« вернуться в содержание номера

От новых технологий производства к новым фармакотерапевтическим возможностям
Ю.П. Успенский, Е.В. Балукова Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Человечество за свою историю знало немало эпидемий. Они уносили жизни тысяч и тысяч людей, и их долгое время считали высшей карой, ниспосланной за грехи. Хотя со временем с ними научились бороться, а потом и побеждать. Но существуют на свете такие эпидемии, которые можно назвать «рукотворными», которые люди наслали на себя сами, причем того не ведая. С конца XX в. человечество переживает колоссальное ускорение научно-технического прогресса, что привело к постоянно ускоряющимся и непрекращающимся изменениям условий, темпов и образа жизни и породило глобальную медицинскую проблему – болезни цивилизации. На протяжении всей жизни человек должен постоянно приспосабливаться к меняющимся условиям внешней среды и связанным с этим нарушениям состояния внутренней среды человеческого организма – в этом социально-биологический смысл процессов адаптации. Жизнь человека в оптимальных условиях предполагает устойчивое равновесие обменных процессов в организме с воздействием факторов внешней и внутренней среды. Реалиями сегодняшнего дня стали доминирование и высокая интенсивность умственного труда, увеличение стрессовых ситуаций, низкая двигательная активность на работе и в транспортных средствах (автомобили, самолеты). Такой стиль жизни не мог не отразиться и на питании человека: появление и развитие технологии «fast food» и как следствие – рост численности лиц, страдающих ожирением. Медицинскими последствиями научно-технического прогресса стал повсеместный рост лиц, страдающих нарушениями обмена веществ, что и обусловило выделение особой группы «метаболических» заболеваний. «Классическим» ее представителем является метаболический синдром (МС). Эта группа объединяет в себе целый спектр заболеваний и состояний: артериальную гипертензию (АГ), ожирение, сахарный диабет (СД) или нарушение регуляции гликемии (пограничное с СД нарушение углеводного обмена), атерогенную дислипидемию.

Метаанализ эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах, показывает, что среди взрослых распространенность МС довольно высокая и составляет 15–25% [1]. Лидерами являются экономически развитые страны, в частности США, где МС страдают около 47 млн человек, при этом чуть меньше половины всех пациентов в возрасте 60–69 лет. Среди людей более молодого возраста чаще болеют мужчины. У женщин наблюдается отчетливый рост числа случаев МС в постменопаузальном периоде. Исследования последних лет убедительно демонстрируют увеличение распространенности этого синдрома среди подростков и лиц молодого возраста. Предполагается, что к 2025 г. прирост пациентов, имеющих МС, составит примерно 50%.

Медико-социальная значимость МС обусловлена высокой частотой развития у этих больных жизненно опасных сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечено, что при МС наблюдается более высокий риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта и смертности в целом (на 12%) от общей группы пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Согласно данным скандинавского исследования Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study продолжительностью 11 лет, среди больных с МС риск развития ИБС в 3–4 раза выше, смертность от ИБС выше в 3 раза, все причины смерти в 2 раза чаще по сравнению с пациентами без метаболических нарушений [2].

Между тем, должного внимания диагностике и лечению МС не уделяется. Согласно мониторинговым исследованиям, проведенным Государственным научно-исследовательским центром профилактической медицины, пациенты с высоким риском развития МС и уже развившимся МС только в 20% случаев получают антигипертензивную терапию и лишь у 10% проводится адекватная гиполипидемическая терапия.

