« вернуться в содержание номера
Особенности лечения герпетической инфекции
Л.С. Осипова, Т.С. Алексеева
Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика
Клиническая больница «Феофания»
Герпетическая инфекция является очень распространенным заболеванием человека. Она занимает второе место (15,8%) после гриппа и как причина смертности от вирусных заболеваний (35,8%) (по данным ВОЗ). О высокой распространенности возбудителя – вируса простого герпеса (ВПГ) свидетельствуют сероэпидемиологические исследования, которые обнаруживают антитела в сыворотке крови к ВПГ-1 у взрослых людей в 90% случаев и в 73% к ВПГ-2, который преимущественно вызывает развитие генитального герпеса [1-3]. Возбудитель герпетической инфекции относится к семейству вирусов герпеса (Herpes viridаe). На сегодняшний день известно более 60 видов вирусов герпеса, однако патогенными для человека являются 8 видов. ВПГ достаточно стойкие к влиянию внешних воздействий. При температуре -700С ВПГ может очень долго сохраняться, но он довольно термолабильный; при температуре +500С инактивируется на протяжении 30 минут, быстро теряет вирулентность под действием ультрафиолетового излучения и рентгеновских лучей [2, 3, 10].
Вирус герпеса развивается внутриклеточно. Герпесвирусы способны поражать практически все органы и системы организма хозяина, вызывая острую, латентную и хроническую формы инфекции. Особенностью всех герпесвирусов является способность на протяжении всей жизни персистировать в организме человека, вызывая разнообразные формы заболеваний в условиях возникновения иммунодефицита [10].
Инфицирование герпесвирусами происходит в детском возрасте, благодаря чему к 5-6-летнему возрасту поражается около 80% детей. ВПГ встраивается в генетический аппарат клетки хозяина и остается на всю жизнь в неактивном состоянии.
Если в клетке происходит размножение вируса, то новые вирионы, поражая клетку, попадают в лимфатические сосуды, потом в кровь, где выявляются в форменных элементах (эритроцитах, лимфоцитах, тромбоцитах). При этом повышается их функциональная активность, которая, в конце концов, приводит к иммунодепрессии. При нормальном иммунном ответе вирус элиминируется из большинства органов и тканей организма, за исключением паравертебральных сенсорных ганглиев, где он сохраняется в латентном состоянии на протяжении всей жизни. Активация вируса связана с недостаточной активностью макрофагов, Т-клеток, цитотоксических лимфоцитов, а также со снижением продукции медиаторов иммунной системы, в том числе интерферона [3, 10, 17, 20].
Опасность герпетической инфекции состоит в том, что практически установлено прямое онкогенное действие, а также непрямой канцерогенный эффект, который проявляется в нарушении функции клеточных протоонкогенов, что приводит к возникновению рака шейки матки и рака влагалища у женщин, а также рака предстательной железы у мужчин (при генитальном герпесе) [10,17].
Бессимптомное носительство вируса у женщин является фактором риска врожденной герпетической инфекции у детей в 75% случаев и привычных выкидышей.
Кроме этого, доказан механизм иммунодепрессивного действия вирусов герпеса на иммунокомпетентные клетки с образованием циркулирующих иммунных комплексов, что, в частности, может приводить к поражению сперматозоидов у мужчин в виде иммобилизации гамет и образованию антиспермальных антител, а это, в свою очередь, приводит к развитию мужского бесплодия [9, 10, 18].
В 1999 г. Л.Н. Хахалин сделал вывод о том, что у пациентов с рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией есть специфический иммунодефицит, в основе которого лежит уникальная способность активных вирусов и вирусов, которые находятся в процессе репликации, вырабатывать белок, способный блокировать гены системы HLA и, соответственно, мешать контролю иммунной системы над инфекцией.
