|
« вернуться в содержание номера
Современные стратегии вторичной профилактики ишемического инсульта
А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина Научный центр неврологии РАМН, Москва
Сосудистые заболевания головного мозга из-за высокой распространенности и тяжелых последствий для здоровья населения представляют важнейшую медицинскую и социальную проблему [1]. Обоснованно считается, что инсульт легче предупредить, чем добиться полного восстановления утраченных функций, а тем более полного излечения пациента. Перенесенный инсульт значительно увеличивает риск развития повторного инсульта по сравнению с общей популяцией лиц того же возраста и пола [2]. Кроме этого, у пациентов с инсультом в 2–3 раза повышен риск инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии или внезапной сердечной смерти [3]. Поэтому в постинсультном периоде обосновано применение общетерапевтических принципов вторичной профилактики, направленной на предотвращение не только церебральных, но и кардиальных осложнений [4]. При этом базовые позиции обнаруживают тесную параллель вторичной профилактики инсульта и ишемической болезни сердца и включают следующие стратегические направления:
• модификация поведенческих факторов риска и лечение сахарного диабета;
• антигипертензивная терапия;
• антитромботическая терапия;
• гиполипидемическая терапия;
• реконструктивные сосудистые операции.
Модификация образа жизни
Немедикаментозная коррекция устраняемых факторов риска (курение, употребление алкогольных напитков, ожирение, гиподинамия) и лечение сахарного диабета рекомендуется всем больным в рамках вторичной профилактики ишемического инсульта (ИИ), хотя непосредственная польза от каждого конкретного вмешательства (за исключением отказа от курения и снижения потребления алкоголя) не имеет убедительных доказательств [4]. Так, отсутствуют исследования, продемонстрировавшие, что снижение массы тела, увеличение физической активности сопровождаются уменьшением риска повторного инсульта. Также не было проведено рандомизированных исследований, оценивавших эффективность нормализации массы тела, соблюдения диеты и увеличения физической активности для вторичной профилактики инсульта среди пациентов с метаболическим синдромом. Тем не менее при необходимости рекомендуется изменить образ жизни больного, так как польза может быть опосредованной через другие факторы риска (гиподинамия, артериальная гипертония – АГ, дислипидемия, гипергликемия). Кроме прочего, улучшаются качество жизни, общий фон настроения, предупреждается появление депрессии.
Антигипертензивная терапия
Антигипертензивная терапия является основой всех рекомендаций для пациентов с перенесенным инсультом и АГ. Согласно результатам метаанализов благодаря гипотензивному лечению относительный риск повторного инсульта уменьшается на 19%, а снижение абсолютного риска составляет 25% [5]. Так, для предотвращения одного повторного инсульта в год с помощью антигипертензивной терапии необходимо пролечить всего 45 больных с повышенным артериальным давлением (АД) [5]. По данным метаанализа 7 проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, оптимальным с точки зрения вторичной профилактики является использование в схеме лечения тиазидных (гидрохлоротиазид, хлорталидон) и тиазидоподобных (индапамид) диуретиков, в том числе в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента [6]. Имеется дополнительная польза от применения блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана, который в сравнительном проспективном исследовании MOSES (2005 г.) обнаружил свое преимущество перед пролонгированным дигидропиридиновым антагонистом кальция никардипином в профилактике повторных ишемических нарушений мозгового кровообращения (инсульт, транзиторная ишемическая атака – ТИА) у пациентов с АГ [7]. Помимо профилактики повторных инсультов рациональное антигипертензивное лечение способствует замедлению прогрессирования сосудистых когнитивных расстройств и уменьшению риска коронарных осложнений (ИМ и внезапная сердечная смерть) [8, 9].
Антитромботическая терапия
С целью профилактики повторного ИИ в терапевтической практике используется широкий спектр антитромботических препаратов, составляющих две основные группы: оральные антикоагулянты (ОАК) и тромбоцитарные антиагреганты [4,10]. В настоящее время в основу выбора класса антитромботического средства положено деление больных по предполагаемому патогенетическому механизму состоявшегося инсульта: кардиоэмболический (КЭИ) и некардиоэмболический (включая атеротромботический, лакунарный, гемодинамический и прочие уточненные и криптогенные инсульты) [11].
