« вернуться в содержание номера

Телмисартан в лечении артериальной гипертензии. Клинический разбор
В.И. Подзолков, А.И. Тарзиманова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Введение

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из са- мых распространенных сердечно-сосудистых заболева- ний и важнейшим фактором риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ). Рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и невысокая продолжительность жизни в Украине определяют высокую социальную значимость проблемы лечения АГ для нашей страны. В настоящее время АГ рассматривает- ся как триггер сердечно-сосудистого континуума, в основе патогенеза которого важная роль принадлежит изменениям нейрогуморальных факторов и прежде всего активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [1, 2].

В арсенале врача в настоящее время имеются три группы препаратов, способных блокировать активность РААС — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА), прямой ингибитор ренина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина-IIБлокаторы рецепторов ангиотензина-II в последнее десятилетие являются одним из основных классов лекарственных препаратов, применяемых в кардиологии. Кпредставителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.БРА рассматриваются как препараты первого ряда, подходящие для стартовой терапии неосложненной АГ. Выявленные в ходе последних клинических испытанийэффекты БРА позволили сформировать ряд новых показаний для использования этих препаратов, таких как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), перенесенный ИМ, диабетическая нефропатия, протеинурия илимикроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка,фибрилляция предсердий, сахарный диабет, метаболиче-ский синдром, кашель при приеме ИАПФ [1, 2].Отличительной особенностью всех БРА являетсяочень хороший профиль переносимости, позволяю-щий достичь высокой приверженности пациентов кдолгосрочному лечению.

Результаты множества рандомизированных клинических исследований неизменнопоказывают, что частота побочных эффектов при ис-пользовании препаратов этой группы даже в высокихдозировках крайне низка и сопоставима с плацебо [3].В последнее время появились предложения подразделить БРА на два поколения [4]. Шесть из семи БРА, за-регистрированных в России, относятся к первому поколению и оказывают влияние только на РААС, блоки-руя АТ1-рецепторы. БРА второго поколения отличаютсяналичием двух механизмов действия (бифункциональ-ностью): блокады РААС и влияния на рецептор актива-тора пролиферации пероксисом типа γ (Peroxisomeproliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ).

Родоначальник второго поколения БРА — телмисартан (микардис), первый и единственный из сартановвторого поколения, разрешенный в настоящее времядля лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Телмисартан — один из наиболее известных ихорошо изученных препаратов этой группы с широкимспектром действия и доказанными органопротективны-ми свойствами, что позволяет применять его для лече-ния больных с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Механизмдействия препарата связан с избирательной блокадойАТ1-рецепторов. Препарат обладает высоким селективнымсродством к подтипу AT1-рецепторов ангиотензина-II.Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазмекрови, при этом не ингибирует ренин плазмы крови иАПФ.

По сравнению с другими БРА телмисартан обладает высокой биодоступностью и самым продолжительным временем полувыведения [4] .Телмисартан получен из активного метаболита лозартана (ЕХР-3174) путем замещения липофильной бензи-мидазольной группы на имидазольный компонент. Благодаря этому замещению телмисартан является наиболее липофильным среди всех БРА и, следовательно,лучше всего проникает в ткани. Препарат быстро вса-сывается из пищеварительного тракта, абсолютнаябиодоступность составляет в среднем 50%. После приема внутрь пиковая концентрация телмисартана в плазме крови (Сmax) достигается через 0,5–1ч. Период по-лувыведения препарата составляет более 20 ч, что является самым высоким показателем среди всех БРА.Стабильная концентрация в плазме достигается после5–7 дней приема, при этом кумуляция препарата последлительного лечения маловероятна [5].В настоящее время накоплено множество данных,подтверждающих высокую антигипертензивную эффективность телмисартана. Наиболее масштабнымисследованием по оценке эффективности телмисартана стало исследование ONTARGET (The OngoingTelmisartan Alone and in combination with RamiprilGlobal Endpoint Trial) [6]. В исследовании проводиласьоценка влияния телмисартана, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов c высоким риском.

Общее количество больных, включенных в исследование, составило более25 тыс. пациентов, длительность наблюдения — 56 мес [6].Первичными конечными точками в исследованиибыли: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация в связи ссердечной недостаточностью.Частота сердечно-сосудистых событий в группе тел-мисартана была сопоставима с таковой в группе рами-прила (16,7 и 16,5% соответственно). При этом отмеча-лось значимое уменьшение числа случаев ангионевро-тического отека и сухого кашля при приеме телмисар-тана по сравнению с рамиприлом [6].Исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmentStudy in ACE intolerant subjects with cardiovascularDisease) было специально организовано для изучения эф-фективности телмисартана у больных высокого риска, которые не могут принимать ИАПФ из-за развития побочныхэффектов препаратов [7].