Установлено, что вирусы простого герпеса могут не только паразитировать в клетках крови (нейтрофилах, макрофагах), но и адсорбироваться на поверхности микробов, проникая, таким образом, в их цитоплазму. Локализация ВПГ в микроорганизмах защищает их от действия защитных сил организма. Наряду с этим двойная инфекция оказывает содействие в усилении действия герпетического процесса на органы и ткани, который может привести к генерализации герпетической инфекции.
Одним из самых важных биологических свойств герпесвирусов является способность к латентному (неактивному) существованию в организме человека. Латентная инфекция является результатом персистенции вируса в клетках ганглиев нервной системы.
Другим механизмом рецидива генитальной герпетической инфекции является постоянная репродукция и освобождение вируса из сакральных ганглиев. При превышении определенного порога содержания вирусных частиц быстро развивается клиническая форма инфекции [2, 3, 10, 20].
Склонность генитального герпеса к рецидивам подтверждается данными эпидемиологических исследований. Так, около 30 млн взрослых в США страдают рецидивирующим генитальным герпесом, а ежегодно регистрируется более 500 тыс. новых случаев заболевания. При этом в подавляющем большинстве наблюдений (80-95%) рецидивирующее течение генитального герпеса имеет субклинические формы [2, 3, 18].
Система интерферонов (ИФН) является универсальным фактором как неспецифической резистентности, так и иммунорегуляции, функциональная недостаточность и нарушение синтеза которой обусловливает патогенетическую основу большого числа процессов воспаления, иммунопатологических реакций, репарации. Активная выработка ИФН – залог устойчивости организма к возникновению инфекционных заболеваний или быстрой локализации очага инфекции в случае его возникновения [5]. ИФН относятся к видоспецифическим цитокинам, представляя собой группу биологически активных белков и (или) гликопротеидов, синтезируемых клетками в процессе иммунной реакции в ответ на воздействие стимулирующих агентов. ИФН – важнейшие факторы естественного иммунитета, первая линия противоинфекционной защиты. Особое место ИФН занимают потому, что индукция их синтеза, прежде всего натуральными киллерами, клетками моноцитарного ряда, а также дендритными клетками, предшествует формированию специфических иммунных реакций, как это четко было показано при ряде вирусных инфекций [7, 8, 12, 19]. Подобно другим цитокинам специфические защитные эффекты ИФН также реализуют через каскады проведения сигналов.
В клетке под действием ИФН активируются так называемые ИФН-зависимые гены. Главными из них являются гены 2',5'-олигоаденилатсинтетаза и протеинкиназа.
ИФН был открыт как фактор, обладающий выраженным противовирусным действием. Еще А. Айзекс, автор открытия ИФН, показал, что эффекты ИФН связаны со специфическими изменениями в метаболизме клетки: под действием любого из 3-х видов ИФН клетка переходит в особое состояние «невосприимчивости к вирусной инфекции», которое характеризуется активацией ИФН-зависимых ферментных систем и появлением в цитоплазме до 20 новых белков. Наиболее изученным ИФН-зависимым ферментом является 2',5'-олигоаденилатсинтетаза, которая активируется под действием всех 3-х видов ИФН. Она катализирует синтез ряда коротких моно-, ди-, три- и тетраполиаденилатов на основе АТФ. Их отличительной особенностью является образование необычной 2',5'-фосфодиэфирной связи. Активность этого фермента проявляется только в присутствии двуспиральной РНК (дсРНК), состоящей не менее чем из 30 нуклеотидов. 2',5'-олигоаденилаты выполняют функцию мощного активатора клеточных эндонуклеаз, в частности РНКазы L. Активация РНКазы предотвращает считывание чужеродной генетической информации, так как эффективно разрушает моноспирали вновь синтезируемой РНК (но не способна расщеплять дсРНК). Активация ИФН-зависимой ферментной системы 2',5'-олигоаденилатсинтетаза – РНКаза L является основным механизмом противовирусного действия ИФН [4, 8, 17, 22, 24].
