« вернуться в содержание номера

Тазовая боль – возможности симптоматического лечения
Е. Дубинская, канд. мед. наук, А. Гаспаров, докт. мед. наук, Э. Довлетханова, канд. мед. наук, РУДН, Москва

Препарат Кетанов показал высокую эффективность в симптоматическом лечении всех видов болевого синдрома у пациенток с тазовой болью. С учетом механизмов воздействия препарата на причины боли его использование является патогенетически обоснованным.

Ключевые слова: тазовая боль, эндометриоз, спаечный процесс, дисменорея, Кетанов.

Боль – один из наиболее частых симптомов, сопутствующих эндометриозу и спаечному процессу в малом тазу: она проявляется в виде дисменореи, диспареунии и хронической (нециклической, неменструальной) тазовой боли. Так, при лапароскопии по поводу хронической тазовой боли эндометриоз был диагностирован в 33% случаев, у пациенток без тазовой боли и бесплодия – лишь в 5% [1, 9]. Спаечный процесс выявляется, по данным литературы, примерно у 40% больных, обращающихся по поводу различных вариантов тазовой боли [14]. В последнее время особую роль в патогенезе данного заболевания, по результатам ряда исследователей, играют нарушения ангиогенного баланса [3, 22].

Согласно МКБ-10, боли, связанные с эндометриозом, можно отнести к группе «Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом» (N94), включающие вторичную дисменорею (альгодисменорею, т.е. болезненные менструации, связанные с наличием органической причины), хроническую тазовую боль, овуляторную боль и диспареунию. Несмотря на достаточно давно доказанную связь эндометриоза и спаечного процесса с тазовой болью, механизмы боли при этих заболеваниях все еще до конца не ясны.

Около половины пациенток с эндометриозом обращаются в клиники по поводу бесплодия, при этом практически у каждой 2-й из них в анамнезе есть указания на наличие того или иного вида болевого синдрома.

Полученные данные совпадают с высказываемым в литературе мнением об отсутствии взаимосвязи между стадией распространения эндометриоза, длительностью заболевания и клиническими проявлениями [3, 5, 18]. Давность существования сопутствующих жалоб свидетельствует о том, что перитонеальный эндометриоз и спаечный процесс развиваются в малом тазу, по всей вероятности, намного раньше, чем пациентка обращается по поводу бесплодия. Это связано, по нашему мнению, с несколькими факторами:

• неактуальностью проблемы бесплодия в раннем репродуктивном возрасте;

• недостаточной информированностью населения о заболевании и возможных его начальных проявлениях;

• отсутствием настороженности врачей поликлинического звена при первых симптомах эндометриоза;

• отсутствием в настоящее время возможностей не только  неинвазивной диагностики, но и других (кроме хирургического) методов лечения эндометриоза.

Целью настоящего исследования была клиническая оценка эффективности препарата Кетанов (Ранбакси) при симптоматическом лечении болевого синдрома в случае эндометриоза и при спаечном процессе в малом тазу.

Наблюдали 60 пациенток с бесплодием, лечившихся в ГКБ № 79 (на базе кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПК МР РУДН). Диагноз перитонеального эндометриоза и тазовых перитонеальных спаек (ТПС) был верифицирован при проведении лапароскопии. Согласно эндоскопическому анализу, у 25 (41,7%) пациенток был диагностирован перитонеальный эндометриоз, у 35 (58,3%) – ТПС. Из исследования были исключены пациентки с сопутствующей гинекологической патологией.

По результатам тестов функциональной диагностики и определения уровня половых гормонов были отобраны пациентки без эндокринных нарушений. Инфекционный скрининг, включающий микроскопическое исследование отделяемого из влагалища и анализ соскоба эпителиальных клеток цервикального канала на наличие антигенов вирусов, хламидий, микоплазм, проводили с целью исключения воспалительных процессов органов малого таза.

Выраженность болевого синдрома изучали (после получения информированного согласия) с помощью Визуальной аналоговой шкалы боли: пациенткам предлагалось отметить на аналоговой шкале, маркированной от 0 (отсутствие боли) до 100 мм (наиболее значительная боль) выраженность болевого синдрома (в баллах: 1 мм – 1 балл) при отсутствии какого-либо лечения. В период предоперационного обследования всем пациенткам с жалобами на различные виды болевого синдрома предлагалось с целью симптоматического лечения использовать препарат Кетанов и вновь сделать отметку на шкале (без предоставления предыдущих показателей). При оценке до 3 баллов боль расценивалась как незначительная, от 3 до 7 – умеренная, от 7 до 10 – выраженная [13].