Антитромботическое лечение пациентов с кардиогенной эмболией
Кардиогенная церебральная эмболия, на долю которой приходится 20–30% среди всех ИИ, является следствием разных заболеваний сердца. Примерно в 1/2 случаев в анамнезе больных имеется неревматическая фибрилляция предсердий (ФП), в 1/4 – патология сердечных клапанов, в 1/3 – указания на пристеночный тромбоз левого желудочка [12].
Традиционно долгое время в мировой практике в качестве основного перорального антикоагулянта рассматривался варфарин [10, 11]. Большинству пациентов, перенесших КЭИ, с целью профилактики повторного инсульта должна быть рекомендована продолжительная терапия варфарином с регулярным контролем показателя международного нормализованного отношения (МНО) и поддержанием его в диапазоне 2–3 при следующих состояниях [4, 5]:
• постоянная или пароксизмальная ФП;
• острый ИМ, осложненный тромбозом левого желудочка (прием ОАК в течение 3 мес.);
• ревматический митральный стеноз вне зависимости от наличия ФП;
• протезированные клапаны сердца (МНО 2,5–3,5).
За последние годы опубликованы результаты 3 завершенных сравнительных исследований по оценке риска эмболических осложнений при применении новых ОАК у больных с неревматической ФП. Использование дабигатрана – представителя класса прямых ингибиторов тромбина – в дозировке 300 мг в день по сравнению с варфарином (МНО 2–3) ассоциировалось с более низкой частотой инсультов или системных эмболий при сопоставимом риске серьезных кровотечений [13]. Лечение апиксабаном и ривароксабаном (прямые ингибиторы фактора Ха) по частоте инсультов было сопоставимым с терапией варфарином (МНО 2–3) при более низком риске больших кровотечений [14, 15]. Внедрение новых ОАК в клиническую практику позволит расширить возможности длительной антикоагулянтной терапии при индивидуальной непереносимости и нечувствительности к варфарину, а также невозможности регулярной оценки МНО.
При другой кардиальной патологии, ассоциирующейся с эмболическими осложнениями, включая изолированное поражение аортального клапана, пролапс митрального клапана, кардиомиопатии, кальцификацию митрального кольца, инфекционный эндокардит, атерому дуги аорты, аневризму межпредсердной перегородки, открытое овальное окно и т.д., препаратом выбора являются тромбоцитарные антиагреганты (ацетилсалициловая кислота – АСК). Убедительных доказательств преимущественной пользы от назначения ОАК при перечисленных нарушениях в настоящее время не получено [4, 5].
Антитромботическая терапия при некардиоэмболическом ИИ
Многочисленными исследованиями установлено, что антитромбоцитарные препараты способны снижать риск повторного некардиоэмболического инсульта. Результаты метаанализа данных рандомизированных исследований, сравнивавших антиагрегантную терапию с плацебо у 18 270 пациентов, перенесших инсульт или ТИА, показали, что антиагрегантная терапия приводит к снижению относительного риска развития нефатального инсульта на 28% и снижению риска фатального инсульта на 16% [16].
АСК относится к наиболее изученным антитромбоцитарным средствам, используемым во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта. Прием АСК снижает риск сосудистых событий в широком диапазоне терапевтической дозировки (50–1300 мг/сут), хотя высокие дозы (более 150 мг) не приносят дополнительной пользы и увеличивают риск побочных явлений (язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, кровотечения) [5, 16]. В повседневной практике для длительного регулярного приема оптимальной дозировкой АСК может считаться 75–150 мг.
Дипиридамол за более чем 30-летнюю историю изучения во вторичной профилактике некардиоэмболического инсульта не продемонстрировал своего преимущества перед АСК, как при использовании форм с быстрым, так и медленным высвобождением (МВ). Однако при непереносимости АСК дипиридамол МВ 400 мг/сут может быть равноценной заменой [11].
Тиклопидин оценивался в 3 рандомизированных исследованиях пациентов, перенесших ИИ или ТИА, по результатам которых сделан вывод, что тиклопидин может быть эффективнее АСК в снижении относительного риска повторного инсульта, однако лечение им сопровождается частыми побочными явлениями [17, 18].