Диагностические критерии МС до сих пор являются предметом дискуссии. В 1998 г. решением рабочей группы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) дано определение «метаболическому синдрому икс» как комплексу метаболических и гемодинамических нарушений, основным клиническим проявлением которого является резистентность к инсулину с гиперинсулинемией, снижением толерантности к углеводам и возможным СД типа 2, дислипидемией (триглицеридемией, снижением липопротеинов высокой плотности – ЛПВП), нарушением гемостаза (склонность к тромбообразованию), АГ, а также висцеральным ожирением. Согласно рекомендациям ВОЗ 2002 г. определены критерии МС:

• инде кс массы тела – ИМТ>30 кг/м²;

• уровень триглицеридов – ТГ>1,7 ммоль/л (>150 мг/дл);

• содержание ЛПВП для мужчин – <0,9 ммоль/л (<35 мг/дл), для женщин – <1,0 ммоль/л (<39 мг/дл);

• артериальное давление – АД>140/90 мм рт. ст.;

• микроальбуминурия (экскреция альбумина с мочой >20 мкг/мин или соотношение альбумин/креатинин >30).

В дальнейшем критерии МС были пересмотрены и произошло их «ужесточение» в связи с тем, что МС представляет довольно сложную клиническую ситуацию, требующую немедленного врачебного вмешательства с целью предотвращения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Согласно критериям МС, принятым в 2001 г. Национальной образовательной программой США по холестерину – ХС (АТР III), диагноз МС ставится, если у пациента обнаруживается три из следующих признаков:

• абдоминальное ожирение (для мужчин – обхват талии >102 см, для женщин – >88);

• уровень ТГ>1,7 ммоль/л (>150 мг/дл);

• содержание ЛПВП для мужчин <1,0 ммоль/л (<40 мг/дл), для женщин – <1,3 ммоль/л (<50 мг/дл);

• АД>130/85 мм рт. ст.;

• показатели глюкозы натощак – >6,1 ммоль/л.

Однако на сегодняшний день предпочтительно использование единых, ставших более жесткими критериев МС, предложенных в апреле 2005 г. на I Международном конгрессе по предиабету и МС в Берлине. В отличие от ранее существовавших критериев принципиально новой позицией является утверждение абдоминального ожирения основным диагностическим параметром с изменением показателей окружности талии:

• абдоминальное ожирение (окружность талии: мужчины – >94 см, женщины – >80 см);

• ЛПВП: мужчины – <1,03 ммоль/л, женщины – <1,29 ммоль/л;

• АД>130/85 мм рт. ст.;

• гликемия натощак – >5,6 ммоль/л или нарушенная толерантность к глюкозе.

В настоящее время все более убедительное обоснование получает точка зрения, согласно которой органы желудочно-кишечного тракта играют непосредственную роль в патогенезе метаболических нарушений, приводящих к развитию инсулинрезистентности, дислипидемии, ожирению, при этом они сами становятся органами-мишенями [3, 4]. Появляется все больше доказательств того, что ключевое звено в нарушении липидного и углеводного обмена принадлежит печени. Однако до настоящего времени неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) и ее проявления не входят ни в критерии постановки диагноза МС, ни в алгоритм обследования больных с подозрением на его наличие. Между тем, патогенез НЖБП активно изучается, ее дефиниция четко очерчена и охватывает весь спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (стеатоз), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [3, 5]. Патогенез НЖБП тесно связан с синдромом инсулинрезистентности, вследствие которого в печени накапливаются ТГ и формируется жировой гепатоз (стеатоз) – I этап, или «толчок» заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез de novo в гепатоцитах свободных жирных кислот, способствующих возникновению окислительного стресса, являющегося вторым «толчком» заболевания и приводящего к развитию воспалительно-деструктивных изменений в печени в виде стеатогепатита [6].

Кроме того, одним из важных аргументов изучения МС является его атерогенный потенциал или риск развития сердечно-сосудистых осложнений, обусловленный атеросклерозом. У 64% больных с МС нарушение липидного обмена проявляется в виде сочетания гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии с низким уровнем ХС ЛПВП. Изолированные нарушения липидного обмена встречаются практически в 30% случаев. Интересно, что у части больных обнаружено сочетание низкого уровня ХС ЛПВП и гиперхолестеринемии с нормальным уровнем ТГ в крови. Более того, у большинства больных гипертриглицеридемия имеет умеренный характер (>2,3 ммоль/л), тогда как гиперхолестеринемия выражена в мягкой степени (5–6,5 ммоль/л) [1].

