|
« вернуться в содержание номера
Применение перорального золмитриптана для кратковременной профилактики менструальной мигрени: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование
Майкл М. Тачман, Анжела Хи, Угочи Эмерибе, Стивен Силберштайн
Мигрень – серьезная и очень распространенная неврологическая патология. Только в США мигрень зарегистрирована у 28 млн человек.
У женщин мигрень встречается в 3 раза чаще, что отражает влияние эстрогена. При гормональных колебаниях частота приступов мигрени увеличивается. Более 60% пациенток с мигренью сообщают о возникновении приступа во время менструации. Вероятность развития мигрени максимальна в течение 2-х дней до и 3-х дней после начала менструации. Приступы менструальной мигрени более тяжелые и длительные, чем приступы неменструальной мигрени. В исследовании MAZE (Migraine And Zolmitriptan Evaluation) у пациенток с приступами истинной менструальной мигрени средние показатели выраженности боли были более высокими, чем у пациенток с болевыми приступами, при которых менструация была просто дополнительным триггером.
В лечение менструальной мигрени важно различать неотложную и профилактическую терапию.
Неотложная терапия приступов менструальной и неменструальной мигрени принципиально не отличается, и после развития мигренозной боли она должна быть начата как можно скорее. Для пациентов, которые испытывают частые или тяжелые болевые приступы, или для пациентов, у которых неотложная терапия неэффективна, можно дополнительно предложить кратковременную профилактическую терапию.
В нескольких клинических испытаниях у больных с менструальной и неменструальной мигренью было изучено действие триптанов; однако сравнения между отдельными испытаниями часто не учитывают различий критериев менструальной мигрени, дизайна исследований, процедур и результатов. Эти исследования независимо указали на хорошую эффективность для неотложной терапии приступов мигрени перорального золмитриптана (пероральные таблетки 2,5 мг) [1, 2].
Методы исследования
Пациенты
В данное исследование были включены женщины в возрасте старше 18 лет, имевшие регулярные менструальные циклы и установленный диагноз менструальной головной боли при мигрени (менструальная мигрень, возникающая исключительно в течение 2-х дней перед ожидаемым началом менструации и до конца менструации, но не в другое время менструального цикла) согласно критериям Международного общества головной боли (International Headache Society, IHS) (1988).
Дизайн исследования
Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое мультицентровое амбулаторное исследование с параллельными группами и двумя фазами исследования (табл.1). Исследования проводились независимо в 27 медицинских центрах США.
Таблица 1. Дизайн исследования
В 1 фазе исследования включенные в исселедование женщины были рандомизированы (1:1) для получения золмитриптана перорально в виде таблетки 2,5 мг или плацебо. Пациенты были проинструктированы относительно проведения неотложной терапии: лечение должно было проводиться максимум в двух эпизодах менструальной головной боли за каждый менструальный цикл, в течение периода до 3 месяцев и только при умеренной или тяжелой мигрени. Пациенты, которые успешно завершили 1 фазу (с положительным или с отрицательным исходом), были приглашены к включению во 2 фазу исследования.
Во 2 фазе включенные женщины были повторно рандомизированы в отношении 1:1:1. Схема рандомизации в каждом центре предусматривала лечение в параллельных группах и независимо от терапии в 1 фазе в виде одного из следующих кратковременных профилактических режимов: золмитриптан перорально таблетка 2,5 мг 3 раза в день, золмитриптан перорально таблетка 2,5 мг 2 раза в день или плацебо 3 раза в день. Пациенты получали лечение в трех последовательных менструальных циклах, начиная за 2 дня до ожидаемого начала менструации и после 5 дней от начала менструации (то есть лечение длилось 7 дней).
Дополнительная терапия (НПВП, болеутоляющие или седативные средства) разрешалась, если пациенты нуждались в дополнительном лечении тяжелых приступов менструальной мигрени.
В этой фазе исследования классическая неотложная терапия приступа мигрени (умеренной или тяжелой интенсивности) не применялась, так как золмитриптан и плацебо принимались в качестве профилактической терапии. Интенсивность боли определялась по визуальной аналоговой шкале (от 0 – отсутствие менструальной мигрени до 100 – самая тяжелая мигрень) для того, чтобы определять суммированную среднюю интенсивность боли.
Рецидив мигрени определялся как мигрень, которая первоначально изменялась от умеренной или тяжелой боли без терапии до умеренной боли или отсутствия боли спустя 2 часа после лечения, но впоследствии ухудшалась до умеренной или тяжелой боли в течение 24 часов после начала лечения.
Исследование эффективности
Эффективность оценивалась по пропорции пациентов с более чем 50% снижением частоты приступов менструальной мигрени (на 1 менструальный цикл) в сравнении с исходной частотой (основное соотношение оценки). Для этого сравнения исходная частота определялась как средняя частота приступов менструальной мигрени в течение предыдущей неотложной фазы терапии.
Вторичными результатами были среднее количество приступов менструальной мигрени на 1 менструальный цикл, пропорция тяжелых приступов мигрени с применением дополнительной терапии и интенсивность таких приступов.
