« вернуться в содержание номера

Клинические аспекты применения Латрена® при хирургическом лечении больных мочекаменной болезнью с сопутствующей артериальной гипертензией
Л.В. Усенко, О.С. Гармиш, С.И. Забашный, Я.В. Смирнова, Л.Ю. Овчинникова

Введение

Одной из актуальных проблем современной урологии является лечение мочекаменной болезни (МКБ), которая представляет собой наиболее распространенное и неуклонно растущее по частоте урологическое заболевание. Лица, страдающие данной патологией, составляют 25-40% всех урологических больных. В высокоразвитых странах уролитиазом страдает 1-3% взрослого населения. Заболевание характеризуется высокой частотой рецидивов камнеобразования – от 15-25%. Единой концепции этиологии МКБ в настоящее время не существует. Она является многофакторным заболеванием, и развитие ее связано с рядом сложных физико-химических процессов, происходящих как в организме в целом, так и на уровне мочевыводящей системы [1].

При нефролитиазе в почке развиваются разнообразные морфологические изменения, зависящие от локализации камня, его формы и размера, активности воспаления, анатомических особенностей почки. Обструкция мочевыводящих путей приводит к развитию гидронефроза или уретерогидронефроза, который может быть асептическим и инфицированным. В первом случае почечные изменения зависят от степени обструкции и длительности заболевания, во втором – как от степени обструкции и длительности заболевания, так и от вирулентности инфекции. Заболевание начинается острой непроходимостью мочеточников, повышением внутрилоханочного и внутрипочечного давления, интерстициальным отеком с последующим нарушением внутрипочечного кровообращения. Совместное воздействие этих факторов приводит к перераспределению почечного кровотока по типу юкстамедуллярного шунта. Снижение перфузии крови через нефроны является инициирующим фактором дальнейшего повреждения паренхимы почек. Уменьшение перфузии сопровождается гипоксией почечной ткани и может закончиться необратимым повреждением почечных структур. Уже через сутки после окклюзии мочеточников нарастает внутриклеточный отек. Набухают ядра эпителиоцитов проксимальной и дистальной части канальцев нефрона. В клетках появляется гидpопическая мелкокапельная дистрофия. В кровеносных сосудах почек отмечается полнокровие, диапедез эритроцитов. Ишемия почки обуславливает понижение ирригации канальцев и, как следствие этого, нарушение концентрационной функции почки, что приводит к выделению гипо- или изостенурической мочи [2].

При длительном нарушении оттока мочи в почке развиваются органические изменения, характерные для обструктивного интерстициального нефрита. При этом после устранения обструкции функция почки восстанавливается лишь частично. Исходом несвоевременного и неадекватного лечения уролитиаза является хроническая почечная недостаточность. Если происходит инфицирование гидронефроза, то интерстициальный нефрит переходит в обструктивный пиелонефрит [3].

Результаты многочисленных исследований показали [1-20], что нарушения уродинамики приводят к нарушению гемодинамики почки, а последние усугубляют уродинамические нарушения верхних мочевых путей, что является предпосылкой к возникновению воспалительных осложнений МКБ. Отсюда следует, что первой задачей является ликвидация обструкции мочевыводящих путей и нормализация почечной гемодинамики [4].

При хирургическом лечении МКБ нарушение почечной гемодинамики обусловлено: обструкцией мочевыводящих путей с повышением внутрипочечного давления, что сопровождается сдавлением паренхимы почки и приводит к снижению кровенаполнения ее сосудов, развитию ишемии почки; воспалительным процессом в почке; непосредственно операционной травмой (механическое повреждение) почечной паренхимы.