Другим механизмом, причем совершенно независимым, является активация протеинкиназы одного из факторов инициации синтеза белка elF2, которая осуществляется также только в присутствии дсРНК. Фосфорилирование elF2 с участием АТФ полностью останавливает синтез нового белка и, в частности, белков вириона. Сочетание этих двух механизмов обеспечивает надежность противовирусной защиты. Имеются и другие механизмы противовирусного действия ИФН:
подавление метилирования синтезированных матричных РНК (мРНК), что исключает их участие в синтезе белка. Этот механизм работает в отношении самого распространенного индикаторного вируса везикулярного стоматита, используемого для определения ИФН и реовирусов;
активация фосфодиэстеразы, приводящая к подавлению участия тРНК в сборке белкового полипептида на рибосомах:
– специфическое подавление трансляции вирусных транспортных РНК (тРНК) без влияния на синтез белков;
– подавление сборки вирионов и почкования вируссодержащих частиц (вирус мышиной лейкемии).
Описанные выше 4 реакции проявляются в отношении ограниченного числа вирусов. Для их проявления не требуется присутствия дсРНК [1, 6, 8, 11, 12, 17, 18].
Так как ИФН блокирует фундаментальные процессы репродукции репликативной формы РНК и белка нуклеокапсида, к его действию чувствительны практически все вирусы, содержащие РНК или ДНК: цитолитические, интегрирующиеся, медленные. Чувствителен к ИФН и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Обычно чувствительность к действию ИФН определяется рецепторной системой, закодированной в хромосоме 21 для ИФН I типа и в хромосоме 6 – для ИФН-g. Резистентность клеток к действию ИФН может быть вызвана утратой этих специфических рецепторов [4, 6, 7, 25].
Огромное количество экспериментов, накопленных к настоящему времени, показывает, что в норме гены ИФН репрессированы и их считывание начинается только после индуцирующего воздействия. На примере ИФН I типа показано, что при этом индуктор не взаимодействует с генами ИФН прямо, а сначала включает систему ядерных интерферонрегулирулирующих факторов (ИРФ), в частности ИРФ-1, который, в свою очередь, уже способен включать считывание генов ИФН. Интересно, что на считывание генов ИНФ влияет не только индуктор (вирусная РНК и ее химические аналоги), но также сам ИФН, интерлейкин ИЛ-1 и фактор некроза опухоли (ФНО) [13, 24]. Существует тесная функциональная связь ИФН с другими цитокинами в иммунном ответе, имеющая
Основные функции ИФН:
модуляция активности NK-клеток;
усиление экспрессии Fc-рецепторов к IgG на мембранах макрофагов под действием ИФН-a;
снижение активности Т-лимфоцитов-супрессоров под действием ИФН-b;
повышение активности Т-лимфоцитов под действием ИФН-g;
усиление экспрессии антигенов гистосовместимости І и ІІ класса;
регуляция чувствительности факторов иммунной системы к цитокинам [4,10,11,19, 25].
Учитывая все вышеперечисленные эффекты ИФН, стоновится понятным, что они имеют широчайший спектр терапевтического действия. Однако применение ИФН их донорской крови не исключают вероятность контаминации конечного продукта вирусами человека, такими как вирус гепатитов В и С, вирус иммунодефицита и др. Эти проблемы решаются при применении рекомбинантных интерферонов, что обеспечивает абсолютную безопасность их применения.
Рекомбинантные альфа-2b интерфероны созданы на основе гена интерферона альфа-2b, доминирующего в человеческой популяции, поэтому к нему не синтезируются или синтезируются в минимальных количествах антитела, что обеспечивает стойкий терапевтический эффект [5, 6, 12, 15].
Получение рекомбинантного альфа-интерферона заключается в культивировании рекомбинантного штамма E.coli. В качестве продуцента используют штамм E.coli SS5, полученный с помощью рекомбинантной плазмиды pSS5, содержащей три промотора: Plac, Pt7 и Ptrp, и ген альфа-интерферона с введенными нуклеотидными заменами [6,12,15].