Статистический анализ
Исследования результатов эффективности были проведены в отношении популяции, которой была назначена терапия, что включало всех рандомизированных пациентов, которые получали профилактическую терапию и от которых были получены данные об эффективности после проведенного лечения. Размер выборки в 350 пациентов для 1 фазы исследования обусловлен необходимостью статистически достоверного 20%-ного улучшении 2-часового ответа на применение золмитриптана 2,5 мг по сравнению с плацебо (62% против 42%). Для 2 фазы размер выборки был основан на предположении, что во 2 фазу исследования необходимо было включить 240 пациентов после завершения 1 фазы.
Во 2 фазе исследования 216 пациентов (по 72 в каждой группе) обеспечили изучение эффектов приема 2,5 мг золмитриптана по сравнению с плацебо, выражающееся в улучшении на 25% (60% против 35%) интенсивности и в 50%-ном снижении частоты приступов менструальной мигрени.
Двойные переменные были проанализированы с помощью регрессионной модели, используя подход анализа множественных приступов и подход простой регрессионной модели для анализа данных при наличии одного приступа.
Результаты
Характеристики пациентов
Всего было включено в популяцию для 1 фазы (первый пациент был включен в исследование 16 августа 2000 года) 334 пациента (золмитриптан [n = 174]; плацебо [n = 160]). 253 пациента были включены во 2 фазу исследования (то есть те, которые завершили 1 фазу с положительным или отрицательным исходом и соответствовали критериям включения). Из 253 пациентов, рандомизированных во 2 фазе (золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день [n = 85]; золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день [n = 83]; плацебо [n = 85]), данные по эффективности лечения были получены от 244 пациентов (n = 83, n = 80 и n = 81 соответственно) (табл.2). Последний пациент завершил 2 фазу исследования 19 августа 2002 года. Из этих 244 пациентов 123 пациента (прием 3 раза в день [n = 40]; 2 раза в день [n = 40]; плацебо [n = 43]) получали плацебо в 1 фазе, в то время как 121 пациент (3 раза в день [n = 43]; 2 раза в день [n = 40]; плацебо [n = 38]) получили золмитриптан.
Демография и начальные характеристики представлены в табл. 2. До включения в исследование и рандомизации пациенты не получали профилактическую терапию мигрени.
Таблица 2. Исходные демографические данные и клинические характеристики популяции пациентов в исследовании (n = 244)
Исследование эффективности
Анализ эффективности показал, что по оценке пропорции пациентов, достигших более 50% снижения частоты приступов менструальной мигрени, оба режима назначения золмитриптана были значительно более эффективны, чем плацебо более чем в 3-х последовательных циклах (золмитриптан 2,5 мг 3 раза в день [58,6%; 130/222; p = 0,0007 против плацебо]; золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день [54,7%; 123/225; p = 0,002 против плацебо]; плацебо [37,8%; 82/217]) (рис. 2).
Рис. 1. Доля пациентов, продемонстрировавших более 50% снижения частоты приступов менструальной мигрени (всего из трех последовательных циклов)
Рис. 2. Среднее количество тяжелых приступов менструальной мигрени на 1 пациента на 1 менструальный цикл (общее количество из трех последовательных циклов)
Среднее количество тяжелых приступов менструальной мигрени на 1 пациента и на 1 менструальный цикл также уменьшалось соответственно: золмитриптан 2,5 мг 3 раза в день (0.56; p = 0,0002 против плацебо); золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день (0,75; p = 0,08 против плацебо) и плацебо (0,95) (рис. 1). В целом, большее количество пациентов, пролеченных золмитриптаном 2,5 мг 3 раза в день, не испытывали приступов менструальной мигрени в течение исследования (39,8%; 33/83) по сравнению с пациентами, получавшими золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день (21,3%; 17/80) и плацебо (6,2%; 5/81) (рис. 4). 125 тяжелых приступов мигрени было зарегистрировано у больных, получавших золмитриптан 2,5 мг 3 раза в день, 168 –золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день и 207 – плацебо. У пациентов с тяжелыми приступами мигрени, получавших золмитриптан 2,5 мг 3 раза в день, в 61,6% случаев (77/125 приступов; p = 0,0004 против плацебо) потребовалось применение дополнительной терапии, по сравнению с 60,7% случаев (102/168 приступов; p = 0,0055 против плацебо) у больных, получавших золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день, и в 74,4% случаев (154/207 приступов) у больных, получавших плацебо. Напротив, интенсивность боли тяжелых приступов менструальной мигрени (по средним показателям визуальной аналоговой шкалы) была сопоставима в трех группах лечения. У пациентов с тяжелыми приступами не было отмечено влияния профилактического приема золмитриптана (2,5 мг три или два раза в день) на частоту связанных с мигренью симптомов (включая тошноту, фотофобию и фонофобию).
