« вернуться в содержание номера

Роль женских половых гормонов в развитии билиарной патологии
(обзор литературы и первый опыт собственных наблюдений)
Ю.Б. Успенская1, И.В. Кузнецова2

1ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ;
2ГОУ ДПО Российская медицинская академия после

Патология желчевыводящих путей (ЖВП) занимает одно из ведущих мест среди хронических заболеваний органов желудочно-кишечного тракта. В последние десятилетия отмечается неуклонный рост распространенности данной патологии во всеммире, в том числе и в России. По данным ФГУ «Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения» Минздрава РФ, показатели заболеваемости патологией желчного пузыря (ЖП) и ЖВП в 2009 г. составили334,4 на 100 тыс. населения. При этом отмечается выявление билиарной патологии во все более молодом возрасте.

Особое место в структуре заболеваний ЖВП занимает желчнокаменная болезнь (ЖКБ).Ее относят к так называемым болезням цивилизациинаряду с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, мочекаменной болезнью, ожирением и др. В развитых странах распространенность ЖКБ у лиц среднего возраста достигает 10–17% [43]. Частота ЖКБ варьирует в разных географических районах и этнических группах.К факторам риска камнеобразования относят возраст, наличие генетической предрасположенности, ме-таболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет типа 2, особенности питания (нерегулярный режим питания, диету, богатуюжирами, рафинированными углеводами при недостатке клетчатки), малоподвижный образ жизни и быструюпотерю массы тела [3, 9].

Существенную роль в развитии ЖКБ играют гормональные факторы. В пользу гормонального влияния свидетельствует преобладание ЖКБ у женщин (в соотношении 4:1) [3]. Эта предрасположенность отмечаетсяво всех этнических группах и приходится на репродуктивный период. Помимо этого, вероятность развития ЖКБ коррелирует с частотой беременностей и родов.Одним из важных факторов в развитии ЖКБ является прием препаратов женских половых гормонов [3, 7].

В последние годы этот фактор становится все более актуальным в связи с широким применением половых стероидных гормонов как для контрацепции, так ипри лечении разной гинекологической патологии. Поданным Всемирной организации здравоохранения,около 100 млн женщин во всем мире используюторальные контрацептивы [52]. Если учитывать толькоэтот аспект применения гормональной терапии, возможность даже минимального влияния приема половых гормонов на развитие ЖКБ в масштабе использования комбинированных оральных контрацептивов(КОК) делает проблему участия экзогенных половыхгормонов в развитии патологии ЖП чрезвычайно актуальной.

В связи с этим возникла необходимость выделения групп риска в развитии билиарной патологиии разработке профилактических и лечебных мер в отношении ЖКБ во время беременности и при приемепрепаратов женских половых стероидов.

Этиология и патогенез

Различают 3 типа желчных камней:

холестериновые,пигментные и смешанные.

Наиболее распространенными считаются последние,в состав которых входит холестерин – ХС (70%), окса-латы (10%), кальций (10%) и билирубин (10%) [3, 39].Патогенез развития желчных камней на протяжении десятилетий является предметом пристального изучения многих исследователей. Достижения в изучении молекулярных механизмов камнеобразования создал опредставление о ЖКБ как мультифакторном заболевании со сложным патогенезом, развивающимся в результате комплексного взаимодействия генетических ифакторов окружающей среды.Ключевыми факторами образования холестериновых и смешанных камней остаются изменения физико-химических свойств желчи, нарушающие ее коллоидные свойства, и изменения сократительной функцииЖП.

Основными этапами формирования холестериновых камней являются:

• перенасыщение желчи ХС;

• нуклеация и преципитация кристаллов ХС;

• рост микрокристаллов и формирование микролитов [2, 5].

Перенасыщение желчи ХС считается результатом взаимодействия многих факторов (повышенного синтеза ХС в печени, дефицита желчных кислот в желчи, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, полиморфизма аполипопротеинов и др.). До недавнеговремени взаимосвязь повышенного уровня липидов всыворотке крови с перенасыщением желчи ХС была доконца неясна, однако исследования последних лет показали, что гиперхолестеринемия с повышением фракций липопротеинов низкой плотности – ЛПНП – и липопротеинов очень низкой плотности, гипертриглицеридемия и сопряженные с ними нарушения метаболизма насыщенных жирных кислот играют существеннуюроль в камнеобразовании [4, 46].