Принципиальным является вопрос о рекомендуемых дозах ИФН. Высокие дозировки (3-5 млн МЕ и выше) вызывают побочные эффекты (гриппоподобный синдром, артериальная гипертензия, снижение порога судорожной готовности головного мозга и др.) и обеспечивают преимущественно антипролиферативный эффект, который может быть полезен при лечении опухолей. Еще в конце ХХ века было установлено, что малые дозы ИФН (500 тыс. – 1 млн МЕ) оказывают более выраженный иммуномодулирующий и противовирусный эффект и гораздо лучше переносятся больными, поэтому при рецидивирующих герпесвирусных проявлениях (лабиальный, генитальный, опоясывающий герпес, проявления цитомегаловисуной инфекции и инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр) рекомендовано именно умеренные дозы ИФН в сочетании с противовирусными препаратами (аномальными нуклеозидами и препаратами других групп), а также со специфическими иммуноглобулинами [4, 8, 10, 18].
Одним из очень эффективных препаратов ИФН является Виферон-ферон, в состав которого входят: рекомбинантный альфа-2b интерферон и антиоксиданты – витамины Е и С. Противогерпетическое влияние основного действующего вещества альфа-2b интерферона, усиленного антиоксидантами, направлено на стимуляцию физиологических механизмов защиты и на повышение выработки собственного ИФН. Препарат подавляет производство вирусных белков и процесс выхода вирусных частиц из пораженной клетки, а также увеличивает активность макрофагов – иммунных клеток, захватывающих и уничтожающих вирус. Помимо этого, Виферон-ферон не дает вирусу герпеса приспособиться к ИФН, тем самым не позволяя вирусу герпеса адаптироваться в организме [9, 11, 16, 17].
Виферон-ферон при рецидивирующем герпесе назначается ежедневно или через день, на курс – до 20 приемов. Препараты ИФН в форме суппозиториев в последнее время находят все более широкое применение в клинической практике. Это объясняется в первую очередь возрастающим количеством урогенитальной патологии, вызванной инфекциями, передающимися половым путем, при лечении которых применение препаратов данной группы позволяет значительно снизить дозы и продолжительность курсов лечения антибактериальными и противовирусными препаратами. Уменьшение риска передозировки и связанных с этим нежелательных явлений обеспечивает ряд неоспоримых преимуществ суппозиториев перед инъекционными формами препаратов интерферонового ряда. Следует учитывать, что применение Виферон-ферона в форме суппозиториев дает быстрый терапевтический эффект и позволяет проводить курсы амбулаторной терапии при разнообразных проявлениях вирусной инфекции [11, 16].
Преимущества формы препарата суппозитории в высоком профиле безопасности, т.к. он не раздражает слизистую, хорошо переносится больными и разрешен к применению беременным женщинам (с 14 недели) и детям с первых дней жизни, в том числе недоношенным.
Лечение герпетической инфекции (особенно рецидивирующей) должно быть комплексным и включать следующие позиции (табл. 1):
– аномальные нуклеозиды (ацикловир либо валацикловир) и другие противовирусные (инозин пранобекс) 6-10 дней (в зависимости от тяжести процесса и площади высыпаний);
– ИФН (Виферон-ферон по 1 млн МЕ через день 10 раз, на курс – 10 суппозиториев). Повторный курс Виферон-ферона по 1 млн МЕ через день (еще 10 раз) рекомендуется проводить с целью предупреждения возможных рецидивов, даже после полной эпителизации очагов;
– при выраженном экссудативном компоненте – нестероидные противовоспалительные препараты – 2-5 дней;
– специфические иммуноглобулины по 4,5 мл 1 раз в 3 дня № 5-7 (желательно с 1 дня обострения);
– витамины группы В (нейровитамины) до 15-20 дней (т.к. все вирусы группы герпеса являются нейроинфекцией и имеют неблагоприятное влияние на нервную систему);
– гепатопротекторы, энтеросорбенты (при симптомах выраженной интоксикации).
