« вернуться в содержание номера

Применение эналаприла при артериальной гипертензии и хронической
сердечной недостаточности: патофизиологическое обоснование и доказательная база
Н.В. Стуров
РУДН, Москва

Введение

Необходимость назначения ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) при наиболеераспространенных сердечно-сосудистых заболевани-ях на сегодняшний день не вызывает сомнений. В многочисленных клинических исследованиях, а такжев условиях реальной врачебной практики давно уста-новлено позитивное влияние этой группы препаратовпри артериальной гипертензии (АГ), хронической сер-дечной недостаточности (ХСН), ишемической болезнисердца (ИБС), сахарном диабете (СД), некоторых видахнарушений ритма сердца, а также их нефропротектив-ные свойства.Эталонным ИАПФ является эналаприл, появившийсядовольно давно, однако остающийся одним из наибо-лее используемых благодаря выгодным фармакологи-ческим свойствам, хорошей переносимости и эконо-мической доступности.

Патофизиологическое обоснованиеиспользования ИАПФ при АГ и ХСН

 Изучение патогенеза сердечно-сосудистых заболе-ваний позволило установить общность целого рядаих патологических звеньев, ведущее место среди ко-торых занимает активация ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы (РААС). Общеизвестно, чтоангиотензин II (АТ II) способствует пролиферации игипертрофии гладких миоцитов сосудистой стенки,а также стимулирует и поддерживает хроническоевоспаление в атеросклеротических очагах [1, 2].Именно поэтому ИАПФ оказывают столь существен-ное и разнонаправленное действие при болезняхсердца и сосудов. По современным представлени-ям, ИАПФ снижают уровень как тканевого, так иплазменного ангиотензинпревращающего фермента(АПФ), который катализирует синтез АТ II и инак-тивацию брадикинина.

Расширение сосудов поддействием ИАПФ преимущественно обусловленоотсутствием АТ II, сосудорасширяющим воздей-ствием брадикинина и некоторых простагландинов,повышением синтеза эндотелиального релаксирую-щего фактора (оксида азота – NO) [3]. Оксид азота,кроме того, предупреждает агрегацию тромбоцитови снижает активность моноцитов в очаге атеросклеротического поражения, препятствуя их трансфор-мации в липидсодержащие макрофаги, что имеетзначение в торможении процессов атерогенеза [4].Важно отметить, что наряду с РААС, ИАПФ уменьша-ют возбудимость симпатико-адреналовой системы,гиперактивность которой занимает важное место вгенезе АГ и ХСН [5]. ИАПФ способны также вызыватьрегресс сформировавшейся на фоне АГ гипертрофиилевого желудочка (ЛЖ), являющейся независимымпредиктором неблагоприятных сердечно-сосудистыхосложнений [6].ИАПФ являются препаратами выбора при лече-нии ХСН любой степени тяжести (от бессимптом-ной дисфункции левого желудочка до IV функцио-нального класса) ввиду наличия у них множествен-ных положительных эффектов.

Лекарственные средства этого класса ослабляют нейрогумораль-ные вазоконстрикторные и антидиуретические зве-нья патогенеза ХСН, расширяют периферическиесосуды, снижают пред- и постнагрузку на сердце,увеличивают сократительную способность миокар-да, повышают диастолическое наполнение желу-дочков и таким образом замедляют прогрессирова-ние заболевания [7].

Клинические исследования эналаприла при АГ

Эналаприл имеет достаточную доказательную базупо эффективности у больных с АГ, в том числе с со-путствующим СД. Многие кардиологические средства в клинических исследованиях сравниваются именнос этим препаратом для подтверждения наличия у нихстоль же выраженных кардио-, нефропротективныхсвойств и профилактической активности в отноше-нии развития сердечно-сосудистых осложнений.Что касается самого эналаприла, обращает на себявнимание исследование ANBP2 [8], в котором препаратсравнивался с гидрохлоротиазидом в качестве началь-ной монотерапии АГ у пожилых лиц. В исследованиебыли включены 6083 пациента (мужчин 49%) в возрас-те 65–84 лет (в среднем 71,9 года).К

ритерием включения в исследование стал стойкий подъем систолического артериального давления (АД)как минимум до 160 мм рт. ст. и/или диастолическоговыше 90 мм рт. ст., а также отсутствие сердечно-сосудистых событий в анамнезе (инсультов, инфарктовмиокарда и др.). В исследование не включали пациен-тов с противопоказаниями к назначению изучаемыхпрепаратов, уровнем сывороточного креатининавыше 220 мкмоль/л, злокачественной АГ или демен-цией. Первичной конечной точкой считали сердечно-сосудистое событие или смерть по любой причине.Средняя продолжительность исследования состави-ла 4,1 года.