ХС – гидрофобное вещество, практически не растворимое в воде. Растворимость ХС обеспечивается его включением в коллоидные соединения с фосфолипидами, жирными кислотами и лецитином. Стабильное коллоидное состояниежелчи поддерживается сбалансированным соотношением ХС с концентрациями желчных кислот и фосфолипидов, которые обеспечивают растворимость дажевысоких концентраций ХС.

При перенасыщении желчи ХС создаются условия для нуклеации, образования микрокристаллов ХС, их выпадения в осадок и дальнейшего роста камня. У здорового человека происходятпроцессы кристаллизации ХС, но при сохраненнойфункции ЖП образовавшиеся агрегаты ХС эвакуируются вместе с желчью в двенадцатиперстную кишку. Снижение сократительной способности ЖП ведет кзастою желчи, увеличению абсорбции воды стенками ЖП и концентрации желчи, что в итоге создает дополнительные условия для преципитации кристаллов ХС и дальнейшего роста конкремента.

Беременность и ЖКБ

Как уже было сказано, вероятность развития ЖКБ уженщин имеет прямую зависимость от количества беременностей [56]. В исследовании L.Barbara и соавт. этавзаимосвязь отмечена только при беременностях, наступивших в молодом возрасте, тогда как у женщин более старшей возрастной группы эта связь не подтвердилась [12]. При этом факторы риска, связанные с числом беременностей и возрастом их наступления, суммируются. Так, у женщины, к примеру, родившей 4 раза до 25-летнего возраста, риск образования холестериновых камней превышает этот риск у нерожавшей жен-щины того же возраста в 12 раз [45].

По мнению C.Thijs и соавт., повышенный риск камнеобразования сохраняется в течение 5 лет после родов [53]. Во время беременности ЖКБ на стадии билиарногосладжа (БС) выявляется в 15–30% случаев, конкрементов – 2–6% [32, 36]. У 60–80% женщин отмечается самостоятельная регрессия БС в послеродовом периоде, однако у 2–5% после родов камни ЖП сохра-няются [1, 17, 24].

К дополнительным факторам риска развития ЖКБ вовремя беременности относятся повышение индексамассы тела, ожирение, низкая физическая активность ивысокий уровень лептина [33].Увеличение риска камнеобразования во время беременности обусловлено влиянием высоких концентраций эстрогенов и прогестерона, достигающих максимума во второй половине беременности. Связываясь срецепторами в печени, эстрогены оказывают влияниена многие метаболические процессы. Под влиянием эстрогенов увеличивается синтез ХС в печени и его содержание в печеночной и пузырной желчи.

Высокиеуровни эстрогенов оказывают воздействие и на обменжелчных кислот. Во время беременности увеличивается секреция желчных кислот на 50%. Вместе с тем вовторой половине беременности меняется соотношение отдельных желчных кислот в общем пуле: наряду сувеличением концентрации холевой кислоты снижается концентрация деоксихолевой и хенодеоксихолевойкислот [27]. Кроме того, прогестерон обусловливаетторможение моторной активности кишечника и, какследствие, замедление абсорбции и энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что дополнительноизменяет соотношение желчных кислот в желчи [22].Под влиянием эстрогенов снижается активностьтранспортных белков печени (MDR3), обеспечивающих перенос фосфатидилхолина в желчные канальцы. Все эти факторы в совокупности определяют увеличение литогенности желчи.

Считается, что эстрогены обладают холестатическим действием, и нормальнопротекающей беременности во II–III триместрах свойственен умеренный холестаз. Иллюстрацией этого яв-ляется внутрипеченочный холестаз беременных, прикотором на фоне высоких концентраций эстрогенов угенетически предрасположенных лиц нарушаетсятранспорт желчных кислот из гепатоцита в желчныйканалец и развивается обратимая клиническая картинахолестаза.