Клопидогрел. В крупном многоцентровом исследовании CAPRIE (1996 г.) у пациентов высокого кардиоваскулярного риска клопидогрел был более эффективен, чем АСК, в уменьшении относительного риска комбинированного показателя сердечно-сосудистых осложнений на 8,7% [19]. Суммарная частота развития ИИ, ИМ и сосудистой смерти составила 5,3% среди пациентов, получавших клопидогрел, в сравнении с 5,8% среди пациентов, получавших АСК (p=0,043). Однако в подгруппе больных с инсультом в анамнезе влияние клопидогрела было не столь убедительным: частота композитной конечной точки составила 7,2% по сравнению с 7,7% в группе АСК (p=0,26). У больных с ИМ в анамнезе при лечении клопидогрелом частота повторных осложнений составила 5,0%, а при лечении АСК – 4,8%. И только в подгруппе больных с периферическим атеросклерозом лечение клопидогрелом по сравнению с АСК сопровождалось дополнительным снижением относительного риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 23,8% [19].
На сегодняшний день список тромбоцитарных антиагрегантов, применяемых в отечественной медицине, исчерпывается перечисленными средствами. Однако в мировой практике перечень средств значительно шире. В настоящий момент известно несколько антитромбоцитарных препаратов, проходивших испытания в рамках вторичной профилактики инсульта: трифлузал, цилостазол и сарпогрелат. Ни в одном сравнительном исследовании не было получено какого-либо преимущества перед АСК. Данные средства в Российской Федерации еще не зарегистрированы.
Другим перспективным направлением антитромбоцитарной терапии является комбинированное использование двух хорошо изученных препаратов.
Комбинация АСК с клопидогрелом. Наибольшее число закончившихся исследований в рамках вторичной профилактики инсульта посвящено изучению эффективности комбинированной антитромбоцитарной терапии при стабильных проявлениях атеротромбоза. В исследовании CHARISMA, включившем 15 603 пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний, комбинированная терапия клопидогрелом и АСК не обнаружила своего преимущества перед монотерапией АСК по предупреждению церебральных осложнений. В ходе 2-летнего наблюдения частота серьезных сердечно-сосудистых событий составила 6,8% для комбинированной терапии и 7,3% – для монотерапии АСК [20].
В исследовании MATCH оценивали эффективность комбинации АСК с клопидогрелом по сравнению с монотерапией клопидогрелом у 7599 пациентов, перенесших в предшествующие 3 мес. некардиоэмболический инсульт или ТИА. После 2,5-летнего наблюдения не было отмечено достоверного различия между группами по частоте ИМ, ИИ, смерти от сосудистых причин. Кроме того, в группе комбинированной терапии зарегистрировано увеличение случаев жизнеугрожающих кровотечений: 2,6% против 1,3% в группе монотерапии [21].
Отдельную позицию занимает комбинированная антитромбоцитарная терапия в профилактике ССО после недавно выполненного коронарного или каротидного стентирования. После транслюминальной баллонной ангиопластики со стентированием коронарных артерий клопидогрел в сочетании с АСК рекомендуется использовать до 1 года, при аналогичном вмешательстве на каротидных артериях – до 3 мес. [5].
Таким образом, отсутствие пользы от длительного приема АСК в сочетании с клопидогрелом наряду с увеличением риска геморрагических осложнений у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза ограничивает применение данной комбинации в рутинной практике только случаями острого коронарного синдрома и недавнего сосудистого (коронарного или каротидного) стентирования.
Комбинация АСК с дипиридамолом МВ. В исследованиях ESPS2 и ESPRIT эффективность комбинированной терапии дипиридамолом МВ (400 мг/сут) в сочетании с АСК (50 мг/сут) была достоверно выше, чем монотерапии АСК (50 мг/сут) [22, 23]. В исследовании ESPS2 комбинированное лечение при сравнении с плацебо сопровождалось снижением риска повторного инсульта на 37%, а в сравнении с АСК (75 мг/сут) – на 18% [22]. Частота геморрагических осложнений была одинакова во всех группах активной терапии. Более того, по данным метаанализа этих исследований, относительный риск комбинированной конечной точки, включая инсульт, ИМ и смерть от сосудистых событий, также был достоверно ниже в группах комбинированной терапии.