Таким образом, учитывая патогенез заболевания, у пациентов с НЖБП эффективным может оказаться применение гиполипидемических средств. Однако результаты исследования с назначением фибратов (клофибрата) больным с НЖБП показали его неэффективность. Не следует забывать и о возможности развития фибрат-индуцированных гепатитов. В отношении статинов также существует ряд противоречий. К настоящему времени выполнено ограниченное число исследований эффективности и безопасности статинов для лечения НАСГ. С одной стороны, по мнению G.Anfossi и соавт. (2004 г.), положительный эффект статинов преодолевает риск побочных печеночных эффектов при сопровождающемся дислипидемией НАСГ у пациентов с инсулинрезистентностью [7]. С другой стороны, считается установленным, что статины могут вызывать дозозависимое отклонение печеночных тестов с 3-кратным превышением верхней границы нормы трансаминаз при использовании высоких доз [7–9]. Кроме того, повышение дозы статинов приводит к прогрессированию НЖБП, что в свою очередь является одной из причин повышения атерогенной дислипидемии [4].

Безусловно, эффективным методом коррекции нарушений обмена жиров и снижения концентрации атерогенных липидов крови является правильно спланированное диетологическое лечение. Но вместе с тем при соблюдении жесткой гипохолестеринемической диеты возможен и ряд противоречий. Дело в том, что в жирной пище с высоким содержанием ХС содержатся богатые естественные источники лецитина и холина – основных структурных компонентов биологических мембран. Лецитин является фосфолипидом, содержащим холин, который рассматривается в качестве необходимого компонента пищи для многих высших животных, включая человека. Физиологическая норма потребления фосфолипидов в составе суточного рациона человека составляет не менее 3000–6000 мг фосфотидилхолина (лецитина) и 500–1000 мг холина. К сожалению, в развитых странах в последние годы эти цифры имеют тенденцию к снижению и потребление фосфолипидов с пищей зачастую становится неадекватным физиологическим потребностям. Почему так происходит? Дело в том, что в пище холин встречается преимущественно в форме лецитина, может быть в свободной форме или компонентом других фосфолипидов (сфингомиелина). При этом наиболее богатые естественные источники лецитина и холина содержатся в жирной пище с высоким содержанием ХС (химическая структура ТГ и лецитина довольно близка, рис. 1) [10].

Рис. 1. Молекулярная структура ТГ, лецитина и холина

Потребление жирной пищи, а следовательно, и фосфолипидов, благодаря реализации национальных программ профилактики атеросклероза неуклонно снижается [11, 12]. Так, в США за последние 20 лет потребление яиц уменьшилось на 20%, красного мяса – на 48% [13]. Становится очевидным, что гепатологические последствия дефицита холина в пище могут варьировать в диапазоне от стеатоза до рака печени [14, 15].

Гепатопротективный эффект эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) хорошо известен, в том числе благодаря работам российских исследователей [16]. Патогенетические основания реализации данного эффекта связаны с тем, что регенераторные свойства печени предопределяют способность производить новые клеточные мембраны, которые на 65% состоят из фосфолипидов. Благодаря способности встраиваться в поврежденные клеточные мембраны гепатоцитов ЭФЛ способствуют восстановлению и сохранению клеточной структуры печени и ее фосфолипидзависимых энзиматических систем; уменьшению уровня ее энергозатрат; нормализации функции печени и ферментной активности гепатоцитов; улучшению (нормализации) метаболизма нейтральных жиров и ХС, обмена липидов, белков, детоксикационной функции; стабилизации физико-химических свойств желчи; замедлению формирования соединительной ткани в печени. В этих условиях к возможным механизмам канцерогенетических эффектов дефицита холина в пище относят: увеличение клеточной гибели, следующее за ростом клеточной пролиферации и регенерации, активация пероксидации и свободнорадикального повреждения клеточных мембран, формирование избыточного количества диацил-глицерола из лецитина с нарушенной структурой, замещающего недостаток холина. При этом вследствие дефицита холина и лецитина накапливающиеся ТГ в печени могут метаболизироваться до диацилглицерола [10]. То, что лецитин и холин являются абсолютно необходимыми для поддержания нормальной функции печени, убедительно подтверждает тот факт, что у лиц, получающих полусинтетическую диету, дефицитную по холину, в течение нескольких недель развивалось значимое увеличение в крови таких показателей, как аланинаминотрансфераза (АЛТ) и -глутамилтранспептидаза (ГГТП) [17]. У пациентов, длительно получающих парентеральное питание с недостаточным содержанием холина и лецитина, развивалась жировая инфильтрация печени [18]. Напротив, добавление холина в форме лецитина способствовало обратному развитию стеатоза печени у таких пациентов [19].

