« вернуться в содержание номера
Периконцепционная профилактика врожденных пороков развития: диалог
с профессором Эндре Цейзелем
1. Существуют ли клинико-лабораторные критерии, позволяющие оценить, кому из запланировавших беременность и за какой срок до зачатия нужно начинать прием поливитаминных препаратов?
Сольский Сергей Яковлевич, Киев,
доцент кафедры акушерства и гинекологии НМУ
В соответствии с международными рекомендациями необходимо использовать мультивитаминный комплекс с фолиевой кислотой (ЭЛЕВИТ) в течение периконцепционного периода (как минимум 2-3 месяца до и 3-4 месяца после зачатия) для всех планирующих беременность женщин, поскольку они подвержены целому ряду факторов риска дефектов нервной трубки и пороков развития сердечно-сосудистой системы. Среди этих факторов риска самыми серьезными являются: алиментарный дефицит важнейших питательных веществ, генетическая предрасположенность и генные мутации, приводящие к накоплению гомоцистеина (токсичный промежуточный продукт
обмена метионина). Он может быть нейтрализован достаточными дозами фолиевой кислоты и витаминов группы В. К тому же недавними исследованиями установлено, что ЭЛЕВИТ или фолиевая кислота при использовании в третьем триместре беременности способны предотвратить значительное число (около 30%) преждевременных родов.
2. Что, кроме мультивитаминов с фолиевой кислотой, входит в предгравидарную подготовку по Европейским стандартам?
Зеленко Андрей Владимирович,
акушер-гинеколог, 1 роддом, Черкассы
Впервые система периконцепционной помощи была внедрена в Венгрии в 1984 году, затем международные эксперты переняли ее в качестве примера для других стран. Мы предпочитаем использовать термин «периконцепционная помощь» вместо рекомандуемого в США определения «преконцепционная помощь», поскольку ранний постконцепционный период также крайне важен. Ведь самым уязвимым периодом в плане развития врожденных дефектов являются первые 6-8 недель беременности.
Венгерская периконцепционная служба (the Hungarian Periconception Service или HPS) планировалась как часть первой медицинской помощи, оказываемой квалифицированными и прошедшими специальную подготовку акушерками. Расходы на оплату их работы значительно меньше, чем у врачей, кроме этого, они были способны выполнять протокол HPS точно по времени. Задачей акушерок на этапе HPS был отбор пар, относящихся к группе риска, для последующей специализированной помощи.
Существует три критерия для участия в HPS:
(І) отсутствие бесплодия (т.е. отсутствие беременности после 12 месяцев регулярной половой жизни без контрацепции);
(ІІ) отсутствие уже наступившей беременности;
(ІІІ) добровольное участие.
Протокол HPS включает три шага:
I. Проверка репродуктивного здоровья. Преконцепционный скрининг факторов репродуктивного риска при первом визите. Пункты проверки показаны в табл. 1.
II. Трехмесячная подготовка к зачатию. Объяснение простое: поскольку в момент зачатия определяется пол плода, его/ее здоровье и/или наличие болезней, очень важно подготовиться к зачатию. Трехмесячная подготовка к зачатию начинается на первом визите. Ее этапы перечислены в табл. 2.
III. Обеспечение «оптимального» зачатия и надлежащей защиты на ранних этапах беременности (табл. 3). Обычно беременная женщина впервые посещает специализированное медицинское учреждение между 7-й и 12-й неделями беременности. К этому времени наиболее уязвимый период развития плода уже позади, поэтому профилактика врожденных дефектов развития уже является запоздалой. Приступать к зачатию в рамках HPS полагается после второго визита, чтобы при третьем визите подтвердить наступившую беременность.
3. В каких именно витаминах нуждаются беременные с пороками развития плаценты? Достаточно ли их в Элевите?
Зеленко Андрей Владимирович,
акушер-гинеколог, 1 роддом, Черкассы
По моему мнению, необходимо различать специфическое влияние витаминов в плане профилактики дефектов нервной трубки и врожденных пороков развития сердечно-сосудистой системы и неспецифическое «общеукрепляющее» действие витаминов. Четыре компонента Элевита, такие как витамин B11 (фолат и фолиевая кислота), B12 (кобаламин), B6 (пиридоксин) и B2 (рибофлавин) обладают важной способностью к детоксикации гомоцистеина (токсичного промежуточного продукта обмена метионина). Это может объяснить способность Элевита к предотвращению 90% дефектов развития нервной трубки и 40% врожденных пороков развития сердечно-сосудистой системы. С другой стороны, другие компоненты Элевита и других мультивитаминных продуктов могут оказывать неспецифическое действие на организм беременной женщины и развивающийся плод.
4. Как Вы относитесь к применению йода
в комплексе преконцепционной подготовки? Располагаете ли Вы данными об аналогичных исследованиях
с йодсодержащими мультивитаминными комплексами?
Савченко Валентин,
провизор высшей категории, Черкассы
Мне неизвестно, какое количество йода потребляют жители вашей страны, но в Венгрии около 80% беременных женщин испытывают дефицит йода по двум причинам. Во-первых, хлорирование воды способствует существенному снижению йода в ней. Во-вторых, проблема йододефицита в Венгрии решается путем потребления йодированной соли. Но мы рекомендуем беременным ограничивать прием соли во избежание опасных последствий избыточного потребления натрия (увеличение веса, гипертензия, преэклампсия). Поэтому женщинам, планирующим беременность, необходимо дополнять прием Элевита йодом, например в виде йодсодержащей минеральной воды. Мы знаем, что некоторые новые мультивитамины содержат йод. Однако фактически только Элевит был проверен в ходе рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, тогда как другие продукты не имеют подобной доказательной базы.