Пероральные антикоагулянты. Ни в одном из исследований, посвященных профилактике повторных нарушений мозгового кровообращения у пациентов с некардиоэмболическим инсультом, включая инсульт, вызванный экстракраниальным и интракраниальным стенозом крупных артерий, лакунарный и криптогенный инсульт, не продемонстрировано преимуществ варфарина перед АСК. Более того, ряд исследований прерван из соображений безопасности в связи с увеличением геморрагических событий на фоне использования варфарина [24].
Гиполипидемическая терапия
В отличие от заболеваний сердца гиперлипидемия не является четко установленным фактором риска повторного инсульта, что отражает широкую патогенетическую гетерогенность ишемических нарушений мозгового кровообращения. Поэтому в ранних руководствах по профилактике повторного ИИ назначение статинов рекомендовалось лишь отобранным пациентам с повышенным уровнем холестерина (ХС), сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) и другими клиническими проявлениями атеросклероза [25]. В 2006 г. завершилось первое плацебо-контролируемое исследование SPARCL, основной целью которого явилось изучение риска повторного инсульта на фоне лечения статинами и агрессивного снижения уровня ХС [26]. В течение 4,9 года под наблюдением находились 4730 пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА и не страдавших ИБС. Помимо антитромботической, антигипертензивной терапии больные получали аторвастатин (в дозе 80 мг/сут) либо плацебо. При включении в исследование уровень ХС липопротеинов низкой плотности варьировал от 73 до 129 мг/дл, а к концу периода наблюдения снизился на 38% в группе статина и на 7% – в группе плацебо. В результате, в группе активного лечения статистически значимо (на 16%) снизилась частота первичной конечной точки – повторного инсульта. Кроме того, в группе аторвастатина была достоверно ниже частота ишемического, фатального и нефатального инсультов. Также на фоне приема аторвастатина на 35% снизилась частота основных коронарных событий. Вместе с тем в группе гиполипидемической терапии отмечено увеличение риска геморрагических инсультов (в 1,66 раза по сравнению с плацебо). Это увеличение риска наблюдалось преимущественно у больных старшего возраста, ранее перенесших геморрагический инсульт, страдавших АГ. Важно подчеркнуть, что риск геморрагических осложнений не зависел ни от исходного уровня общего ХС и ХС липопротеинов низкой плотности, ни от достигнутых значений в процессе лечения. Единичные случаи рабдомиолиза регистрировались со сходной частотой в группе лечения и плацебо. Повышение печеночных аминотрансфераз при терапии аторвастатином наблюдалось у 2,2% больных [26].
Данные, полученные в исследовании SPARCL, позволяют рассматривать ИИ как самостоятельное показание к назначению статинов с целью профилактики повторного инсульта и всех ССО. Исходя из этого терапию статинами необходимо рекомендовать подавляющему большинству больных, перенесших некардиоэмболический ИИ [4, 5]. Следует учесть и то, что у многих пациентов данной категории имеются коронарная патология, сахарный диабет, визуализируются признаки атеросклероза, а 10-летний риск фатальных ССО по шкале SCORE превышает 5%, что подразумевает назначение гиполипидемической терапии apriori [12]. Более того, повышенный уровень ХС не должен считаться обязательным параметром для назначения гиполипидемической терапии. Можно предположить, что помимо снижения уровня ХС польза от терапии статинами определяется множественностью их действия: улучшением эндотелиальной функции, умеренным антигипертензивным и антиагрегантным эффектом.
Реконструктивные операции на сонных, позвоночных и интракраниальных артериях
Стеноз сонных артерий. По данным метаанализа 3 основных проспективных рандомизированных исследований (NASCET, ECST, VACS), показано превосходство эндартерэктомии при стенозе сонных артерий более 70% в сочетании с медикаментозным лечением над консервативной тактикой ведения таких пациентов в отношении уменьшения риска повторного ИИ [27]. При стенозе сонных артерий менее 50% в этих исследованиях не обнаружено достоверного преимущества хирургического лечения перед медикаментозной терапией. В отношении пациентов с симптомным каротидным стенозом средней степени (50–69%) остается некоторая неопределенность. Снижение абсолютного и относительного рисков при оперативном вмешательстве было менее ощутимым, чем у больных с выраженным стенозом сонных артерий. Более отчетливая польза от оперативного лечения наблюдалась в группе мужчин в возрасте 75 лет и старше, перенесших полушарный инсульт, и тех, кто был рандомизирован в исследование в период 2 нед. после последнего ишемического события [28].