В обеих группах к концу исследования наблюдалиодинаковую степень снижения АД (в среднем на26/12 мм рт. ст.). В группе эналаприла произошло695 сердечно-сосудистых событий и смертей по лю-бым причинам (56,1 на 1000 пациенто-лет), в группегидрохлоротиазида – 736 (59,8 на 1000 пациентолет).Уровень практически всех нефатальных сердечно-сосудистых событий был ниже в группе эналаприла,за исключением инсультов, число которых оказалосьстатистически идентичным в обеих группах. Сниже-ние абсолютного риска развития сердечно-сосудистыхсобытий представлено в табл. 1.

Исследование ANBP2 показало, что начальное лече-ние АГ с помощью монотерапии эналаприлом у пожи-лых пациентов более предпочтительно с точки зренияпрофилактики сердечно-сосудистых катастроф в срав-нении с монотерапией гидрохлоротиазидом при оди-наковой степени воздействия на уровень АД. При этомнаиболее четко преимущества эналаприла прослежи-вались у пациентов-мужчин.В некоторых работах показано, что использованиеэналаприла у пациентов с АГ и СД более предпочти-тельно, чем дигидропиридинов. Так, в рандомизированное исследование ABCD (H) [9] были включеныпациенты (n=470) с инсулинонезависимым СД и АГ(средний возраст 58 лет, 67% мужчин, среднее АД115/98 мм рт. ст.). Целью исследования стало сравне-ние эналаприла и нисолдипина в качестве препара-тов первой линии в первичной профилактикесердечно-сосудистых осложнений СД (монотера-пия). Среднее время наблюдения составило 5,3 года.Было установлено, что оба препарата одинаково эф-фективны в снижении АД и не оказывают влияния наметаболические показатели (уровень глюкозы крови,липопротеинов).

Однако терапия нисолдипином ас-социировалась с заметно большей частотой неблаго-приятных сердечно-сосудистых событий, нежели те-рапия эналаприлом (табл. 2).В последующих исследованиях с участием более со-временных дигидропиридинов было показано, что по-следние у пациентов с АГ и СД все же начинают при-ближаться по эффективности к ИАПФ. Примером слу-жит исследование с участием манидипина [10]. Однакоэто исследование лишь 24-недельное с участием 111 па-циентов, т.е. в 6 раз короче исследования ABCD (H) иболее чем в 4 раза меньшее по числу пациентов.

Всеже следует придерживаться концепции, что ингибиторыАПФ, в том числе эналаприл, обладают органопротек-тивными свойствами, не связанными с антигипертен-зивным действием, что фармакодинамически обуслав-ливает их преимущества перед остальными кардиоло-гическими средствами у больных СД.

Клинические исследования эналаприлапри ХСН

Одной из первых работ, показавших эффективностьэналаприла при ХСН, стало исследование, проведен-ное D.N. Sharpe и соавт. [11]. В этом двойном слепомрандомизированном исследовании с участием 36 па-циентов продолжительностью 3 мес. у 2/3 больных нафоне эналаприла в дозе 5 мг дважды в день наблюда-лось достоверное улучшение состояния по шкалеNYHA. Похожие результаты были получены в последу-ющих похожих по дизайну исследованиях [12–15].Знаменательными стали результаты исследованияCONSENSUS, опубликованные в 1987 г. В двойное сле-пое исследование были включены 253 пациента(средний возраст 70 лет, женщин 30%) с тяжелой ХСН(IV класс по шкале NYHA), которые были рандомизи-рованы в группы приема эналаприла (2,5–40 мг/сут) или плацебо. В 73% случаев ХСН имела ишемическуюприроду, у 21,5% больных имелась АГ, у 16% – дилата-ционная кардиомиопатия. Через 6 мес. лечения вгруппе эналаприла наблюдалось снижение смертно-сти на 40% в сравнении с группой плацебо (р=0,002),что соответствовало снижению смертности на 31% вгод (р=0,001).