Кетанов (действующее вещество кеторолак) относится к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Кеторолак оказывает выраженное анальгетическое действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим эффектом. Механизм действия связан с неселективным угнетением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) 1 и 2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландинов (ПГ) – модуляторов болевой чувствительности, терморегуляции и воспаления. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь [-]S- и [+]R-энантиомеров, при этом обезболивающее действие обусловлено [-]S-формой. Препарат не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не оказывает седативного и анксиолитического действия. По силе аналгезирующего эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие препараты из данной группы.

После приема внутрь Кетанов^® хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте – максимальная концентрация (С_max) в плазме крови (0,7–1,1 мкг/мл) достигается через 40 мин после приема натощак препарата в дозе 10 мг. Богатая жирами пища снижает максимальную концентрацию препарата в крови и задерживает ее достижение на 1 ч. 99% препарата связывается с белками плазмы крови, и при гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается. Биодоступность – 80–100%. Абсорбция при внутримышечном введении – полная, быстрая; С_max после введения 30 мг препарата – 1,74–3,1 мкг/мл и 60 мг – 3,23–5,77 мкг/мл, время достижения С_max – соответственно 15–73 и 30–60 мин. Время достижения равновесной концентрации (Сss) при парентеральном и пероральном применении – 24 ч при назначении 4 раза в сутки (выше субтерапевтической) и составляет при внутримышечном введении 15 мг – 0,65–1,13 мкг/мл и 30 мг – 1,29–2,47 мкг/мл; после приема внутрь 10 мг – 0,39–0,79 мкг/мл. Объем распределения составляет 0,15–0,33 л/кг.

Противопоказания к использованию препарата:

• повышенная чувствительность к кеторолаку или другим НПВП, «аспириновая» астма, бронхоспазм, ангионевротический отек, гиповолемия (независимо от вызвавшей ее причины), дегидратация;

• эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, пептические язвы, гипокоагуляция (в том числе гемофилия);

• печеночная и(или) почечная недостаточность (уровень креатинина плазмы выше 50 мг/л);

• геморрагический инсульт (подтвержденный или подозреваемый), геморрагический диатез, одновременный прием с другими НПВП, высокий риск развития кровотечения или его рецидива (в том числе после операций), нарушение кроветворения;

• беременность, роды и период лактации;

• возраст до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены);

• препарат не применяют для обезболивания перед операцией и во время нее из-за высокого риска кровотечения, а также для лечения больных с хроническими болями.

Из исследования были исключены пациентки с противопоказаниями к назначению терапии препаратом Кетанов. Его назначали по требованию, максимальная суточная доза составила 4 таблетки (по 10 мг). Продолжительность курса не превышала 5 дней, как рекомендовано производителем.

Обследованные были в возрасте от 22 до 39 лет (средний возраст 30,5±0,3 года). Средний возраст менархе у женщин с бесплодием составил 12,5±0,28 года. Менструальный цикл установился сразу у преобладающего большинства обследованных (87,5%). Менструации были в основном регулярными и только у 3% больных – нерегулярными. Продолжительность менструального цикла у каждой 2-й обследованной составляла 26–29 дней; удлиненный цикл отмечен у 25,1%, укороченный (<25 дней) – у 33% больных. Продолжительность менструаций у обследованных в основном была 5 дней и более (75%); у 61% женщин менструации были обильными. Достоверной взаимосвязи между возрастом менархе и развитием бесплодия не выявлено. У 28 (46,6%) пациенток бесплодие было вторичным, при этом у всех обследованных имелись искусственные аборты в анамнезе, а у 10 (35,7%) были своевременные роды. Длительность анамнеза заболевания определялась с момента появления первых жалоб и варьировала от 3,6 до 9,2 года. 

В соответствии с целью и задачами исследования пациенткам с бесплодием и тазовой болью на этапе предоперационного обследования для симптоматического лечения назначали препарат Кетанов. Данные, полученные при оценке выраженности болевого синдрома с применением Визуальной аналоговой шкалы, боли до и на фоне лечения, представлены в таблице.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой клинической эффективности препарата Кетанов в лечении различных форм болевого синдрома у пациенток с перитонеальным эндометриозом и ТПС.

Боль является субъективным ощущением, именно поэтому индивидуум описывает боль и реагирует на нее в соответствии с собственным опытом фактического или потенциального повреждения тканей, результатом которого является фактический запуск большого количества биофизиологических механизмов [10].