Кроме того, известно, что холин участвует в метаболизме гомоцистеина, лецитин способствует понижению уровня ХС в плазме и является ключевым компонентом различных ЛП, участвующих в транспорте жиров и ХС. Получены данные, что соевый лецитин способствует увеличению уровня антиатерогенной фракции ХС ЛПВП и уменьшает уровень атерогенной фракции ХС ЛП низкой плотности (ЛПНП) [20–22]. Холин также является ключевой составляющей плазмалогена, фосфолипида, содержащегося в клеточных мембранах кардиомиоцитов.

Таким образом, очевидно, что в условиях соблюдения значительной долей населения в популяции гипохолестериновой диеты единственно возможным способом восполнения дефицита содержания фосфолипидов является обогащение обедненных животными жирами рационов питания лецитином и холином в виде добавок к пище (гранулы) или в форме капсул лекарственных соединений. При этом совершенствование лекарственной терапии заболеваний внутренних органов может достигаться не только путем разработки новых лекарственных молекул, но и посредством предложения инновационных технологических решений, модифицирующих разработку широко известных форм уже существующих лекарств. Примером реализации такого подхода явилось создание нового препарата на основе ЭФЛ, получившего название Энерлив^®* и представленного на российском рынке компанией «Берлин-Хеми/Менарини» (Германия). При его разработке наряду с сохранением уровня содержания активного ингредиента фосфотидилхолина в 76%, что соответствует его содержанию в других европейских коммерческих препаратах на основе ЭФЛ, фармтехнологами были максимально учтены требования безопасности. Так, в отличие от других препаратов на основе ЭФЛ в составе препарата Энерлив^® отсутствуют красители, ароматизаторы и стабилизаторы, в том числе такие, как красители Е171 и Е172, а также стабилизатор Е487.

Кроме того, использование новейших технологических разработок позволяет избежать образования потенциально опасных гидроперекисей (полный цикл бескислородного производства: от производства содержимого капсул и их наполнения до упаковки бесшовным методом), сохранить все заданные полезные свойства нативного продукта, что обосновывает дополнительные клинические возможности препарата Энерлив^®. Помимо гепатопротективного эффекта, свойственного всем препаратам на основе ЭФЛ, зарегистрировано гипохолестеринемическое действие данного лекарственного средства, что позволяет широко использовать его у пациентов с МС, основными компонентами которого являются НЖБП и атерогенная дислипидемия.

Целью настоящего исследования явилось определение эффективности гепатопротективного и гипохолестеринемического эффектов препарата Энерлив^® у больных с МС.

Материалы и методы

Были обследованы 24 пациента с МС. Соотношение мужчин и женщин составило 1:2 (8 и 16 человек соответственно). Средний возраст больных составил 51,8±4,3 года. Диагноз МС устанавливался на основании критериев, предложенных Национальной образовательной программой США по ХС (АТР III) в 2001 г.