К концу исследования снижение рискасмерти в группе эналаприла составило 27% (р=0,003).Данные по снижению абсолютного риска развитиянеблагоприятных исходов у пациентов с ХСН приве-дены в табл. 3.Крупнейшее исследование SOLVD продемонстри-ровало эффективность эналаприла при ХСН у па-циентов со сниженной фракцией выброса левогожелудочка (ФВ ЛЖ) [16]. В исследование включалипациентов с ФВ 35% и менее (средний возраст со-ставил 61 год, женщин 20%, у 72% ХСН ишемиче-ской природы), которые были рандомизированы вгруппы приема эналаприла (n=1285) или плацебо(n=1284).

Средняя продолжительность наблюдениясоставила 3,5 года. В группе эналаприла наблюдалидостоверное снижение смертности, причем восновном за счет воздействия на симптоматикуХСН (табл. 4). Способность эналаприла уменьшатьсердечно-сосудистую летальность и улучшать тече-ние ХСН было в дальнейшем подтверждено приболее тщательном анализе результатов исследова-ния SOLVD[17].В исследовании SOLVD было также установлено,что эналаприл достоверно снижает риск развитияСД у пациентов с ХСН. В специально выделеннойподгруппе пациентов для изучения этого вопросаза весь период наблюдения СД развился у 5,9% па-циентов из группы эналаприла и у 22,4% из группыплацебо (p<0,0001). Профилактические свойстваэналаприла в отношении развития СД были осо-бенно выражены у пациентов с нарушением толе-рантности к глюкозе [18].

На сегодняшний день эналаприл относится к числуИАПФ, позитивное влияние которых на течение ХСН(улучшение симптоматики, снижение смертности)убедительно доказано в клинических исследованиях ине вызывает сомнений. Именно поэтому препарат дав-но включен в отечественные, европейские и североамериканскиеклинические рекомендации по лечениюбольных ХСН [19].

Особенности лекарственной формы препарата Берлиприл®

Степень абсорбции ИАПФ варьирует у разныхпрепаратов в пределах от 25 до 75%. Одним из фак-торов, определяющих биодоступность ИАПФ, явля-ется их взаимодействие с пищей. Так, например,пища может снизить всасывание каптоприла на30–40%, поэтому препарат необходимо приниматьне менее чем за час до еды. Прочие ингибиторыАПФ характеризуются более стабильной абсорбци-ей в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и могутназначаться как до, так и после еды [20, 21].У пациентов с застойной ХСН или заболеваниямиЖКТ пассаж содержимого по кишке по времени удли-няется, таким образом риск воздействия агрессивнойсреды на препарат как химическое вещество возрас-тает, в том числе увеличивается вероятность его ги-дролиза. Такая задержка особенно негативно воздей-ствует на структуру ИАПФ, являющихся пролекар-ствами. Чем дольше пролекарство находится впросвете кишки, тем больше его активного, но на-много хуже всасывающегося метаболита образуетсяеще до попадания в кровоток (например, биодоступ-ность эналаприла при приеме внутрь – 60–70%, а егоактивного метаболита эналаприлата – около 10%).

Примером решения подобной проблемы являет-ся специальная лекарственная форма препаратаБерлиприл®, защищающая его действующее веще-ство эналаприл от преждевременного разрушенияв ЖКТ. Берлиприл® более устойчив к агрессивнойсреде кишечника, что показано в исследовании поизучению способности препаратов эналаприларазных производителей противостоять гидролизу.Было установлено, что in vitro под влиянием рас-твора соляной кислоты в концентрации, эквива-лентной неферментативной активности желудоч-ного сока, Берлиприл® достоверно меньше подвер-гается гидролизу и трансформации в эналаприлат(р<0,01) [22, 23]. Таким образом, Берлиприл®, явля-ясь генерическим препаратом эналаприла, кото-рый, будучи биоэквивалентным оригинальномуэналаприлу, обладает в сравнении с другими гене-риками большей биодоступностью и способствуетболее прогнозируемому клиническому эффекту.

Список литературы находится в редакции