Известно, что ишемическое повреждение ткани почки вызвано нарушением микроциркуляции и спазмом более крупных артериол. При этом в капиллярах наблюдаются многочисленные стазы эритроцитов, их сладжирование (образование монетных столбиков) и иногда выпадение отдельных участков почечной ткани из системы кровоснабжения. Ишемическое повреждение почки зависит от скорости, места, тяжести и продолжительности сосудистого нарушения. Даже временная почечная ишемия способствует морфологическим и функциональным изменениям паренхимы и может вызывать ренинобусловленную АГ [5-7].

Операционная травма, изменяя регионарную почечную гемодинамику, приводит к дальнейшим морфологическим изменениям в почках. Возникают метаболические реакции с последующей централизацией органного кровообращения. Происходит активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, увеличивается выброс в кровь антидиуретического гормона, кортикостероидов, катехоламинов, что приводит к почечной вазоконстрикции. Вначале сосудосуживающие эффекты на почечные сосуды нивелируются действием простагландинов, но при истощении этого механизма развивается генерализованный сосудистый спазм с перераспределением кровообращения по типу юкстамедулярного шунта. Нарастающая ишемия приводит к нефронекрозу и сопровождается значительной внутрисосудистой коагуляцией [8].

Большую роль в развитии микроциркуляторных нарушений и развитии соединительной ткани в месте повреждения почечных структур играют тромбоциты, активирующиеся в очаге воспаления. Активированные тромбоциты выделяют факторы, стимулирующие процесс свертывания крови с одной стороны (фактор ІІІ и IV, тромбин), миграцию и разрастание клеток соединительной ткани – макрофаги, фибробласты, гладкомышечные клетки – с другой (фактор роста тромбоцитов). Таким образом, соединительнотканное перерождение нефронов первично связано с хроническими нарушениями микроциркуляции в почках, с активацией внутрисосудистого свертывания и агрегации тромбоцитов. На протяжении жизни человек не раз сталкивается с ситуацией снижения почечной перфузии, что объясняет замену функционирующих нефронов на соединительную ткань с возрастом.

В настоящее время общепризнанным является тот факт, что ишемия способствует развитию воспалительного процесса и фиброза в интерстициальной ткани почек, т.е. развитию тубулоинтерстициальных изменений (Fine L.G. и соавт., 1998). В условиях гипоксии происходит выраженная активация различных “медиаторов” прогрессирования: факторов роста (эндотелиального, тромбоцитарного, трансформирующего фактора роста [3], вазоактивных факторов (эндотелина-1, оксида азота), цитокинов (интерлейкина-1, 6 и 8)). Перечисленные медиаторы ответственны за развитие воспалительного процесса в интерстициальной ткани почек, атрофию канальцев, повышенный синтез коллагена и, следовательно, за развитие фиброза интерстиция почек [9].

Восстановительный период в почке после ликвидации обструкции мочевых путей проходит медленно, что вызывает необходимость проведения интенсивной терапии, направленной на коррекцию гомеостаза не менее чем в течение 10-15 и даже до 30 суток (А.В. Люлько, А.В. Бачуpин, 1994).

Все это требует максимально ранней ликвидации обструкции мочевыводящих путей с минимально возможной механической травмой паренхимы почки интраоперационно на фоне проведения ренопротективной анестезии и комплекса интенсивной терапии в послеоперационном периоде, направленного на восстановление адекватной перфузии почки, ликвидацию интерстициального отека ее паренхимы, борьбу с эндотелиальной дисфункцией.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность и ренопротекторный эффект препарата Латрен^® в комплексе интенсивной терапии (ИТ) при органосберегающих операциях на почках у больных с сопутствующей АГ, прооперированных по поводу МКБ.

Материалы и методы

Работа выполнена в клинике анестезиологии (директор клиники – проф. Ю.Ю. Кобеляцкий) и урологии (директор клиники – член-корр. АМН Украины, проф. А.В. Люлько) Днепропетровской государственной медицинской академии на базе КЗ «Областная клиническая больница им. И.И. Мечникова» (главный врач – проф. В.А. Павлов).