Рис. 3. Доля пациентов с тяжелыми приступами менструальной мигрени в течение трех последовательных циклов
Анализ post hoc показал, что у относительно небольшой части пациентов, принимавших пероральные противозачаточные средства, золмитриптан превосходил плацебо в виде более 50% снижения частоты приступов менструальной мигрени в течение трех последовательных циклов (золмитриптан 2,5 мг 3 раза в день [63,2%; 12/19]); золмитриптан 2,5 мг 2 раза в день [53,8%; 14/26]; плацебо [31,6%; 6/19] (рис. 2-3).
Дальнейший анализ post hoc всей популяции пациентов показал, что те пациенты, которые отвечали на неотложную терапию золмитриптаном в 1 фазе, также демонстрировали тенденцию отвечать на кратковременную профилактическую терапию (как при применении плацебо, так и золмитриптана 2,5 мг два или три раза в день) в большей степени, чем те, кто отвечал на неотложную терапию при применении плацебо (рис. 2-3).
Обсуждение
Женщины с менструальной мигренью, у которых наблюдается недостаточная аналгезия при применении неотложной терапии, могут быть кандидатами для проведения кратковременной профилактической терапии триптанами, особенно если у них возникают регулярные, умеренные либо тяжелые приступы менструальной мигрени. Препарат золмитриптана в виде таблетки 2,5 мг (прием два или три раза в день) хорошо переносится и является эффективным при кратковременной профилактической терапии. Золмитриптан значительно более эффективен, чем плацебо, в уменьшении частоты приступов менструальной мигрени на 1 менструальный период – у половины пациентов наблюдалось уменьшение на 50% частоты приступов мигрени. Меньшее количество тяжелых приступов менструальной мигрени наблюдалось у больных, получавших золмитриптан в виде профилактической терапии, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и такие приступы требовали меньшего применения дополнительной терапии. Результаты указывают на то, что кратковременная профилактическая терапия золмитриптаном уменьшает частоту и серьезность приступов менструальной мигрени.
Кроме золмитриптана, иные триптаны (суматриптан, фроватриптан и наратриптан) также рассматривались в качестве препаратов для кратковременной профилактической терапии приступов менструальной мигрени [3]. Однако различия в определении менструальной мигрени и другие особенности дизайна исследований затрудняют сравнение результатов этих испытаний. Одно из предполагаемых преимуществ кратковременной профилактической терапии менструальной мигрени – это то, что уменьшается тяжесть приступов. Мы определили, что использование дополнительной терапии было меньшим при приеме золмитриптана по сравнению с плацебо, хотя субъективная пиковая интенсивность боли тяжелого приступа менструальной мигрени (по средним значениям визуальной аналоговой шкалы) и частота связанных симптомов (тошнота, фотофобия и фонофобия) были сопоставимы в трех группах лечения. Необходимость дополнительной терапии может быть лучшим индикатором тяжести приступов, чем субъективная оценка пиковой интенсивности боли.
Для изучения эффективности кратковременной профилактической терапии золмитриптаном мы исследовали два различных режима дозировки (2,5 мг два или три раза в день) вместо того, чтобы изменять дозу.
Золмитриптан хорошо переносился при применении в качестве кратковременной профилактической терапии менструальной мигрени, в виде нескольких приемов в течение 7 дней в перименструальный интервал.
В 1 фазе этого исследования золмитриптан был особо эффективен в качестве неотложной терапии менструальной мигрени. Пациенты, принимавшие золмитриптан, в два раза чаще, чем пациенты, получавшие плацебо, достигали 2-часового ответа головной боли (66% против 33%; p<0,0001). Кроме того, значительно больше пациентов на золмитриптане не отмечало боли в течение 2 часов после приема препарата (28% против 9%; p <0,0001). Результаты обеих фаз этого исследования показывают, что золмитриптан особо эффективен для неотложной терапии или кратковременной профилактической терапии менструальной мигрени с учетом индивидуальных особенностей пациента.
Во время каждого менструального цикла золмитриптан применялся со 2 дня до ожидаемого начала менструации и в течение 5 дней после начала менструации, то есть всего 7 дней. Такая продолжительность лечения не обязательно может потребоваться для всех пациентов, то есть лучшая стратегия терапии может быть определена конкретным врачом, работающим с пациентом. Рекомендация пациенту делать записи о характере приступов менструальной мигрени и ответа на терапию поможет пациенту и врачу более точно предсказать начало менструальной мигрени и своевременно начать профилактическую терапию в адекватной дозе.
Мы также предполагаем, что некоторые пациенты ощущали ауру при развитии приступов менструальной мигрени, тогда как самая свежая классификация нарушений головной боли (IHS) четко определяет менструальную мигрень как мигрень без ауры.
Заключение
Кратковременная профилактическая терапия золмитриптаном в дозе 2,5 мг эффективна и хорошо переносится пациентами с регулярными приступами менструальной мигрени. Такие результаты основываются на положительных результатах применения золмитриптана для неотложной терапии менструальной мигрени, предполагая, что терапия золмитриптаном в виде пероральной таблетки дозой 2,5 мг может удовлетворить индивидуальные потребности женщин с приступами менструальной мигрени.
Список литературы находится в редакции
|