Конечными точками в исследовании TRANSCEND были: смерть от сердечно-сосудистыхпричин, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу ХСН. Результаты исследования показали, что в группе телмисартаначастота неблагоприятных событий составила 15,7% и была достоверно ниже, чем в группе плацебо, — 17,0%. Телмисар-тан продемонстрировал высокую эффективность в снижении сердечно-сосудистой смертности у больных высокогориска с непереносимостью ИАПФ [7].Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) явля-ется независимым фактором риска у больных АГ. В исследо-вании TRANSCEND было доказано, что при приеме телмисартана у больных АГ наблюдалось достоверно значимоеснижение индекса массы миокарда ЛЖ. Результаты исследования подтверждают целесообразность использования БРА не только у больных с АГ и ГМЛЖ для регресса массымиокарда левого желудочка, но и для профилактики ГМЛЖу пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [7].

Телмисартан считается одним из наиболее изученныхпрепаратов из группы БРА в отношении возможностей не-фропротекции у больных АГ и СД. В одном из первых рандомизированных исследований DETAIL (Diabetics Exposedto Telmisartan and EnalaprIL) проводилось сравнение спо-собности телмисартана и эналаприла предупреждать развитие диабетической нефропатии у больных мягкой и умеренной АГ и СД типа 2 [8]. Прогрессирование диабетическойнефропатии оценивали по прямому измерению скоростиклубочковой фильтрации. Период наблюдения за пациентами составил 5 лет. Результаты исследования DETAIL обна-ружили выраженный нефропротективный эффект приприеме телмисартана. Частота побочных эффектов (ка-шель, ангионевротический отек) при приеме телмисартанабыла значительно ниже по сравнению с эналаприлом [8].

В исследовании VIVALDI (inVestIgate the efficacy of telmIsartanversus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patientswith overt nephropathy) изучалась способность телмисартана и валсартана уменьшать протеинурию у больных СД. Оба препарата практически одинаково уменьшали экскрециюбелка у обследуемых пациентов, однако в группе валсартана достоверно чаще требовалось добавление к терапии второго антигипертензивного препарата из-за недостаточного снижения АД [9]. В исследовании AMADEO (A comparison oftelMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patientswith Overt nephropathy) телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессированиепротеинурии у больных АГ с СД типа 2 [10].Исследование INNOVATION (INcipieNtto OVert: AngiotensinII receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2diabetic Nephropathy) продемонстрировало, что телмисартан в дозе 40 мг/сут. у больных СД способен предотвращатьпрогрессирование микроальбуминурии в протеинурию [11].У 21,2% пациентов, принимавших телмисартан в дозе 80 мгв сутки, микроальбуминурия регрессировала. При этом ренопротективный эффект имел место и у пациентов с исходно нормальным уровнем АД [11]. Данный факт в очереднойраз доказывает дополнительные нефропротективные механизмы телмисартана, напрямую не связанные с его гипотензивным эффектом.

В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что PPARγ-рецепторы играют важную роль в процессахатерогенеза. Препараты, повышающие активность этих ре-цепторов, могут существенно увеличивать чувствительность к инсулину, уменьшать уровень триглицеридов и сни-жать риск атеросклероза. Наиболее эффективные агонистыPPARγ-рецепторов — тиазолидиндионы были одобрены длялечения СД типа 2, однако у препаратов были выявлены побочные эффекты в виде задержки жидкости и увеличенияриска сердечно-сосудистых осложнений при лечениибольных СД. Телмисартан занимает особое место внутрикласса БРА благодаря двум механизмам действия: селективному блокированию АТ1-рецепторов и частичной актива-ции PPARγ-рецепторов.

В результате телмисартан оказываетвыраженное антигипертензивное действие и улучшает метаболические показатели при отсутствии побочных эффектов (кашель), присущих тиазолидиндионам. В исследовании PRoFESS было доказано наличие у телмисартана истинных антидиабетических свойств. Применение телмисартана снижало риск развития СД типа 2 на 16% у пациен-тов с высоким риском сердечно-сосудистых событий [12].Таким образом, телмисартан представляет собой эффективный антигипертензивный препарат. Благодарядвум механизмам действия: селективному блокированиюАТ1-рецепторов и частичной активации PPARγ-рецепторовтелмисартан можно отнести к приоритетным препаратамкласса БРА для лечения пациентов с метаболическим син-дромом [4].