В настоящее время выделено несколько биологических механизмов, которые могут приводить к формированию боли. Наиболее важными из них являются: ноцицепция, инфламмация и нейропатия. Отдельно выделена психогенная боль, смешанная и идиопатическая [8]. Согласно литературным данным, болевой синдром при эндометриозе связан с основными механизмами, перечисленными выше.

Ноцицептивный механизм боли при эндометриозе можно объяснить тем, что, как показывают исследования ряда авторов [17], плотность нервных волокон в брюшине, прилегающей к эндометриоидным очагам, практически в 6 раз выше, чем у пациенток без эндометриоза и боли. При этом большинство нервных волокон, располагающихся в непосредственной близости к гетеротопиям, являются демиелинизированными.

В одной из последних работ [16] доказано наличие нервных волокон во всех спайках малого таза независимо от локализации, размера и давности их образования. Тесная связь нервных волокон с кровеносными сосудами, обнаруженная при дуальной иммунолокализации и ацетилхолинэстеразной гистохимической реакции, предполагает, что ангиогенез играет важнейшую роль, обеспечивая рост нервных волокон в спайки. Тот факт, что некоторые нервные волокна не связаны с кровеносными сосудами, дает основание предполагать, что их рост обусловлен дополнительными импульсами, например медиаторами воспаления, либо ингибируется плотными фиброзными волокнами спаек.

Кетанов (кеторолак) характеризуется выраженным антиноцицептивным действием [12], что объясняет его эффективность в воздействии на этот компонент боли при ТПС в ходе симптоматического лечения.

Исследованию боли при эндометриозе посвящена обширная литература. Существенное значение придают механизмам воспаления, расценивая эндометриоз как тазовый воспалительный процесс, в патогенезе которого участвует большое количество факторов роста, цитокинов и ПГ. Важная роль принадлежит интерлейкинам (ИЛ) – 1, 6, 8, которые индуцируют биосинтез ПГ, являющихся важнейшими воспалительными и болевыми медиаторами.

Хорошо известно, что перитонит способствует формированию спаечного процесса. Согласно экспериментальным данным, ключевую роль в этом процессе играют CD4⁺ T-клетки и продуцируемые ими цитокины (ИЛ-17 и нейтрофильный хемоаттрактант), поскольку показано достоверное снижение формирования спаек у abTCR^–/^–- и CD4^–/^–-мышей [6]. Идентичные механизмы активации Т-системы зарегистрированы при формировании как послеоперационных, так и постинфекционных спаек в брюшной полости и малом тазу. Более того, применение нейтрализующих антител, специфичных в отношении ИЛ-17 или рецепторов, связывающих хемокины, достоверно снижает вероятность формирования спаек. Воспалительный генез боли при наличии спаек в малом тазу в настоящее время считается также доказанным.

Эндометриоидные гетеротопии содержат эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, которые ответственны за высвобождение медиаторов воспаления, в частности ПГ Е₂ и F. Подобный эффект обнаружен также в спайках малого таза. Эти вещества напрямую активируют нервные окончания, способствуя выделению медиаторов боли (гистамин, серотонин, простаноиды и др.) [8]. Доказано, что эктопический эндометрий вырабатывает большое количество ПГ, содержание которых коррелирует со степенью выраженности дисменореи [11]. Биосинтез ПГ регулируется ферментом ЦОГ-2, содержание которой достоверно повышено в строме эктопического эндометрия [15]. Индукция ЦОГ, вероятнее всего, и является механизмом, посредством которого эстрогены стимулируют продукцию ПГ [7].

Кетанов обладает противовоспалительными свойствами, связанными с ингибированием ЦОГ, особенно в периферических тканях, что объясняет его эффективность в коррекции данного компонента болевого синдрома у обследованных пациенток.

Установлено также, что при аденомиозе, сопровождающемся дисменореей, зарегистрированы повышение экспрессии вазопрессинового a-Р- и окситоцинового рецепторов, а также морфологические изменения архитектоники матки, что доказывает роль дисперистальтики миометрия (нарушения сократимости – точнее, ее повышение) как фактора болевого синдрома. Поскольку Кетанов обладает антипростагландиновым эффектом, сопровождающимся релаксирующими матку свойствами, не исключено, что его эффективность дополняется также и этими патогенетическими свойствами.

Таким образом, Кетанов продемонстрировал высокую эффективность в симптоматическом лечении всех видов болевого синдрома у пациенток с эндометриозом и ТПС.

С учетом механизмов воздействия препарата на известные компоненты боли его использование является патогенетически обоснованным. 

Список литературы находится в редакции