Последние новости

25.2.2015
МІЖНАРОДНИЙ МЕДИЧНИЙ ФОРУМ – АВТОРИТЕТНИЙ ЗАХІД ДЛЯ СПЕЦІАЛІСТІВ ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я

20.2.2015
Програма науково-практичної конференції

20.2.2015
Шановні колеги!

16.2.2015
УКРАЇНСЬКА КАРДІОЛОГІЧНА ШКОЛА ІМ. М.Д. СТРАЖЕСКА ЗАСІДАТИМЕ У РАМКАХ МІЖНАРОДНОГО МЕДИЧНОГО ФОРУМУ

16.2.2015
ІНСТИТУТ ПАТОЛОГІЇ ХРЕБТА ТА СУГЛОБІВ ІМ. ПРОФ. М.І. СИТЕНКА ОРГАНІЗОВУЄ БЕЗПРЕЦЕДЕНТНИЙ ЗАХІД, ПРИСВЯЧЕНИЙ ЛІКУВАННЮ БОЙОВИХ ПОШКОДЖЕНЬ ОПОРНО-РУХОВОЇ СИСТЕМИ

Введение

Последние годы ознаменовались активным сравнением достоинств и недостатков ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и сартанов при лечении артериальной гипертензии (АГ). Эта перманентная дискуссия отодвинула на второй план вопрос о класс-специфических  эффектах антигипертензивных средств и поиске препаратов-лидеров в своих классах, что имеет несомненное практическое значение. Дополнительную актуальность эта проблема приобретает в связи с тем, что в настоящее время от 20 до 30% пациентов получают монотерапию (естественно, что у них имеет смысл использовать наиболее эффективный препарат и максимально индивидуализировать фармакотерапию, решающую также проблемы коморбидной патологии). Также доказано, что имеются существенные различия между фиксированными комбинациями антигипертензивных препаратов, причем не только по силе их гипотензивного эффекта, но и по выраженности органопротекции и метаболической нейтральности. При этом принципиальное значение имеют составляющие данных комбинаций.

Еще одним важным требованием к современной антигипертензивной терапии является ожидание ее позитивного влияния на компоненты метаболического синдрома (избыточный вес, объем жировой ткани, повышенный уровень холестерина и триглицеридов, нарушения углеводного обмена, инсулинорезистентность) и ожирения, которые в популяции в целом и среди пациентов с АГ приобретают характер «неинфекционной эпидемии» [1]. Если рассматривать  спектр современных антигипертензивных препаратов с этой позиции, то становится совершенно очевидным, что между представителями одного и того же класса и практически в каждом из них можно выделить как минимум два поколения (генерации). Причем представители новых поколений имеют ряд важных клинически значимых отличий, и можно говорить о том, что многие из них являются бифункциональными антигипертензивными средствами, которые помимо снижения АД оказывают положительное влияние на патогенетические механизмы нарушения обмена углеводов, липидов, ожирения и неинфекционного воспаления [2]. Такая ситуация особенно ярко проявляется при сравнении сартанов первого и второго поколений.

Сартаны

Прежде всего необходимо озвучить следующую позицию [3]: принципиальных различий между сартанами по силе антигипертензивного действия нет, максимальная разница составляет около 2 мм рт. ст. по систолическому (САД)  и диастолическому АД (ДАД), хотя ранее небольшие прямые сравнительные исследования указывали на возможность более существенных различий между препаратами. Большинство из сартанов (лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, эпросартан, олмесартан), используемых в России, являются представителями первого поколения. Безусловно, между ними имеются существенные фармакокинетические различия (табл. 1), но с позиции фармакодинамических эффектов, пожалуй, особняком стоит лозартан, который имеет наибольшую доказательную базу применения при гиперурикемии и неалкогольной жировой болезни печени [10].

Таблица 1. Сартаны: клиническая фармакология [по 4-9]

В России единственным доступным блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА II) второго поколения является телмисартан (Микардис). В отличие от всех других сартанов Микардис оказывает выраженное влияние на рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (Peroxisome  Proliferator  Activated Receptor, PPAR), подтипа гамма (γ) и обеспечивает синергизм влияния на ключевые факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений (рис. 1) [11]. Кроме этого, по ряду своих фармакокинетических и фармакологических свойств телмисартан существенно (в разы!) превосходит сартаны первого поколения —  валсартан, кандесартан, лозартан, олмесартан, эпросартан, ирбесартан (рис. 2; табл. 1) [6-12].

Рис. 1. PPARγ-агонисты являются синергистами БРА II

Рис. 2. Сартаны: активация PPARγ-рецепторов [5]

Для лучшего понимания терапевтических возможностей, которые отрываются у Микардиса за счет его влияния на PPAR-рецепторы, необходимо представлять физиологические эффекты, регулируемые ими:

• клеточная дифференцировка;

• метаболизм липидов;

• метаболизм углеводов;

• чувствительность жировой ткани к инсулину;

• дифференцировка адипоцитов;

• окисление жирных кислот.