Клинический случай

Рассмотрим случай пациента М., 54 лет, который обратился в клинику с жалобами на снижение памяти, раздражительность, ощущение шума в ушах, головные боли в затылочной области на фоне повышения АД до 170/100 мм рт.ст. Профессиональных вредностей у пациента нет, он некурит и не злоупотребляет алкоголем. Бытовые условия удовлетворительные, физическая активность низкая. Из анамнеза заболевания известно, что с 2005 г. у пациента начала увеличиваться масса тела, и к 2008 г. прибавкав весе составила 10 кг. C 2009 г. пациент стал отмечать головную боль в затылочной области при переутомлении,при этом отмечено повышение АД до 150/90 мм рт.ст. Однако пациент за медицинской помощью не обращался ине лечился.

В течение последующих 2 лет интенсивность ичастота головной боли продолжали нарастать, а цифры АДдостигали 160/100 мм рт.ст. В 2011 г. пациент обратился кврачу, был назначен эналаприл в суточной дозе 10 мг. Нафоне приема эналаприла состояние улучшилось, головные боли регрессировали. Однако через 2 нед. приема препарата появился сухой надсадный кашель, который пациент связал с приемом эналаприла. Пациент самостоятельно отменил эналаприл, за медицинской помощью большене обращался, антигипертензивные препараты не принимал. В течение последних 6 мес. беспокоят раздражительность, снижение памяти, шум в ушах.

При физическом исследовании рост пациента составил173 см, вес – 100 кг, индекс массы тела – 33,4 кг/м2, окружность талии — 110 см, окружность бедер — 120 см, а соот-ношение объема талии к объему бедер >0,9, что свидетель-ствует об абдоминальном типе ожирения, который, какправило, сочетается с метаболическими нарушениями. По результатам лабораторно-инструментального обследования изменений в результатах клинических анализовкрови и мочи не выявлено. В биохимическом анализе крови обнаружены повышениеуровня общего холестерина (268 мг/дл), триглицеридов(195 мг/дл), липопротеидов низкой плотности (119 мг/дл) инормальный уровень липопротеидов высокой плотности(43 мг/дл). Учитывая нарушения липидного обмена, выявлен-ные у пациента, можно говорить о дислипидемии 2б типа.При проведении глюкозотолерантного теста заре-гистрированы повышение показателей глюкозы иС-пептида, что характерно для нарушения толерантности к углеводам (табл. 1).

Результаты суточного мониторирования АД (табл. 2, рис.)подтвердили наличие артериальной гипертензии. Сред-нее систолическое АД (САД) за сутки составило 141 ммрт.ст. (дневное САД — 147 мм рт.ст.), диастолическое АД(ДАД) — 94 мм рт.ст., что превысило нормальные значения.Отмечена тенденция к повышению степени ночного сни-жения САД, что может свидетельствовать о нарушении су-точного ритма САД (over-dipper).По данным эхокардиографии у пациента выявлены при-знаки гипертрофии левого желудочка: толщина межжелу-дочковой перегородки (МЖП) – 12 мм, толщина заднейстенки левого желудочка (ЗС ЛЖ) – 12 мм. Фракция выбро-са левого желудочка 61%.

Таким образом, у пациента выявлены следующие компоненты метаболического синдрома: артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, дислипиде-мия и абдоминальное ожирение.

На основании полученных данных можно сформулировать диагноз: Артериальная гипертензия 2 стадии, 2 степени, высокого риска. Ожирение 3 степени. Дислипидемия. Нарушение толерантности к глюкозе.

Описанный клинический случай демонстрирует классическое проявление АГ с высоким риском сердечно-сосудистых событий. При назначении ИАПФ (эналаприла) у больного отмечалось появление сухого кашля —одного из побочных эффектов препаратов этой группы. Убольного с метаболическим синдромом, высоким рискомсердечно-сосудистых событий и непереносимостьюИАПФ препаратом выбора являются БРА.

Пациенту было назначено следующее лечение:1. Диета с пониженным содержанием поваренной соли,животных жиров, легко усваиваемых углеводов и увеличенным потреблением клетчатки.2. Телмисартан 80 мг однократно в сутки.На фоне проводимой терапии состояние пациента зна-чительно улучшилось: головные боли регрессировали,улучшилось общее самочувствие.

Для оценки эффективности терапии было проведено повторное суточное мо-ниторирование АД на фоне лечения телмисартаном 40 мгв сутки. Результаты повторного исследования через 24 нед.подтвердили достижение целевых значений и нормализа-цию суточного профиля АД (табл. 2, рис.). Через 24 нед. лечения телмисартаном отмечалось снижение уровня триглицеридов (общий холестерин – 240 мг/дл, ЛПВП –45 мг/дл, ЛПНП – 116 мг/дл, триглицериды – 150 мг/дл),нормализация показателей глюкозотолерантного теста.

Список литературы находится в редакции