Пациентам проводилось клиническое обследование: стандартизированный расспрос больного, биохимический анализ крови, включающий исследование функционального состояния печени: АЛТ, аспартат-аминотрансфераза (АСТ), ГГТП, щелочная фосфатаза (ЩФ), а также показатели липидного спектра: общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ. Кроме того, всем пациентам выполнялось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости.

Все пациенты (24 человека) получали гепатопротектор Энерлив^® по 2 капсулы 3 раза в день до еды в течение 3 мес.

Результаты и обсуждение

Как правило, для НЖБП характерно бессимптомное течение. Пациент с НЖБП либо не предъявляет жалоб, либо они являются неспецифичными в виде проявлений астенического синдрома (слабость, утомляемость) и дискомфорта в правом подреберье. При стандартизированном расспросе у преобладающего числа обследованных больных отмечались астенический синдром (91,7% пациентов), дискомфорт в подреберье (66,7%), умеренный болевой синдром в правом подреберье (37,5%), диспепсические расстройства (50%).

Среди биохимических синдромов печени преобладал цитолитический: АЛТ была повышена у 70,8% больных, АСТ – у 54,2%. Синдром холестаза был выражен в меньшей степени: повышение ГГТП отмечалось у 33,3% пациентов, ЩФ – у 20,8%. При исследовании липидного профиля были выявлены следующие изменения: гиперхолестеринемия отмечалась у 21 (87,5%) пациента, повышение уровня ТГ у 23 (95,3%) больных, снижение ЛПВП у 24 (100%).

По данным УЗИ, гиперэхогенность печени и ее жировая инфильтрация отмечались у 22 (91,7%) пациентов, гепатомегалия – у 19 (79,2%).

На фоне проведенного лечения препаратом Энерлив^® отмечалась достоверная положительная динамика клинического течения заболевания, характеризующаяся уменьшением выраженности астенического, диспепсического и болевого синдромов у 87,2, 41,7, 37,5% больных соответственно. У 3 (18,8%) пациентов сохранился дискомфорт в правом подреберье (рис. 2).

Рис. 2. Динамика клинических проявлений заболевания на фоне терапии Энерлив® (по оси абсцисс – симптомы, по оси ординат – количество больных)

У всех больных, получавших терапию препаратом Энерлив^®, достоверно снизились и нормализовались биохимические показатели цитолитического, холестатического синдромов, что подтверждает мембранопротекторные, противовоспалительные, регенерирующие эффекты препарата (см. табл.).

Таблица. Динамика показателей цитолитического и холестатического синдромов у больных с НЖБП на фоне терапии препаратом Энерлив®

Существенно важным фактом явилось подтверждение гипохолестеринемического эффекта препарата. Уровень ХС нормализовался у 20 (95,2%) человек, ТГ – у 22 (95,7%). Повышение антиатерогенной фракции ЛПВП отмечалось у 22 (91,7%) больных. На рис. 3 представлена динамика средних значений показателей липидного спектра крови у данной категории больных.

Кроме того, согласно данным УЗИ, после лечения препаратом Энерлив^® у 84,2% пациентов с гепатомегалией уменьшились размеры печени, проявления жировой инфильтрации и гиперэхогенность уменьшились у 81,8% пациентов, нормализация эхогенности печени отмечалась у 18,2%.

Клинический случай

Больная К., 52 лет, обратилась в клинику с жалобами на чувство тяжести в правом подреберье, тошноту, быструю утомляемость, головные боли. В течение 5 лет страдает СД типа 2, 7 лет – АГ (максимальное АД 170/90 мм рт. ст., рабочее – 130/80 мм рт. ст.).

При обследовании кожные покровы и видимые слизистые нормальной окраски, чистые. Больная повышенного питания (рост – 168 см, вес – 102 кг, ИМТ – 36,14 кг/м²). Тоны сердца ритмичные, приглушенные. АД 150/90 мм рт. ст. Над легкими дыхание везикулярное. Живот увеличен в объеме за счет избыточной подкожно-жировой клетчатки. Печень выступает на 3 см из-под края реберной дуги, плотная, поверхность гладкая, край округлый. Селезенка не увеличена.