Интерес к PPAR-рецепторам в последнее десятилетие существенно вырос, поскольку стало ясно, что в основе фармакодинамических эффектов представителей различных групп лекарственных препаратов [гиполипидемических (фибраты), гипотензивных (телмисартан), инсулиносенситайзеров (тиазолидиндионы)] лежит их влияние на PPARα и PPARγ - рецепторы [13].

В настоящее время идентифицированы три подтипа PPAR-рецепторов: PPARα, PPARβ/δ и PPARγ. PPARδ присутствуют в большинстве тканей [14]. PPARα находятся преимущественно  в тканях с высоким уровнем метаболизма жирных кислот (печень, мозг, бурый жир, почки, сердце, скелетные мышцы). PPARγ преобладают в белой и бурой жировой ткани, в меньшей степени — в сердце и скелетных мышцах.

Два последних подтипа рецепторов также экспрессируются сосудистым эндотелием, гладкомышечными клетками сосудов и макрофагальными пенистыми клетками.

На генном уровне PPARγ-рецепторы в адипоцитах регулируют транспорт свободных жирных кислот (СЖК) из внеклеточного пространства; адипоцит-специфичный-СЖК-связывающий транспортный белок аР2 (FABP4), который транспортирует СЖК в ядро клетки; синтез белков LXRα и инсулин-индуцирующего протеина INSIG-1, регуляторов экспрессии и созревания транскрипционного  фактора SREBP-1c, фосфоенолпируват-карбоксилазы (PEPCK-C), ключевого фермента глицеронеогенеза в адипоцитах [15].

Экспериментальные и клинические исследования показали ключевую роль PPARγ-рецепторов в регуляции дифференцировки и нормального функционирования адипоцитов, процессе накопления липидов жировой ткани [16]. PPARγ-рецепторы также способствуют превращению макрофагов в пенистые клетки путем увеличения захвата окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), что является одним из важнейших механизмов атерогенеза. Кроме этого, они подавляют продукцию воспалительных цитокинов и повышают чувствительность к инсулину [17].

Таким образом, за счет влияния на PPARγ-рецепторы возможно наличие у классического гипотензивного препарата дополнительных важных клинических свойств.

• Антиатерогенный и противовоспалительный эффект 

Стимуляция PPARγ-рецепторов сопровождается подавлением экспрессии CD36, что приводит к уменьшению захвата окисленных липопротеидов, снижению образования провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-6, IL-1β, IL-2) за счет блокады транскрипции фактора NF-kB и усиления выработки синтазы оксида азота. Кроме этого, активация PPARγ-рецепторов приводит к подавлению экспрессии молекул адгезии, транскрипции гена тромбоксансинтазы, тромбоцитозависимого и базального факторов роста фибробластов [18,19].

• Нормализация липогенеза и уменьшение инсулинорезистентности 

PPARγ-рецепторы преимущественно находятся в белой жировой ткани, в которой регулируют ее массу, дифференцировку преадипоцитов и чувствительность  к инсулину [20]. Стимуляция PPARγ2-рецепторов в преадипоцитах увеличивает число малых жировых клеток и переводят в состояние апоптоза более крупные адипоциты в подкожной и висцеральной жировой тканях [21]. Это повышает чувствительность тканей к инсулину, так как именно более крупные адипоциты наименее чувствительны к инсулину и способны к продукции липопротеинлипазы. Все это приводит к тому, что вторично уменьшается продукция резистина, лептина, IL-6, ФНО-α, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и протеина хемотаксиса моноцитов-1 (MCP-1) [22].

Благоприятное влияние на экспрессию адипонектина является наиболее важным фактором в коррекции инсулинорезистентности благодаря тому, что улучшает чувствительность  печени к инсулину [17], нормализует содержание липидов (в том числе триглицеридов) в ней, в том числе у больных сахарным диабетом 2 типа.

Принципиально важно, что телмисартан оказывает значительно более выраженное положительное влияние в сравнении с сартанами первого поколения (рис. 3-6).

Рис. 3. Масса жировой ткани и уровень лептина при терапии телмисартаном и валсартаном [23]

Рис. 4. Объем (пиколитр) и количество адипоцитов при терапии телмисартаном и валсартаном [23]

Рис. 5. Уровень триглицеридов и массы печени при терапии телмисартаном и валсартаном [23]

Рис. 6. 24-часовые энерготраты и активность при терапии телмисартаном и валсартаном [23]

• Нормализация углеводного обмена

PPARγ-рецепторы в последние годы стали рассматриваться как одно из ключевых звеньев патогенеза инсулинорезистентности и метаболического синдрома [24], поскольку они обеспечивают регуляцию образования глюкозы в печени, влияя на окисление жирных кислот. При активации PPARγ-рецепторов  скелетных мышц повышается поглощение глюкозы тканями и уменьшается уровень глюкозы в крови. Благодаря снижению уровня СЖК и глюкозы в крови подавляются липо- и глюкотоксичность и восстанавливается  секреторная активность β-клеток поджелудочной железы [25].

Необходимо еще раз подчеркнуть, что телмисартан —  единственный из всех сартанов, которому свойственно комплексное влияние на показатели углеводного, липидного обмена и основные патогенетические факторы развития метаболического синдрома и ожирения. Так, в исследовании [26] у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа после перевода пациентов с 6-месячной терапии валсартаном (80 мг/сут) или кандесартаном (8 мг/сут) на телмисартан (40 мг/сут) через 12 нед наблюдалось достоверное улучшение метаболических показателей (рис. 7, 8).

