Патофизиологические аспекты лечения метаболического синдрома на ранних этапах его развития

Метаболический синдром (МС) – это комплекс метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний, патогенетически взаимосвязанных через инсулинорезистентность (ИР), включающих в себя нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), атерогенную дислипидемию [повышение триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП], артериальную гипертензию (АГ) и сочетающихся с висцерально-абдоминальным ожирением (рис. 1).

Зарубежные и отечественные исследователи, а также эксперты ВОЗ характеризуют МС, основной клинический признак которого – абдоминальное ожирение, как пандемию ХХI в. В экономически развитых странах, по данным различных авторов, распространенность МС составляет 25–40% среди населения. В настоящее время регистрируется «омоложение» этой патологии: частота развития МС у подростков и лиц молодого возраста увеличилась за последние 60 лет в 1,5 раза, а наличие избытка массы тела у детей в экономически развитых странах достигает 12–14%.

Ожирение, АГ, нарушения углеводно-липидного обмена являются фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые, по оценкам экспертов ВОЗ, занимают ведущее место среди причин смертности населения индустриально развитых стран. Нарушения, объединенные рамками МС, длительное время протекают бессимптомно, нередко начинают формироваться в подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации АГ, атеросклеротических поражений сосудов, СД типа 2, что определяет неоднородность клинических проявлений на разных этапах развития этой патологии. Практически все составляющие МС являются жесткими факторами риска развития ССЗ, а в сочетании многократно ускоряется их развитие. Наличие МС в 3–6 раз повышает риск развития АГ, СД типа 2 и смертность [1–4, 7, 10]. Согласно заключению экспертов ВОЗ, представленному в Кейптауне на Всемирном конгрессе диабетологов в 2006 г., прогнозируется рост больных СД к 2025 г. до 380 млн человек, что составляет 7% населения мира [5–7, 11].

Согласно современным представлениям о регуляции метаболизма глюкозы и липидного обмена основу патогенеза МС составляют два патофизиологических дефекта, контролирующих динамику уровней гликемии:

Суммарно на 1-м этапе (доклиническая форма МС) гипергликемия (ГГ) обусловлена снижением усвоения глюкозы мышечной и жировой тканью в результате «первичной» ИР и «компенсаторной» гиперпродукции глюкозы печенью. В ответ на ГГ для сохранения нормального гомеокинеза глюкозы повышается секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы – ГИ. Сохраняющаяся или прогрессирующая «первичная» ИР на фоне неадекватной секреции инсулина ведет к развитию нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).

На 2-м этапе хроническая персистирующая ГГ сопровождается глюкозотоксичностью, что способствует развитию «вторичной» ИР и десенситизации β-клеток поджелудочной железы с ухудшением их секреторной активности [2, 4, 11].

К моменту клинической манифестации СД типа 2 большинство пациентов уже имеют вышеописанные компоненты, при этом глюкозотоксичность – неэнзиматическое гликирование белков – ведет к развитию нейро-, микро и ангиопатий, лежащих в основе СС, неврологических, почечных и периферических сосудистых заболеваний. Исследования последних лет указывают на ведущую роль уровней гликемии натощак и постпрандиальной гипергликемии (1–2 ч после приема пищи) в процессе гликирования белков при НТГ и СД типа 2 [6, 8, 12].

Нарушения метаболизма глюкозы при ИР облигатно сопровождаются повышенным высвобождением свободных жирных кислот (СЖК) из висцерального депо жировой ткани. Избыточное накопление СЖК в островках поджелудочной железы оказывает липотоксический эффект на функциональную активность β-клеток. В свою очередь избыточное поступление СЖК в воротную вену печени препятствует адекватной деятельности печени по снижению концентрации инсулина в крови, ведет к прогрессированию ИР и увеличению синтеза атерогенных липопротеидов. Атерогенная дислипидемия при СД типа 2 характеризуется повышением уровня ТГ – гипертриглицеридемия (ГТГ), увеличением количества высокоатерогенных мелких ЛПНП и снижением антиатерогенных ЛПВП.