Развитие холестаза беременных связываютсо снижением активности базолатерального (NTCP) иканаликулярного (BSEP) транспортных печеночныхбелков, участвующих в переносе желчных кислот. Это, всвою очередь, способствует уменьшению концентрации желчных кислот в желчи. Известно, что у пациенток, имевших в анамнезе холестаз беременных, повышен риск развития ЖКБ [40].

По-видимому, в патогенезеразвития ЖКБ в этом случае существенную роль играетизменение состава желчи за счет уменьшения концентрации желчных кислот и фосфолипидов. Таким образом, изменение химических свойств желчи во время беременности является результатом воздействия эстрогенов на биосинтез компонентов желчи и процессы желчеобразования.

Прогестерон, помимо биологического эффекта на органы мишени, оказывает и дополнительное влияниена органы пищеварения. Рецепторы к прогестерону обнаружены в гладкомышечных клетках кишечника, пищевода, ЖП [23]. Повышенный уровень прогестеронаво время беременности обеспечивает физиологическинеобходимую релаксацию миометрия. Но его миорелаксирующий эффект неселективен.

Во время беременности отмечается снижение моторной активности ки-шечника и сократительной способности ЖП. Начинаяс ранних сроков беременности отмечается увеличениеобъема ЖП натощак и остаточного объема ЖП, что говорит о застойных явлениях в ЖП [8, 27].В эксперименте у животных при назначении прогестерона отмечено существенное снижение скоростинаполнения ЖП, уменьшение фракции выброса желчии уменьшение длительности сокращения ЖП [55].

В другом исследовании под влиянием прогестерона отмечено снижение сократительного ответа гладкой мускулатуры ЖП в ответ на стимуляцию холецистокинином, естественным регулятором сократительной активности ЖП [29]. Прогестерон оказывает регулирующее влияние на гладкомышечные клетки ЖП черезнегеномные механизмы. В реализации эффекта прогестерона принимают участие G-белки, изменение активности тирозинкиназы, протеинкиназы А и циклический аденозинмонофосфат [30].

Интересные данные получены в недавнем исследовании L. Kline и соавт., показавших возможность вызывать дозозависимый релаксирующий эффект на мускулатуруЖП 17β-эстрадиола. Как и прогестерон, 17β-эстрадиолспособен повышать порог возбудимости гладкой мускулатуры к воздействию холецистокинина [31].

Таким образом, повышенный риск камнеобразования во время беременности является результатом суммарного влияния эстрогенов и прогестерона на химический состав желчи и сократительную функцию ЖП.

Экзогенные гормоны и ЖКБ

 Препараты половых стероидных гормонов условно можно разделить на контрацептивные средства, препараты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и лечения бесплодия. Контрацептивные гормональные средства в зависимости от присутствия в них эстрогенового и прогестинового компонентов разделяются накомбинированные и гестагеновые контрацептивы.

В настоящее время гормональные контрацептивы используются не только с целью планирования семьи, но и с лечебной целью при разной гинекологической патологии. Препараты ЗГТ могут быть комбинированными (содержать эстроген и прогестин) или содержатьтолько один из гормонов. В составе гормональных контрацептивов в качестве эстрогенного компонента используется этинилэстрадиол, в препаратах ЗГТ, представленных на российском рынке, – 17β-эстрадиол.

Препараты половых гормонов различаются и по способу введения: энтеральные и парентеральные формы. К энтеральным формам относятся таблетированные препараты. В группу гомональных средств с парентеральным путем введения входят пластыри и гели, влагалищные гормонсодержащие кольца и таблетки, горонвысвобождающие внутриматочные спирали, имплантаты, инъекционные формы.

Помимо этого, гормональные препараты эстрогенов и прогестагенов применяются и в акушерстве. Этинилэстрадиол и 17β-эстрадиол, имея сходную сэндогенным эстрадиолом структуру, свои метаболические эффекты реализуют через печень. Аналогично наблюдаемому во время беременности влиянию эндогенных эстрогенов прием экзогенных гормонов связан с положительным и отрицательным воздействием на обмен липидов.