Нами обследовано 40 больных с МКБ и сопутствующей АГ. Средний возраст больных составил 51,1±15,5 лет. Нарушения системной и почечной гемодинамики обосновали необходимость проведения медикаментозной противоишемической защиты почек интраоперационно и в послеоперационном периоде.

Среди средств, достоверно улучшающих реологические свойства крови и микроциркуляцию, привлекает внимание препарат пентоксифиллин – ингибитор ксантиновой фосфодиэстеразы [13].

Основанием для применения этого препарата в комплексе интенсивной терапии у больных при хирургическом лечении МКБ явилось то, что пентоксифиллин нормализует микроциркуляцию, улучшает реологические свойства крови и доставку кислорода к тканям, действует как блокатор кальциевых каналов и более 90% его выделяется через почки [14].

Благодаря разработкам отечественных ученых в Украине создан комплексный препарат с усиленным микроциркуляторным эффектом – Латрен^® (Юрия-Фарм) – раствор для инфузий, в котором сбалансированный изоосмолярный раствор электролитов (Рингер-лактатный) потенцирует действие пентоксифиллина.

Наличие в составе препарата сбалансированного изотонического раствора электролитов способствовует улучшению капиллярного кровообращения, снижению вязкости крови, нормализации электролитного состава, так как раствор Рингер-лактатный не только устраняет дефицит внеклеточной жидкости, но и уменьшает дефицит оснований и способствует коррекции метаболического ацидоза, выступает как донатор энергии [15].

Всем больным выполнялись оперативные вмешательства – пиелолитотомия, дренирование забрюшинного пространства на фоне эпидуральной анестезии, выполненной на уровне Т8-Т9 позвонков без катетеризации эпидурального пространства.

В зависимости от комплекса проводимой в послеоперационном периоде ИТ больные были разделены на 2 группы: 1 группу (n=20) составили больные, которым проводился стандартный комплекс ИТ, 2 группу (n=20) – больные, которым в комплекс ИТ с первых суток послеоперационного периода, помимо этого, был включен препарат Латрен^® в дозе 200 мл в сутки внутривенно капельно. Инфузия препарата проводилась на протяжении 5 суток. В последующем больным назначался пентоксифиллин энтерально в дозе 600 мг в сутки в течение 1 месяца.

Группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, характеру оперативных вмешательств.

При использовании Латрена^® предполагалось, что фармакологические свойства препарата обеспечат: улучшение микроциркуляции и реологических свойств крови, ингибирование фосфодиэстеразы, повышение содержания циклического 3,5-АМФ в гладкомышечных клетках сосудов, тромбоцитах и АТФ в эритроцитах с одновременным повышением энергетического потенциала, что обусловит умеренную вазодилятацию, снижение периферического сосудистого сопротивления, улучшение оксигенации крови; снижение адгезии и агрегации полиморфноядерных лейкоцитов, предупреждение повреждающего действия их на клетки сосудистого эндотелия, угнетение продукции кислородных радикалов и высвобождение гидролитических лизосомальных ферментов и эластазы нейтрофилами, угнетение продукции макрофагами альфа-фактора некроза опухолей; уменьшение биосинтеза фибриногена в печени с последующим улучшением микроциркуляции в паренхиме почек, нарушенной вследствие как патологического воспалительного процесса, так и операционной травмы [13].

Результаты и их обсуждение

При анализе показателей синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) у больных обеих групп в послеоперационном периоде нами выявлена тенденция к регрессу их проявлений, начиная с третьих суток послеоперационного периода. Однако скорость этого регресса в изучаемых группах несколько отличалась. В первые сутки после операции наблюдалось менее значимое (на 2,33%) увеличение количества лейкоцитов в группе Латрена^® по сравнению с контрольной группой (на 10,4%). Снижение лейкоцитоза и в последующие послеоперационные сутки оставалось более существенным в группе с использованием Латрена^®, чем в контрольной. При этом на 3-и и 9-е сутки после операции эта разница была достоверной.