Баллонная ангиопластика со стентированием каротидных артерий является альтернативой каротидной эндартерэктомии в лечении экстракраниальных стенозов внутренней сонной артерии у симптомных пациентов с целью профилактики повторного инсульта. Достижения эндоваскулярных технологий, включая эмболопротекцию и новые модели стентов, содействовали улучшению техники стентирования и послеоперационных исходов. Меньшая инвазивность, отсутствие послеоперационного дискомфорта пациента, короткий послеоперационный стационарный период способствуют широкому распространению данного метода лечения в клинической практике [29]. Тем не менее в ряде рандомизированных проспективных сравнительных исследований [30–33] продемонстрировано, что процедура стентирования сопряжена с более высокой частотой ранних перипроцедуральных инсультов или ТИА (первые 30 дней) по сравнению с каротидной эндартерэктомией [32, 33]. Напротив, при выполнении открытых операций была выше частота ИМ [33].
В настоящий момент стентирование является методом выбора при наличии высокого хирургического риска (тяжелые коморбидные состояния, технические или анатомические факторы). Кроме того, стентирование используют в специфических случаях, например, при артериальной диссекции, фибромускулярной дисплазии, артериите Такаясу [4, 28, 29].
Окклюзия сонных артерий. Хирургическое создание экстраинтракраниальных сосудистых анастомозов у пациентов с окклюзией сонных артерий пока не продемонстрировало каких-либо преимуществ по сравнению с консервативной медикаментозной тактикой. Однако в настоящее время продолжается изучение дополнительных маркеров повышенного риска повторных церебральных осложнений с целью выделения категорий пациентов, которым краниоцеребральное шунтирование могло бы принести пользу [4, 5].
Стеноз позвоночных артерий. У пациентов с экстракраниальным стенозом позвоночных артерий существует высокий риск повторных ишемических осложнений в вертебрально-базилярной системе. Однако на сегодняшний день характер эффективной медикаментозной терапии не определен, а превентивное значение инвазивного эндоваскулярного вмешательства окончательно не установлено [4].
Стеноз интракраниальных артерий. Пациенты с симптомным атеросклеротическим поражением крупных интракраниальных артерий имеют повышенный риск повторных инсультов. Интракраниальная ангиопластика или стентирование стенозированного участка улучшают церебральную гемодинамику и теоретически должны уменьшать риск последующего инсульта. Однако в целом ряде небольших исследований продемонстрировано, что процедура, выполненная при стенозе более 50% крупных интракраниальных артерий, имеет высокий технический успех (около 97%), но не обнаруживает превентивных преимуществ перед медикаментозной терапией. Так, наиболее крупное многоцентровое сравнительное проспективное рандомизированное исследование SAMMPRIS приостановлено досрочно в 2011 г. в связи со значительным ранним (первые 30 дней) статистически значимым увеличением осложнений [34]. Инсульт и сердечно-сосудистая смерть в группе интервенционного вмешательства регистрировались чаще, чем в группе одного медикаментозного лечения (ежедневный прием АСК 325 мг в сочетании с клопидогрелом 75 мг, антигипертензивная и гиполипидемическая терапия, модификация образа жизни). Международным этическим комитетом рекомендовано прекратить набор больных и продолжить наблюдение для оценки влияния вмешательства на отдаленный прогноз (1 год и более) [34]. В то же время агрессивная медикаментозная терапия сосудистых факторов риска при интракраниальных стенозах способна самостоятельно уменьшить риск повторных инсультов. Продемонстрировано, что длительное поддержание АД<140/90 мм рт. ст. и общего ХС<4 ммоль/л ассоциируется с наименьшим риском повторного инсульта или ТИА по сравнению с менее строгой консервативной терапией [35].
Заключение
Основой предупреждения ССО в постинсультном периоде является строгое долгосрочное соблюдение рекомендаций, базирующихся на данных доказательной медицины, что должно поддерживаться и контролироваться амбулаторным звеном здравоохранения. Показано, что активная стратегия с применением антитромботических, антигипертензивных и гиполипидемических препаратов в сочетании с рациональной диетой и физической активностью может предотвратить более 1/2 всех повторных ССО у пациентов с инсультом, сведя их к минимуму [36]. Несомненно, практическое внедрение данных медицины, основанной на доказательствах, является не меньшим трудом, чем кропотливый сбор и анализ информации. Реализация научно обоснованных терапевтических алгоритмов требует разработки специальных программ, направленных на снижение частоты и риска повторных ССО, а также продления жизни больного после инсульта.