К положительному влиянию эстрогеновна обмен липидов относится повышение ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и модулирующеевлияние на экспрессию аполипопротеина А-1 и аполипопротеина Е [14, 50].Отрицательное воздействие эстрогенов заключается вувеличении активности ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза ХС, за счет стабилизации матричной РНК и ацетил-КоА-карбоксилазы, регулирующей синтез жирных кислот [37, 38]. Результатом этого воздействия становится повышение синтеза триглицеридов иувеличение секреции ХС в желчь. Эстрогены частичноуменьшают активность 7a-гидроксилазы и в результатеингибируют биосинтез желчных кислот из ХС [18].

Прогестины

КОК и комбинированные препараты ЗГТ различаются прогестиновым компонентом. Прогестины, или синтетические гестагены, связываясь с прогестероновымирецепторами, осуществляют антипролиферативное воздействие на эндометрий и оказывают разные дополнительные эффекты на метаболизм.

Прогестины имеют способность связываться с рецепторами другихстероидных гормонов, оказывая слабые или «частичные» эффекты: андрогенный, антиандрогенный, антиминералокортикоидный, глюкокортикоидный и эстрогенный. С точки зрения влияния прогестинов на рискразвития ЖКБ наиболее важным является наличие уних остаточной андрогенной активности, уменьшающей благоприятное действие эстрогенов.

Андрогены ведут себя как антагонисты эстрогенов, повышая активность печеночной липазы, экспрессию печеночных скэвенджер-рецепторов типа 1 класса В (SRB-1), препятствуя эстрогензависимому синтезу в печени аполипопротеинов. Результатом этого влияния становитсяснижение общего и ХС ЛПНП, еще большее снижениеХС ЛПВП и триглицеридов в плазме крови. Это влияниечастично компенсируется действием эстрогеновогокомпонента в составе КОК и препаратов ЗГТ.

По данным литературы, при отсутствии у пациенток исходных метаболических нарушений применение норэтистерона и левоноргестрела в дозе не более 0,15 мг не влияет на показатели липидного обмена. Уровень ЛПВП наиболее высок при приеме препаратов КОК, в составкоторых помимо эстрадиола входит дезогестрел и медроксипрогестерона ацетат, и существенно ниже вкомбинации с норэтистероном [20]. Действие на липидный обмен прогестинов с остаточной глюкокортикоидной активностью выражается в тенденции к увеличению массы тела, появлению гиперинсулинемии, инсулинорезистентности, повышении уровня глюкозы иХС и таким образом предполагает повышение рискаразвития ЖКБ [49]. Этот эффект имеет особое значениеу пациенток с метаболическими нарушениями. Остаточной андрогенной и глюкокортикоидной активности лишены дидрогестерон и дроспиренон, что позволяет их использовать у пациенток с наличием нарушений липидного обмена [15, 16].

В единственном недавнем сравнительном исследовании, оценивающем воздействие различных прогестинов на развитие ЖКБ, показано небольшое статистически достоверное увеличение риска при приеме КОК, содержащих дезогестрел, дроспиренон и норэтиндронв сравнении с левоноргестрелом. Однако,по мнению авторов, эти различия нельзя считать клинически значимыми [21].

Связь приема экзогенных половых гормонов с развитием ЖКБ показана во многих исследованиях. Наиболее часто применяемыми являются КОК. По-видимому,по этой причине в подавляющем большинстве иссле-дований оценивается взаимосвязь именно этих контрацептивных средств в развитии ЖКБ.Обратную корреляцию между возрастом женщин,принимающих КОК, и развитием ЖКБ обнаружили всвоем исследовании M. Khan и соавт.

В возрастной груп-пе 21–40 лет частота развития ЖКБ у женщин, прини-мавших КОК, существенно превышала этот показательу женщин, не принимавших КОК (39–40 и 14–18,8%). Вместе с тем в возрастной группе от 50 лет и старшеЖКБ чаще выявлялась у пациенток, не принимавших КОК (38,9%), чем у пациенток, принимавших гормональные препараты (0,54%) [28]. Аналогичные данные получены в исследованиях R. Scragg и B. Strom [45, 51].В ранних исследованиях показано, что при длительном приеме КОК риск развития ЖКБ максимален в пер-вые 3 года приема, а затем убывает и становится дажениже, чем у женщин, не принимающих КОК [41, 42].

