соевого белка (рис. 2).

Рис. 2. Связь дозы соевого белка с уровнем систолического АД у больных 1й и 2й групп с IIIIV стадиями ХБП (r=-0,339; p<0,01)

Наши данные подтверждают результаты S. Klahr и соавт. [12], которые указывали на гипотензивный эффект соевого молока у пациентов с АГ без поражения почек. Возможно, что антигипертензивный эффект соевого белка обусловлен присутствующими в нем изофлавоноидами, которые обладают противовоспалительным действием и оказывают на эндотелий защитное действие (в 1 г соевого белка содержится 8 мг изофлавоноидов). Следовательно, наблюдаемые нами пациенты с ХБП III-IV стадий потребляли в день примерно 200 мг изофлавоноидов.
Среди наблюдаемых нами 80 больных с ХБП IV стадии к концу 3-го года исследования у 11 больных по причине прогрессирования почечной недостаточности было начато лечение программным гемодиализом (при СКФ 9,5-9,8 мл/мин/1,73 м², рассчитанной по формуле MDRD). Больные, поступившие на лечение гемодиализом, принадлежали к контрольной (3-я) группе больных, не соблюдавших на додиализном этапе диету.

Заключение
Таким образом, нарушения нутритивного статуса были выявлены у 4,2% больных ХБП с начальной стадией почечной недостаточности (СКФ 59-30 мл/мин/1,73 м²). Обнаружено, что частота случаев нарушений нутритивного статуса увеличивается прямо пропорционально нарастанию почечной недостаточности и составляет 21,3% у больных ХБП среднетяжелой степени (СКФ 29-15 мл/мин/1,73 м²).
Установлено независимое влияние на уменьшение ИМТ низкой калорийности питания, тяжести почечной недостаточности, а у больных 2-й группы также высокой протеинурии, уровня С-реактивного белка и продолжительности кортикостероидной терапии. Сочетание двух факторов более статистически значимо увеличивало риск развития нарушения нутритивного статуса.
МБД (0,6 г белка/кг/сут) с добавлением высокоэнергетических питательных смесей 0,3 или 0,5 г/кг/сут (диета № 1), а также применение препарата Кетостерил (0,1 г/кг/сут; диета № 2) позволяют проводить рациональное сбалансированное питание и лечение у больных с III- IV стадиями ХБП. По данным нашего исследования, оба варианта диеты удовлетворительно переносились больными, благодаря чему они могли принимать их длительно – более 6 мес, 1/3 из них – более года (до 2,5 года). В то же время диета с резким ограничением белка (до 0,5 г/кг/сутки) переносилась значительно хуже: несмотря на коррекцию, больные смогли соблюдать ее в среднем только 3 мес.
Применение эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов сопровождалось увеличением утилизации азота, за счет чего уменьшалась потребность в белке, что позволило заменить животный белок растительным, содержащим меньше фосфатов. Гипофосфатемический эффект препарата Кетостерил позволяет использовать его как альтернативное фосфатсвязывающее средство у больных с III-IV стадиями ХБП.
Ограничение потребления белка сокращает уремические симптомы и снижает поступление креатина и креатинина (с мясом), что может отсрочить решение о начале диализа независимо от реального снижения остаточной функции почек. Поэтому нам представляется более корректной оценка прогрессирования почечной недостаточности у больных ХБП не по сроку достижения относительно неопределенной конечной точки – потребности в диализе, а по скорости падения клубочковой фильтрации.
По нашим данным, длительное (более 24 мес) применение МБД (0,6 г белка/кг/сут) с обязательным приемом препарата Кетостерил (0,1 г/кг/сут) позволяет замедлить (по сравнении с больными, не соблюдающими диету) снижение СКФ в среднем на 0,8 мл/мин/1,73 м² к концу 1-го года наблюдения и на 2,0 мл/мин/1,73 м² (p<0,05) через 2,5 года. Расчеты показывают, что при исходной СКФ 25 мл/мин/1,73 м², линейном характере ее снижения 4 мл/мин/год, а также при строгом соблюдении данной диеты в течение 4,5 лет отсрочить начало диализа (если его следует начинать при СКФ 10,5 мл/мин) удается на 11 мес, по данным MDRD, на 6 мес, по результатам B.L. Kasiske и соавт. [8], и на 12 мес, по нашим наблюдениям.
Как показывает наш опыт, строгое соблюдение МБД – достаточно сложная для больного задача. C одной стороны, МБД приводит к ухудшению вкусовых качеств пищи, а с другой – длительное бесконтрольное использование строгой МБД создает условия для формирования отрицательного азотистого баланса со свойственными ему осложнениями в виде прогрессирующего метаболического ацидоза, гиперкалиемии, дистрофии, уремической анемии, иммунодефицита и синдрома белково-энергетической недостаточности (malnutrition по зарубежной терминологии) [15-18]. МБД, как и другие методы лечения, следует применять грамотно с периодической оценкой ее результатов. При длительном применении МБД (более 24 мес) следует обязательно принимать препарат Кетостерил и включать в рацион высококалорийные питательные смеси.
По нашим данным, МБД (0,6 г белка/кг/сут), сбалансированная высокоэнергетической смесью на основе соевого белка, улучшая липидный профиль и контроль АД, снижает риск кардиоваскулярных осложнений. Этим свойством МБД, по-видимому, объясняется лучшая выживаемость больных после перевода на программный гемодиализ по сравнению с пациентами, не придерживающимися диетических рекомендаций.
Следовательно, применение незаменимых аминокислот, их кетоаналогов и МБД, дополненной высокоэнергетическими белковыми смесями, уменьшает или откладывает появление симптомов уремии, предупреждает накопление токсических продуктов и развитие осложнений, замедляет снижение клубочковой фильтрации. Поэтому на фоне спланированной МБД потребление пищи сохраняется на достаточном уровне, позволяя избегать развития нарушений нутритивного статуса.
Прогрессирование почечной недостаточности на додиализном этапе ХБП – многофакторный процесс, и стратегия нефропротекции должна быть направлена на различные механизмы прогрессирования. В этом комплексе мер по торможению прогрессирования ХПН и профилактике сердечно-сосудистых осложнений, наряду с контролем системной гипертензии, снижением протеинурии, лечением дислипидемии и т. д., малобелковой диете и применению незаменимых кето/аминокислот должна принадлежать особо важная роль.

Последние новости

Статьи по теме