По данным лабораторных анализов выявлено: билирубин общий – 19 мкмоль/л, АЛТ – 62 Ед/л (норма 5–42 Ед/л), АСТ – 51 Ед/л (норма 5–42 Ед/л), ГГТП – 86 Ед/л (норма 10–66 Ед/л), ХС – 7,4 ммоль/л (норма 3,4–5,2 ммоль/л), ЛПВП – 0,88 ммоль/л (норма 0,86–2,28 ммоль/л), ТГ – 3,4 ммоль/л (норма – <2,3 ммоль/л), ЛПНП – 4,1 ммоль/л (1,92–2,28 ммоль/л).

При УЗИ размеры печени увеличены (173х76 мм), край закруглен, паренхима неоднородная, структура мелкозернистая, повышенной эхогенности. Пациентке выполнен тест Фибромакс для определения стадии фиброза (Фибротест), активности некровоспалительных изменений ткани печени (Акти-тест), стеатоза (Стеатотест), НАСГ (Нэш-тест) и алкогольного стеатогепатита – АСГ (Эш-тест). Данные Фибротеста указывали на наличие у пациентки умеренного фиброза печени (F2) – показатель составил 0,49; данные Акти-теста указывали на низкую активность заболевания печени (А1) – 0,30; Стеатотеста – умеренную выраженность стеатоза (S2) – 0,60; Нэш-теста – минимальные проявления НАСГ (N1) – 0,50; Эш-теста – отсутствие АСГ (H0) – 0,02.

Пациентке был поставлен диагноз «гипертоническая болезнь II стадии». АГ 2-й степени, риск высокий. Вторичная дислипопротеидемия, комбинированная. СД типа 2 субкомпенсированный. Ожирение 3-й степени. НЖБГ: НАСГ, низкая активность, II стадия фиброзных изменений (перипортальный фиброз).

На фоне базисной терапии (метформин, моксонидин) к терапии был добавлен препарат Энерлив^® по 2 капсулы 3 раза в день до еды курсом 3 мес.

На фоне проведенной терапии через 1 мес пациентка отметила уменьшение тяжести в правом подреберье и тошноты. По данным лабораторных анализов, уже через 1 мес терапии отмечалась тенденция к нормализации функциональных печеночных проб: АСТ – 42 Ед/л, АЛТ – 55 Ед/л. Через 3 мес нормализовались показатели липидного обмена: уровень ХС – 4,9 ммоль/л, ЛПНП – 2,48 ммоль/л, ТГ – 2,3 ммоль/л. По результатам УЗИ – уменьшение размеров печени до 160х70 мм. Существенно важным показателем явились результаты повторно проведенного теста Фибромакс: уменьшение выраженности стеатоза до минимального (S1) – 0,41; данные Нэш-теста – отсутствие НАСГ (N0) – 0,20; Акти-теста – низкую активность воспаления (А0-А1) – 0,20. Данные фибротеста оказались без существенной динамики (F2) – 0,45, что, по-видимому, обусловливает необходимость более длительного применения препарата с антифибротической целью у данной категории больных.

Таким образом, применение гепатопротектора Энерлив^® в течение 3 мес у больных с НАСГ на фоне МС обеспечивает уменьшение не только клинических проявлений заболевания, нормализацию функциональных печеночных проб, но и регрессию атерогенных фракций ЛП. Данное обстоятельство обусловливает возможность применения препарата в комплексной терапии больных с МС с целью коррекции основных составляющих синдрома, в первую очередь дислипидемии как основного фактора риска атерогенеза, что позволит избежать гепатотоксичных эффектов гиполипидемических средств (статинов).

Вместе с тем, наряду с гепатопротективными и антифибротическими свойствами препарата совершенно очевидной является необходимость оценки показателей, характеризующих состояние антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у данной категории больных.