Однако, несмотря на оптимистичные данные,была высказана гипотеза о том, что в первые годыприема КОК патология ЖП развивается у женщин,имеющих к этому предрасположенность, и снижение заболеваемости в последующие годы прихо-дится на группу женщин, не составляющих группу риска по развитию ЖКБ [54].Литогенный эффект гормональных контрацептивов дозозависим. Применение высокодозированных КОК(50 мг и 100–150 мг эстрогена в сутки) увеличиваютриск развития ЖКБ (относительный риск развитияЖКБ повышен в 1,4 и 3,2 раза соответственно) [42]. Использование средне-, низко- и микродозированных КОК не повышает риска развития ЖКБ [51]. Эстрогеныи прогестины, входящие в состав таких КОК, не оказы-вают влияния на изменения уровня и соотношенияжелчных кислот в крови [26].

За последние годы показания для применения ЗГТаналогами натуральных гормонов яичников существенно расширились. Гормонотерапия применяетсякак при абсолютном, так и при относительном дефиците яичниковых гормонов. Препараты ЗГТ могут на-значаться длительно (гипогонадотропная аменорея,преждевременное истощение функции яичников, дис-генезия гонад) и непродолжительными курсами прилечении бесплодия (непрямая стимуляция овуляциияичников, протоколы экстракорпорального оплодотворения),в комплексном лечении патологии эндометрия. Среди основных показаний для назначения ЗГТявляется коррекция климактерических расстройств нафоне естественной, медикаментозной или хирургической менопаузы.

Большинство исследований ассоциации ЗГТ и ЖКБ относятся именно к этому аспекту ееприменения. В исследовании HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) выявлено 38% увеличени его спитализаций в течение 4,2 года по поводу патологии ЖП у женщин, страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями и получавших ЗГТ [47]. Увеличение рискаразвития ЖКБ, вне зависимости от наличия прогестинов в составе ЗГТ, продемонстрировано в рандомизированном исследовании WHI (Women’s Health Initiative) [44].M. Mamdani и соавт. показали увеличение относительного риска холецистэктомии у женщин, недавно начавших прием эстрогенов [35].

Многие из приведенных исследований имеют ряд недостатков. При назначении терапии исходно не учитывались дополнительные факторы риска ЖКБ (дислипидемия, индекс массы тела, нарушение углеводного обмена, прием статинов и фибратов), которые более распространены у пациенток менопаузального возраста.

Для правильной оценки рисков ЖКБ в этой возрастной группе требуются дополнительные исследования с обязательным учетом дополнительных отягощающих факторов и влияния разных режимов назначения, дозирования и состава препаратов ЗГТ. Изменения моторно-эвакуаторной способности ЖП,аналогичные наблюдаемым во время беременности,отмечаются и при приеме ЗГТ. Так, в небольшом исследовании R.Dhiman и соавт. у 16 женщин, принимавшихЗГТ (0,625 мг эстрогена + 2,5 мг медроксипрогестеронаацетата) в течение 3 мес., отмечено увеличение объемаЖП, снижение фракции выброса. Однако увеличения индекса насыщения желчи ХС и снижения времени ну-клеации зафиксировано не было [19].

Парентеральное применение половых гормонов вменьшей степени оказывает влияние на состав желчи,вероятно, в связи с отсутствием эффекта первичногопрохождения через печень [57]. У пациенток в постменопаузе, получавших ЗГТ трансдермальными формамиэстрогенов, необходимость в проведении холецистэктомии была ниже, чем у женщин, получавших ЗГТ перо-рально [34]. В связи с этим предполагается, что парентеральное назначение эстрогенов в форме геля или пластыря и микронизированного прогестерона per vaginumв составе ЗГТ может существенно снизить вероятностьразвития заболеваний ЖП [48].

С целью изучения влияния экзогенных половых гормонов на развитие билиарной патологии у женщин ивозможности ее терапевтической коррекции намипроведено обследование группы пациенток, получав-ших разные виды гормональной терапии. В настоящее время ЖКБ рассматривают как длитель-ный многостадийный процесс, при котором периоду камнеобразования предшествуют изменения метабо-лизма и физико-химических свойств желчи [6].