Фоновую и постпрандальную ГГ сопровождает интенсивное образование активных свободных радикалов, которые через оксидативные механизмы, связываясь с молекулами липидов, приводят к увеличению продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и способствуют раннему развитию атеросклероза, формированию высокого АД, повышению риска ИБС. ГТГ у больных с НТГ и СД типа 2 (основные компоненты МС) в два раза увеличивает риск ИБС, снижение уровня ХС ЛПВП – в 4 раза, а при преобладании мелких плотных частиц ХС ЛПНП – в 6 раз [10, 12, 14].

Так, во Фрамингемском эпидемиологическом исследовании была показана связь нарастания риска застойной сердечной недостаточности у больных МС. У молодых мужчин, страдающих ожирением с НТГ, недостаточность кровообращения встречалась в 4 раза чаще, а у женщин с аналогичной патологией – в 8 раз чаще по сравнению с аналогичной возрастной группой пациентов без МС [1, 9, 10, 12, 13, 16].

В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) было продемонстрировано, что при естественном прогрессировании НТГ и СД типа 2 количество нормально функционирующих β-клеток поджелудочной железы уменьшается со скоростью 5% в год, а повышение уровня гликированного гемоглобина (Hb_A1c) на 1% повышает риск смертности, связанный с НТГ, на 21%, развитие ИМ – на 14%, прогрессирование болезней периферических сосудов – на 43%, микрососудистых осложнений – на 37%, экстракции катаракты – на 19%, что требует более тщательного контроля за уровнем гликемии и компенсации углеводного обмена [11, 13, 17].

Контроль гликемии обычно осуществляется с помощью индивидуальных глюкометров, но, как показывает практика, точечные измерения не дают полноценной картины колебаний гликемии в течение суток. Особенно проблематично выявить скрытую гипогликемию в ночное время, которая может спровоцировать комплекс патологических реакций с развитием «рикошетной» гипергликемии.

Другой фактор, связываемый, но реже упоминаемый в отношении МС, – нарушение окислительно-восстановительных процессов в клетке, чему способствует недостаток магния и/или витаминов-антиоксидантов [15].

В последние годы в практическую медицину активно внедряют методы длительного мониторирования глюкозы – Continuous Glucose Monitoring System (CGMS), которые позволяют идентифицировать периоды спонтанной постпрандиальной гипергликемии и скрытой гипогликемии. Эти методы в сопоставлении с почасовым дневником пациента обеспечивают информацию о направлении, величине, продолжительности, частоте и причинах изменений концентрации глюкозы в крови, позволяя более адекватно контролировать течение болезни и лечение больных с НТГ и СД при МС.

CGMS состоит из монитора, блока соединения с компьютером, программного обеспечения и одноразового сенсора. Последний фиксируют подкожно на 3–4 дня, тестирование глюкозы происходит автоматически в интерстициальной жидкости 288 раз в сутки. Перед установкой датчика-сенсора врач индивидуально задает допустимые границы колебаний гликемии (диапазон компенсации). Результаты записываются в память монитора, автоматически рассчитывается процент суточного времени периодов гипергликемии. При расшифровке данных врач и пациент получают графики изменения гликемии на протяжении суток, по которым компьютерная программа высчитывает процент отклонений регистрируемых параметров глюкозы, таких как гипогликемия или гипергликемия (рис. 2).

Согласно современным результатам исследования механизмов развития МС связующим звеном в формировании и сочетании отдельных компонентов этой патологии является ИР [7, 10, 13]. Ранняя диагностика ее клинических проявлений позволит прогнозировать развитие метаболических нарушений, формирование МС и эффективно препятствовать возникновению ССЗ с их фатальными последствиями. Все вышеперечисленное определяет актуальность изучения МС на ранних этапах его развития, что послужило предпосылкой для проведения данного исследования, целью которого было изучение стадийности развития клинических и биохимических проявлений МС.