Рис. 7. Метаболические эффекты: последствия замены валсартана и кандесартана на телмисартан (1) [26]

Рис. 8. Метаболические эффекты: последствия замены валсартана и кандесартана на телмисартан (2) [26]

Кроме этого, прямые сравнительные исследования телмисартана с другими представителями этого класса антигипертензивных препаратов однозначно указывают на его более выраженное положительное влияние на показатели углеводного и липидного обмена (рис. 9, 10).

Рис. 9. Влияние телмисартана на показатели углеводного и липидного обмена [27]

Рис. 10. Влияние телмисартана на показатели липидного обмена [28]

Идея использования одновременной блокады рецепторов ангиотензина II и активации PPARγ-рецепторов не нова. Так, предпринимались попытки сочетанного применения сартанов и тиазолидиндионов. Было показано, что при сравнении эффекта пиоглитазона (1 мг/кг/день) в сочетании с кандесартаном и высокой дозы пиоглитазона (2 мг/кг/день) в виде монотерапии сочетание пиоглитазона с кандесартаном имеет очевидные преимущества [29].

Микардис сочетает в себе два механизма воздействия на систему рецепторов PPARγ. С одной стороны, БРА II селективно блокируют рецепторы АТ1, что приводит к стимуляции рецепторов АТ2 и PPARγ. С другой стороны, БРА II могут проникать через мембрану клетки и ядра и связываться непосредственно с рецепторами PPARγ, активируя продукцию инсулиночувствительного протеина [30]. При этом важно подчеркнуть, что Микардис является частичным агонистом PPARγ-рецепторов, а значит лишен тех нежелательных эффектов влияния на сердечно-сосудистую систему (табл. 2), которые имеются у тиазолидиндионов, что обусловлено частичной, а не полной активацией PPARγ-рецепторов. При этом блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы Микардисом препятствует увеличению реабсорбции натрия и воды почками в ответ на периферическую вазодилатацию [21].

Таблица 2. Эффекты агонистов PPARγ-рецепторов

Таблица 3. Биологические эффекты PPARγ-агонистов и БРА II — синергизм в снижении риска развития СД

Наличие у телмисартана дополнительных свойств, определяемых его влиянием на PPARγ-рецепторы, в значительной мере решает проблему комбинации с тиазидными диуретиками. Эффекты телмисартана, опосредуемые PPARγ-рецепторами, в наибольшей степени нивелируют возможные побочные эффекты при использовании в комбинированной терапии тиазидных диуретиков. Так, в ряде исследований (ALLHAT, INSIGHT, ALPINE, ASCOT, PHYLLIS, CROSS, MEDICA) было показано, что у проблемных пациентов с АГ использование тиазидных диуретиков повышает уровень глюкозы крови, мочевой кислоты, холестерина, триглицеридов и усиливает инсулинорезистентность. В свете изложенного становится очевидным, что в ряду комбинаций БРА II и гидрохлортиазида (ГХТЗ) сочетание телмисартана 80 мг и ГХТЗ 12,5 мг (МикардисПлюс) является наиболее безопасным с точки зрения снижения риска возможных побочных метаболических эффектов в сравнении с другими комбинациями «БРА II и ГХТЗ». Кроме этого, риск развития гипокалиемии (основной причины повышения уровня глюкозы) при увеличении дозы телмисартана до 80 мг существенно снижается (рис. 11).

Рис. 11. Уменьшение гипокалиемического влияния гидрохлортиазида [32]

Важными представляются результаты исследования SMOOTH (A comparison of Telmisartan plus HCTZ with amlodipine plus HCTZ in Older patients with predominantly Systolic hypertension)  [33],  в котором МикардисПлюс 80/12,5 мг оказался эффективнее, чем валсартан/ГХТЗ (160/12,5 мг), у 840 пациентов с ожирением (ИМТ> 27 кг/м²) и АГ, в большей степени снижая САД и ДАД, соответственно, на 3,9 и 2,0 мм рт.ст. (p <0,001). Интересен и тот факт, что телмисартан высокоэффективен при АГ, индуцированной высококалорийным питанием [34].

Логично и то, что сочетание у телмисартана двух свойств приводит к существенному снижению риска развития сахарного диабета 2 типа. Так, в исследованиях TRANSCEND [35] и PRoFESS [36]  была доказана способность препарата снижать риск развития сахарного диабета 2 типа на 16% (р<0,05) у пациентов с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение

Будущее класса сартанов тесно связано с развитием бифункциональных препаратов. Микардис — первый и единственный зарегистрированный в России сартан второго поколения, имеющий два механизма действия и влияющий на несколько терапевтических мишеней. Уникальные фармакологические характеристики телмисартана и его способность уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений определяют необходимость самого широкого использования телмисартана в ежедневной клинической практике кардиолога и терапевта для достижения нашей конечной цели — снижения смертности пациентов.

Список литературы находится в редакции

Микардис