Согласно классификации, рекомендованной ІІІ съездом Науч-ного общества гастроэнтерологов России в 2003 г., БСотнесен к начальной или предкаменной стадии ЖКБ [6].Выявление ЖКБ на стадии БС имеет большое практическое и клиническое значение в связи с возможность предупреждения дальнейшего развития холелитиаза

Исследование

Для определения возможности предотвращения прогрессирования ЖКБ, выявленной на начальной стадииу пациенток, принимающих гормональную терапию, вгруппу наблюдения были включены 20 женщин с ультразвуковыми признаками БС. Из 20 пациенток 8 принимали КОК, 7 – ЗГТ, 3 – чистые прогестины, 3 – препараты с целью стимуляции суперовуляции в рамках программы экстракорпораль-ного оплодотворения. Все пациентки наблюдаемойгруппы предъявляли разные жалобы диспепсическогохарактера. Наиболее частыми были жалобы на отрыжку, горький или металлический привкус во рту, боль или тяжесть в правом подреберье, метеоризм, нарушениястула (неустойчивый стул или запор).

Всем пациенткам гормональная терапия назначалась с лечебной целью: КОК – по поводу разных нарушений менструальногоцикла и в комплексной терапии эндометриоза, прогестиновые препараты – в лечении гиперпластических процессов эндометрия, ЗГТ – для коррекции выраженных проявлений климактерического синдрома, стимуляция суперовуляции – лечения бесплодия.

Таким образом, гормональная терапия назначалась на продолжительный период, в связи с чем исключение этиологического фактора развития нарушений билиарноготракта не представлялось возможным.

Учитывая это,пациенткам было назначено лечение. Терапия была направлена на два основных патогенетических звена развития БС:

1) уменьшение литогенности желчи;

2) нормализация сократительной функции ЖП.

Для уменьшения литогенных свойств желчи в настоящее время применяются препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), которая представляет собой гидрофильную нетоксичную желчную кислоту. Антилитогенные свойства УДХК реализуются через уменьшение абсорбции ХС в кишечнике, подавление его биосинтеза впечени и формирование жидких кристаллов с ХС в перенасыщенной желчи [7]. В исследовании O. Baisini и соавт. показано отсутствие влияния УДХК на фармакокинетику эстрогенсодержащих препаратов и активность цитохрома P-450, участвующего в их метаболизме [11].Прогестины метаболизируются в печени также при участии ферментов цитохрома P-450 [10]. Эти данные указывают на возможность одновременного приемаэстроген-прогестиновых препаратов с УДХК.Пациенткам группы наблюдения УДХК назначалась вдозе 10–15 мг/кг массы тела однократным приемом наночь.

С целью улучшения моторно-эвакуаторной функ-ции ЖП применялись препараты с холекинетическими спазмолитическим действием (мебеверин, гиосцинабутилбромид, гимекромон). Длительность лечения составила от 1 до 3 мес. К окончанию лечения у всех пациенток при контрольном обследовании отмечено отсутствие ультразвуковых признаков БС, у 19 (95%) женщинкупированы явления диспепсии.

Следовательно, применение УДХК в сочетании с холецистокинетическими и спазмолитическим средствами эффективно для элиминации БС у женщин, длительно получающих препараты половых гормонов.

Заключение

Таким образом, представленные в статье данные литературы указывают на взаимосвязь женских половыхгормонов и билиарной патологии. Все более широкоеприменение препаратов половых стероидов для контрацептивных целей и при лечении разной гинекологической и акушерской патологии указывает на чрезвычайную актуальность освещаемой темы. Это говорито необходимости дальнейшего глубокого изученияэтой проблемы для выявления групп риска по развитию патологии желчевыделительной системы у беременных и женщин, получающих гормональную терапию, разработки профилактических и терапевтических мер и индивидуального подбора гормональнойтерапии для минимизации риска развития ЖКБ.Первый опыт собственных наблюдений указываетна эффективность применения препаратов УДХК вкомбинации с холекинетиками/спазмолитиками прилечении БС на фоне приема препаратов женских половых гормонов.

Список литературы находится в редакции