В исследование были отобраны 69 пациентов (29 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 20 до 55 лет (средний возраст составил 44,3±5,6 года) с ИМТ≥25 кг/м² и абдоминальным типом ожирения по критериям IDF (2005 г.) диагностики МС: для мужчин объем талии ≥94 см, для женщин – ≥80 см. Группа контроля – 15 практически здоровых пациентов (5 мужчин и 10 женщин) с ИМТ<25,0 кг/м2 в возрасте от 20 до 50 лет (средний возраст по группе – 44,5±3,5 лет).

Подобное распределение пациентов по возрасту и полу в контрольной и исследуемой группах позволяет предположить пространственно-временную модель и проследить стадийность развития МС при абдоминально-висцеральном типе ожирения.

Обследование отобранных больных с ожирением включало лабораторную диагностику: общий и биохимический анализ крови с липидограммой; пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ) с определением уровня гликемии натощак через 30, 60 и 120 мин; определение уровня иммунореактивного инсулина и С-пептида в плазме крови натощак, через 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой; вычисление индекса ИР (HOMO IR); определение уровня гликированного гемоглобина (Hb_A1c%); определение концентрации магния в плазме крови. Определение индекса HOMO IR обследованных больных проводилось по методу HOMA (HOmeostasis Model Assessment), предложенному D.Matthews и соавт. (1985 г.):

Об ИР говорили при HOMA IR > 2,77 [3]. Активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по уровню концентрации продуктов их деградации – малонового диальдегида (МДА) с помощью реактивов «Агат-Мед» (Москва, Россия) спектрофотометрическим методом при длине волны 532 нм на спектрофотометре СФ 26 (референтные значения МДА ≤4,8 мкмоль/л).

Результаты исходного тестирования пациентов контрольной и исследуемой групп представлены в табл. 2. Как видно из таблицы, исследуемая группа (ИМТ >25 кг/м²) значительно (статистически достоверно) отличается от контрольной (ИМТ <25 кг/м²) по количеству впервые выявленных заболеваний, что подтверждает доминирующее влияние как фактора риска наличие избыточной массы тела на формирование ССЗ, нарушения метаболизма глюкозы и липидов при практической идентичности возраста и пола.

Согласно классификации ВНОК по диагностике и лечению МС второго пересмотра (2009 г.) исходно в группе пациентов с ИМТ≥25кг/м² МС определялся в 94,2% случаев при абсолютном отсутствии этой патологии в контрольной группе, что согласуется с данными зарубежных и отечественных исследований [7].

Наличие ИР в группе исследования было документировано расчетом HOMA IR, который в различной степени выраженности встречался в 100% случаев, в среднем по группе составил 3,0±0,2 и превышал аналогичный показатель контрольной группы (0,52±0,12) практически в 6 раз. Относительная нормализация уровня тощаковой гликемии – 5,1±0,1 ммоль/л в исследуемой группе на фоне ИР поддерживалась компенсаторной гиперинсулинемией – ИРИ=13,1±1,1 мкМЕ/мл, что превышало контрольную величину (2,5±0,4 мкМЕ/мл) пропорционально ИР – в 6 раз.

Ранее, по данным различных авторов, при анализе клинического опыта ведения больных с МС выявлена реверсия (взаимовлияние) между «дефицитом магния» и ИР [15]. Гипомагнезиемия усугубляет ИР, в свою очередь ИР способствует снижению внутриклеточной концентрации Mg, что согласуется с результатами нашего исследования.

В нашем исследовании формирование избыточной массы тела – ИМТ ≥25 кг/м², в 68,1% случаев сопровождается гипомагниемией (Mg сыворотки <0,65 ммоль/л): в исследуемой группе пациентов уровень магния в сыворотке крови в среднем составил 0,59±0,02 ммоль/л и был статистически достоверно ниже, чем в контрольной группе, на 30,6% (p<0,01), что способствовало формированию ИР и активации «оксидативного стресса», документируемое статистически достоверным увеличением МДА (маркер ПОЛ) на 36,1% (p<0,01) по отношению к контрольной группе. Одновременно выявлено, что по мере увеличения возраста и ИМТ дефицит магния нарастает и встречается чаще: среди пациентов старше 40 лет, а при ИМТ≥35 кг/м² гипомагнезиемия (Mg сыворотка = 0,57±0,01 ммоль/л) имеет место в 100% случаев.