Аналогичная динамика в 1-е сутки после операции имела место при подсчете незрелых форм полиморфноядерных гранулоцитов. Рост их количества составил в контрольной группе 14,2%, в исследуемой группе – 10,08% (p>0,05). У больных обеих групп в течение 3-х суток послеоперационного периода сохранялись три признака ССВО: гипертермия, лейкоцитоз, повышенное количество незрелых форм нейтрофилов. Однако у больных исследуемой группы с третьих суток послеоперационного периода наблюдалось более выраженное снижение лейкоцитоза, уменьшалось количество незрелых форм нейтрофилов по сравнению с больными контрольной группы.

Полученная динамика у больных 2 группы может быть обусловлена влиянием Латрена^® на лейкоциты, особенно гранулоциты, и опосредованный этим иммуномодулирующий эффект препарата. В исследованиях было показано, что Латрен^® увеличивает деформируемость нейтрофилов и снижает их активность что, в свою очередь, обуславливает уменьшение образования свободных радикалов, их адгезии и агрегации, освобождение элластазы, уменьшение уровней воспалительных цитокинов в крови, увеличивает деформируемость моноцитов [16, 17].

Изменения уровня гемоглобина и гематокрита крови на фоне проводимой инфузионно-трансфузионной терапии носили однонаправленный характер в обеих группах исследования и не имели достоверных отличий на всех этапах исследования.

Нарушения электролитного баланса отмечены исходно у всех больных. Как в контрольной, так и в исследуемой группах выявлена тенденция к повышению содержания в плазме крови натрия и калия (табл.1). Гипернатрийплазмия и гиперкалиплазмия были результатом снижения клубочковой фильтрации в ответ на уменьшение объема жидкой части крови в связи с переходом натрия в межклеточное пространство и в клетки. Мы не выявили достоверной разницы в динамике уровня натрия в послеоперационном периоде у больных контрольной и основной групп. Нормализация его содержания в плазме крови отмечалась у всех больных с первых суток послеоперационного периода и сохранялась на протяжении всего периода исследования как результат восстановления гломерулярной фильтрации.

Таблица 1. Динамика концентрации электролитов плазмы крови у больных при различных вариантах ИТ

Вместе с тем нормализация содержания калия в плазме крови у больных при проведении традиционной ИТ происходила лишь на 3-и сутки в отличие от больных группы с применением препарата Латрен^®, у которых нормокалиплазмия регистрировалась уже с первых суток послеоперационного периода.

В послеоперационном периоде у больных с МКБ повышаются коагуляционные свойства крови. Об активации свертывающего потенциала крови свидетельствуют повышение уровня фибриногена почти в 2 раза. Увеличение его содержания в плазме крови и его высокомолекулярных соединений является одной из главных причин нарушения реологических свойств крови, играющих важную роль в прогрессировании заболевания.

Результаты наших исследований системы гемостаза на протяжение всего периода наблюдения свидетельствовали о том, что применение Латрена^® способствовало снижению коагуляционного потенциала крови в послеоперационном периоде. Выявлено увеличение каолинового времени, снижение протромбинового индекса, удлинение активного времени рекальцификации плазмы крови (АВР), уменьшение концентрации фибриногена у больных 2 группы по сравнению с больными 1 группы (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей системы гемостаза

Полученные результаты можно объяснить тем, что Латрен^® оказывает регулирующее влияние на свертываемость крови за счет ряда эффектов: угнетение вазоконстрикции в микроциркуляторном русле, способствование уменьшению уровня фибриногена и тромбина плазмы, стимуляция фибринолиза, повышение концентрации активатора тканевого плазминогена [18, 19]. Кроме того, Латрен^® увеличивает уровень тромбомодулина в ишемизированных тканях и уменьшает коагуляционный эффект гипоксии. Одним из эффектов Латрена^® является увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ в тромбоцитах, что приводит к угнетению их активности и вызывает антиагрегантный эффект. Уменьшение концентрации кальция цАМФ-опосредованным путем в эндотелиоцитах также обуславливает антикогулянтный эффект, поскольку кальций является обязательным участником всех фаз гемостаза.