Рис. 3. Динамика показателей липидограммы на фоне терапии препаратом Энерлив®

Литература

1. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М.: Мультипринт, 2005; с. 13–24, 59–65.

2. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA et al. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 2002; 4: 288 (21): 2709–16.

3. Буеверов А.О. Неалкогольный стеатогепатит. Методические рекомендации. 2005.

4. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М., 2009.

5. Полунина Т.Е., Маев И.В. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста. Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. 2009; 1: 14–9.

6. Solis Herruzo JA, Garcia Ruiz I, Perez Carreras M, Munoz Yague MT. Non-alcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction. Rev Esp Enferm Dig 2006; 98 (11): 844–74.

7. Anfossi G, Massucco P, Bonomo K, Trovati M. Prescription of statins to dyslipidemic patients affected by liver diseases: a subtle balance between risks and benefits. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004; 14: 215–24.

8. Cohen LH, van Leeuwen RE, van Thiel GC et al. Equallypotent inhibitors of cholesterol synthesis in human hepatocytes have distinquishable effects on different cytochrome P 450 enzymes. Biopharm Drug Dispos 2000; 21: 353–64.

9. Shepherd J. Who should receive a statin these days? Lessons from recent clinical trials. J Intern Med 2006; 260: 305–19.

10. DaCosta KA, Cochary EF, Blusztajn JK et al. Accumulation of 1,20sn-diradylglycerol with increased membrane-associated protein kinase C may be the mechanism for spontaneous hepatocarcinogenesis in choline deficient rats. J Biol Chem 1993; 268: 2100–5.

11. USDA. Continuing Survey of food intakes by individuals, 1989–91. Washington, DC: United States Department of Agriculture, 1992.

12. Wurtman RT. Phosphatidylcholine in neurologic disorders. Presented at: Choline Phospholipids: Molecular Mechanisms for human disease. Satellite conference, University of North Carolina/American Institute of Nutrition; Friday, Apr. 3, 1992; San Diego, CA.

13. USDA. USDA Nationwide Food Consumption Survey, 1977–78. Washington, DC: United States Department of Agriculture, 1979.

14. Locker J, Reddy TV, Lombardi B. DNA methylation and hepatocarcinogenesis in rats fed a choline-devoid diet. Carcinogenesis 1986; 7: 1309–12.

15. Newberne PM, Rogers AE. labile methyl groups and the promotion of cancer. Am J Clin Nutr 1986; 6: 407–32.

16. Буеверов А.О., Ешану В.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза. Клинич. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2008; 1: 17–22.

17. Zeisei SH, DaCosta KA, Franklin PD. Choline, an essencial nutrient for humans. FASEB J 1991; 5: 2093–8.

18. Sheard NF, Tayek JA, Bistrian BR et al. Plasma choline concentration in humans fed parenterally. Am J Clin Nutr 1986; 43: 219–24.

19. Buchman AL, Dubin M, Jenden D et al. Lecithin increases plasma free choline and decreases hepatic steatosis in long-term total parenteral nutrition patients. Gastroenterology 1992; 102: 1363–70.

20. Hsia SL, He JL, Mandel M, Froelich CW. Lowering serum cholesterol by topical treatment with soy phosphatidylcholine. Presented at: 7th International Congress on Phospholipids; Monday, Sep. 9, 1996; Brussels, Belgium.

21. Hsia SL, He JL, Nie Y et al. The hypocholesterolemic and antiatherogenic effects of topically applied phosphatidylcholine in rabbits with heritable hypercholesterolemia. Artery 1996; 22: 1–23.

22. O’Brien BC, Andews VG. Influence of dietary egg and soybean phospholipids and triacylglycerols on human serum lipoproteins. Lipids 1993; 28: 7–12.

23. Успенский Ю.П. Эссенциальные фосфолипиды: старые субстанции – новые технологические решения. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009; 5: 24–6.