Как видно из таблицы, средний возраст пациентов 1-й подгруппы (без нарушений углеводного обмена) меньше на 10 лет, чем в двух других, что подтверждает известное положение – возраст играет детерминирующую роль в реализации клинических проявлений ИР, формирующих МС, уровень которого нарастал по подгруппам.

После проведенного обследования пациентам разъясняли принципы режима питания и диеты, направленные на снижение веса. Определялись продукты с низким гликемическим индексом, которые обеспечивают низкую скорость нарастания гликемии в воротной вене. По данным суточного мониторинга гликемии определяли кратность приема пищи. Основу рациона питания составили кисломолочные продукты, птица, рыба, мясо и грубоволокнистые овощи. Содержание в продуктах холестерина не учитывалось.

Медикаментозное лечение: в течение первых 15 дней все пациенты получали внутривенно тиоктацид 600 ед, разведенный в 100,0 мл физиологического раствора ежедневно, при исходной гипомагниемии (Mg++ ≤0,6 ммоль/л) одновременно в/в капельно вводили сульфат магния из расчета 0,5–0,6 г/час (до 5–6 г/сут), затем препарат тиоктацид в той же дозе назначали для приема внутрь в течение 3 мес в комбинации с препаратами магния (Магнерот 3 г/сут).

При наличии АГ пациенты получали комбинированную терапию – сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла в дозе от 10 до 40 мг/сут и селективного β-адреноблокатора бисопролола в дозе от 5 до 10 мг.

Как видно из таблицы, к окончанию комплексного лечения в целом по группе были достигнуты целевые уровни АД – 120,7±5,8/75,8±3,8 мм рт. ст. со статистически достоверным снижением МТ и, соответственно, ИМТ в среднем на 8,5% – от 32,7±0,8 до 29,9±0,5 кг/м² (p<0,05).

На фоне снижения ИМТ восстановление чувствительности инсулиновых рецепторов, документируемое статистически достоверным снижением HOMA IR на 43,3% (от 3,0±0,2 до 1,7±0,1, p<0,001) и концентрации тощакового ИРИ на 40,5% (от 13,1±1,1 до 7,8±1,1 мкМЕ/мл, p<0,01), сопровождалось нормализацией гликемического профиля. Концентрация глюкозы натощак уменьшилась на 3,9% и Hb_A1c – на 10,8% (p<0,05).

При суточном мониторировании гликемического профиля (CGMS) к окончанию контрольного исследования (24 нед) отмечено практически полное отсутствие эпизодов гипергликемических постпрандиальных эпизодов, документируемое при графическом анализе, что также способствовало снижению уровня гликированного гемоглобина (рис. 3).

К окончанию лечения в целом по группе отмечено статистически достоверное изменение со стороны метаболизма липидов в сторону антиатерогенности: ИА – интегральный показатель липидного спектра крови статистически достоверно снизился на 24,8% (p<0,01).

Таким образом, МС имеет стадийность развития: от латентной формы ИР на ранних этапах развития ожирения, проявляемой при ПТТГ, последовательно проходит через стадию НТГ с последующим развитием СД типа 2.

Суточное мониторирование уровней гликемии позволяет объективно оценить характер и уровни колебаний гликемического профиля, корректно определить режим и характер питания, алгоритм лечения МС лекарственными препаратами на ранних этапах его развития в сочетании с антиоксидантами и препаратами магния, добиться эффективной гипотензивной терапии и предупредить сосудистые осложнения при этой патологии.

3. Дероза Г., Рагонези П.Д., Муджеллини А. и др. Влияние телмисартана и эпросартана на обмен глюкозы и липидный профиль у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом и артериальной гипертонией. Лечение артериальной гипертонии и метаболических нарушений: новые данные. М.: Практика, 2005; с. 36–41.

Последние новости

Статьи по теме