Ни в одном из наших наблюдений не отмечалось осложнений геморрагического характера со стороны послеоперационной раны, несмотря на сочетание Латрена^® с низкомолекулярными гепаринами.

Оценка показателей гемодинамики проводилась у больных непосредственно перед инфузией Латрена^® и через час после проведенной инфузии. Изменения показателей гемодинамики были несущественными и носили недостоверный характер. Полученные данные свидетельствую о том, что Латрен^® не оказывает значимого влияния на центральную гемодинамику за счет способности препарата улучшать регионарный кровоток без значительного сосудорасширяющего эффекта и реологические свойства крови, тем самым создавая лучшие условия функционирования сердечно-сосудистой системы [6].

Функция почек находится в тесной зависимости от их кровотока. 80% почечного кровотока получают корковые нефроны и лишь 10-15% – юкстамедуллярные. Кроме механизма ауторегуляции, в поддержании регионарной почечной гемодинамики участвуют ренин-ангиотензин-альдостероновая система и предсердный натрийуретический пептид; канальцево-клубочковая обратная связь, осуществляемая macula densa; при повреждении эндотелия включаются вазоконстрикторы (эндотелин) и вазодилятаторы (NO); симпатическая иннервация [20]. Непосредственным следствием ишемии почки являются дистрофические изменения в мембранах клубочков и эпителии канальцев, что может привести к уменьшению, а иногда и к остановке клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции с развитием острой почечной недостаточности.

Для суждения о функциональном состоянии почек нами в сравнительном плане проводилось динамическое наблюдение за показателями креатинина и мочевины крови (рис.1, 2), уровнем суточного диуреза (рис. 3). Кроме того, у больных 2-й группы оценивался минутный диурез на протяжении 2 часов от момента инфузии препарата Латрен^®.

Рис. 1. Динамика уровня креатинина в послеоперационном периоде у обследованных больных

Рис. 2. Динамика уровня мочевины в послеоперационном периоде у обследованных больных

Рис. 3. Динамика изменения суточного диуреза в послеоперационном периоде у обследованных больных

У всех больных инфузия Латрена^® сопровождалась увеличением диуреза во время инфузии препарата до 3- 5 мл/мин и до 1,5-3 мл ко 2-му часу после инфузии препарата. У двух больных, которым выполнялась бездренажая пластика пиелоуретерального сегмента почки, отмечено на протяжении инфузии Латрена^® купирование стойкого (несмотря на введение наркотических анальгетиков, спазмолитиков и НПВС) болевого синдрома в области послеоперационной раны, что сопровождалось повышением диуреза до 10 мл/мин.

Отмечена удовлетворительная индивидуальная переносимость препарата. Только у 2 больных отмечалась гиперемия лица в течение инфузии препарата. Других побочных эффектов не наблюдалось.

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения препарата Латрен^® в комплекс ИТ больных с МКБ и сопутствующей АГ на основании следующих выводов:

1. Латрен ^® способствует более раннему купированию ССВО.
2. Улучшает реологические и коагуляционные свойства крови. При сочетании Латрена^® с низкомолекулярными гепаринами при выполнении адекватного интраоперационного гемостаза геморрагических осложнений со стороны послеоперационной раны не наблюдалось.
3. Латрен^® оказывает ренопротекторный эффект за счет улучшения условий кровообращения в системе микроцикуляции ишемизированной почки, обладает диуретическим эффектом, способствует более раннему и более полному восстановлению функциональной способности почки.
4. Латрен^® улучшает условия функционирования сердечно-сосудистой системы.
5. Обладает удовлетворительной клинической переносимостью.

Список литературы находится в редакции