Литература
1. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. З.А.Суслиной, М.А.Пирадова. М.: МЕДпресс-информ, 2009.
2. Ворлоу Ч.П., Деннис М.С., ван Гейн Ж. и др. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных. Пер. с англ. под ред. А.А.Скоромца и В.А.Сорокоумова. СПб.: Политехника, 1998.
3. Dhamoon MS, Tai W, Boden-Albala B et al. Risk of myocardial infarction or vascular death after first ischemic stroke. Stroke 2007; 38: 1752–8.
4. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. AHA/ASA Guideline. Stroke 2011; 42: 227–76.
5. The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attacks 2008. Cerebrovasc Dis 2008; 25: 457–507.
6. Rashid R, Leonardi-Bee J, Bath Ph. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events. A systematic review. Stroke 2003; 34: 2741–9.
7. Schrader JS, Luders S, Kulschewski A et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–26.
8. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effect of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–53.
9. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033–41.
10. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. М.: Медицинское информационное агентство, 2009.
11. Bousser M-G. Antithrombotic agents in the prevention of ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2009; 27 (Suppl. 3): 12–9.
12. Практическая кардионеврология. Под ред. З.А. Суслиной, А.В.Фонякина. М.: ИМА-ПРЕСС, 2010.
13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–51.
14. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Randomized, doubleblind study comparing once daily oral rivaroxaban with adjusted-dose oral warfarin for the prevention of stroke in subjects with non-valvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–91.
15. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–92.
16. Antithrombotic Tralists Collaboration. Collaborative metaanalysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71–86.
17. Hass WK, Easton JD, Adams HP et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients: Ticlopidin Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med 1989; 321: 501–7.
18. Gorelick PB, Richardson D, Kelly M et al., for the African American Antiplatelet Stroke Prevention Study Investigators. Aspirin and ticlopidine for prevention of recurrent stroke in black patients: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 2947–57.
19. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–39.
20. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1982–8.
21. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 331–7.
22. Diener HC, Cunha L, Forbes C et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamol and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1–13.
23. The ESPRIT study group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 1665–73.
24. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed arterial origin. Ann Neurol 1997; 42: 857–65.
25. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul P-J. Statin in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and meta-analysis. Stroke 2004; 35: 2902–9.
26. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A. 3rd et al., for the SPARCL investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549–59.
27. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA et al. Analysis of pooled data from the randomized controlled trials of endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Lancet 2003; 361: 107–16.
28. Brott TG, Halperin JL, Abbara S et al. Guideline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease. J Am Coll Cardiol 2011; 57: e16–e94.
29. Liapis CD, Bell PRF, Mikhailidis D et al. ESVS Guidelines. Invasive Treatment for Carotid Stenosis: Indications, Techniques. Eur J Vasc Endovasc Surg 2009; 37: S1–S19.
30. Mas JL, Chatellier G, Beyssen B et al. Endarterectomy versus stenting in patients with symptomatic severe carotid stenosis. N Engl J Med 2006; 355: 1660–71.
31. Ringleb PA, Allenberg J, Bruckmann H et al. 30 day results from the SPACE trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368: 1239–47.
32. Ederle J, Dobson J, Featherstone RL et al. Carotid artery stenting compared with endarterectomy in patients with symptomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting Study): an interim analysis of a randomized controlled trial. Lancet 2010; 375: 985–7.
33. Brott TG, Hobson RW 2nd, Howard G et al. CREST Investigators. Stenting versus endarterectomy for treatment of carotidartery stenosis. N Engl J Med 2010; 363: 11–23.
34. Chimowitz MI, Lynn MJ, Derdeyn CP. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011; 365: 993–1003.
35. Kasner SE, Chimowitz MI, Lynn MJ et al., for the WASID investigators. Predictors of ischemic stroke in the territory of a symptomatic intracranial arterial stenosis. Circulation 2006; 113: 555–63.
36. Hackman DG, Spence JD. Combining multiple approaches for the secondary prevention of vascular events after stroke. A quantitative modeling study. Stroke 2007; 38; 1881–5.
|