Более сложной проблемой является лечение пациенток во время беременности:
– аномальные нуклеозиды применяют после 34 недели беременности только 5 дней в период рецидива;
– специфические иммуноглобулины 3 мл в/м 1 раз в 3 дня № 5-7 в первом триместре беременности и за 14 дней до родов;
– ИФН в суппозиториях (Виферон-ферон) по 500 тыс. или 1 млн МЕ 1 раз в сутки или через день с 14 недели беременности 10 раз.
Материалы и методы исследования
Было обследовано 86 пациентов с рецидивирующим генитальным и орофациальным (лабиальным) герпесом (частота рецидивов не менее 4-6 раз в год) в возрасте от 19 до 47 лет
Всем больным проводилось комплексное иммунологическое исследование, которое включало: определение количества Т-лимфоцитов при помощи теста с моноклональными антителами CD3+; субпопуляционный состав Т-лимфоцитов определялся при помощи CD4+ та CD8+; количество натуральных киллеров – CD 16/56 на проточном цитофлюориметре ERIKS-XL (Becman Coulter), Франция; определялись уровни IgM и IgG к ВПГ тип 1 и 2 на иммунохемилюминисцентном анализаторе «Immulait» (DPC), США. У всех больных была выявлена дисфункция иммунной системы, преимущественно средней степени тяжести.
Больные были разделены на 2 группы: І группа (55 человек: 28(50,9%) – страдали от рецидивирующего генитального герпеса; 27(49,1%) – от рецидивирующего орофациального герпеса) получала в комплексной терапии генитального герпеса противовирусные препараты (аномальные нуклеозиды (валацикловир), inosine pranobeх) на протяжении 5-10 дней и Виферон-ферон (ректальные суппозитории) по 1 млн ЕД ежедневно на протяжении 5 дней, затем по 1 млн ЕД через день 5 раз; ІІ группа (31 пациент: 16(51,6%) – страдали от рецидивирущего генитального герпеса; 15 (48,4%) – от рецидивирующего орофациального герпеса) получала противовирусные препараты (аномальные нуклеозиды (валацикловир), inosine pranobeх) на протяжении 5-10 дней. Необходимо отметить, что пациенты получали противовирусные препараты при первом курсе лечения 5-10 дней, во время рецидивов – 4-6 дней в период каждого рецидива, при этом пациенты І группы получали повторные курсы Виферон-ферона в дозе 1 млн ЕД через день 10 дней. При необходимости применяли специфические иммуноглобулины больным обеих групп.
Для определения эффективности терапии мы оценивали следующие симптомы:
1) длительность гипертермии;
2) повторное появление элементов поражения;
3) эпителизация элементов поражения;
4) частота рецидивов в течение года;
5) длительность рецидива;
6) количество очагов герпетической инфекции.
Количество рецидивов на протяжении года учитывалось в течение года.
Данные были обработаны с помощью методов вариационной статистики. Для каждого показателя высчитывали среднее арифметическое (М), среднюю ошибку среднего арифметического (m). Достоверность показателей вычисляли при помощи t-критерия по таблице Стьюдента.
Результаты и их обсуждение
В табл. 2 представлены результаты клинического течения у пациентов с генитальным герпесом.
Как видно из табл. 2, у пациентов, получавших в комплексном лечении Виферон-ферон, значительно улучшается клиническое течение герпеса, сокращаются сроки лечения за счет уменьшения периода гипертермии, «подсыпания» элементов, ускорения эпителизации, уменьшается количество и длительность рецидивов заболевания в течение года.
Выводы
1. Применение Виферон-ферона в комплексной терапии рецидивирующего генитального и орофациального герпеса позволяет значительно улучшить клиническое течение заболевания, сократить сроки лечения и уменьшить количество и продолжительность рецидивов на протяжении года.
2. Виферон-ферон хорошо переносится больными и может быть рекомендован для лечения генитального герпеса.
Список литературы находится в редакции
|