5. Необходимо ли мужу на этапе планирования беременности жены принимать фолиевую кислоту и в какой дозировке (особенно если работа связана с вредным производством)?
Невмержицкая Людмила Владимировна, акушер-гинеколог женской консультации городской больницы №2, Житомир
В венгерском рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании и когортном контролируемом исследовании Элевита препарат в преконцепционном периоде принимали только женщины. Поэтому у нас нет данных об эффективности Элевита или фолиевой кислоты у мужчин. Однако, по данным свежих международных научных публикаций, фолиевая кислота и мультивитамины положительно влияют на сперматогенез у мужчин. С другой стороны, если партнер женщины гомозиготен или гетерозиготен по гену метилтетрагидрофолатредуктазы, мы увеличиваем ее дозу Элевита и дополнительно назначаем монопрепарат фолиевой кислоты для предотвращения сосудистых расстройств, связанных с избытком гомоцистеина.
6. Зависит ли доза фолиевой кислоты от генотипа беременной (гены фолатного обмена)?
Гельмер Надежда Владимировна, к.м.н.,
зав. Львовским межобластным медико-генетическим центром
Мы исследовали генотип гена метилтетрагидрофолатредуктазы, на основании чего рекомендовали 2 таблетки Элевита и 1 таблетку 3 мг фолиевой кислоты в день гомозиготным женщинам. Гетерозиготным пациенткам рекомендовалось по 1 таблетке Элевита и 1 таблетке 3 мг фолиевой кислоты. Кроме этого, мы рекомендуем исследование гена метилтетрагидрофолатредуктазы и у будущих отцов, поскольку генотип потомства зависит от обоих будущих родителей. Если мужчина гомозиготен, появление гена метилтетрафолатредуктазы можно ожидать и у плода. В таких случаях женщине рекомендуют принимать по 2 таблетки Элевита и по 2 таблетки 3 мг фолиевой кислоты (суммарно 6 мг) в сутки.
Вопрос об оптимальной дозе фолиевой кислоты очень важен. Верхний безопасный предел переносимости фолиевой кислоты у здоровых людей, включая беременных женщин, составляет 1 мг по данным Медицинской Академии США (1998) Научного Комитета Еврокомиссии по питанию (2000). Поэтому очень важно различать физиологическую дозу (менее 1 мг в сутки), применяемую в профилактических целях у здоровых людей, и фармакологическую дозу (свыше 1 мг в сутки), применяемую под врачебным контролем для лечения больных.
Американские эксперты при наличии венгерских рандомизированных контролируемых исследований рекомендовали «всем беременным или планирующим беременность женщинам принимать по 0,4 мг фолиевой кислоты в сутки с целью снижения риска spina bifida или других дефектов нервной трубки (ДНТ)» (CDC, 1992). Эти рекомендации были последовательно переняты в ряде стран, несмотря на отсутствие доказательной базы по этой дозе.
Ирландские исследователи McPartlin и соавт. (1993) полагают, что оптимальная для профилактики ДНТ суточная доза фолиевой кислоты составляет около 0,66 мг. Поэтому в Ирландии рекомендуемая суточная доза фолиевой кислоты для сексуально активных беременных женщин составляет 0,70 мг (Ирландский Комитет по безопасности питания, 2006). Кроме этого, Daly и соавт. (1993) доказали, что наименьший риск рождения детей с ДНТ имеет место при концентрации фолиевой кислоты в 906 нмоль/л и выше. Однако чтобы достичь такой концентрации при суточной дозе фолиевой кислоты 0,4 мг, потребуется не 4, а 8-12 недель, тогда как при дозе фолиевой кислоты 0,8 мг в сутки позволит достичь нужного результата за 4,2+3,5 недель (Brämswig et al., 2009). В связи с этим ранее рекомендуемую и широко используемую дозу фолиевой кислоты 0,4 мг нельзя считать корректной.
Поэтому мы рекомендуем ежедневное потребление фолиевой кислоты в дозе 1,0 мг для всех беременных и планирующих беременность женщин. Это достигается при потреблении 0,2-0,3 мг фолиевой кислоты из продуктов питания и дополнительном приеме 0,7-0,8 мг фолиевой кислоты в составе витаминных препаратов (U.S. Preventive Service Task Force, 2009; Czeizel and Bánhidy, 2011).
Другой вопрос – оптимальная доза фолиевой кислоты для предотвращения повторных ДНТ. Существует международный консенсус, принятый на основании результатов исследования MRC Vitamin study (1991), согласно которым 4 мг фолиевой кислоты оказались наилучшей дозой для достижения этого профилактического эффекта. Однако Smithells и соавт. (1980, 1989) четко показали высокую эффективность (около 90% сокращения числа повторных ДНТ) при приеме мультивитаминов, содержащих 0,36 мг фолиевой кислоты. Результаты MRC Vitamin Study показали снижение числа повторных ДНТ на 70% после использования 4 мг фолиевой кислоты. По данным венгерских контролируемых когортных исследований 34 ребенка, старшие братья или сестры которых имели ДНТ при тех же родителях, родились без ДНТ при приеме метерью Элевита с дозой фолиевой кислоты 0,8 мг.
7. Анализировалась ли Вами или другими авторами заболеваемость среди детей, родившихся у участниц каждой из групп исследования?
Клим Валентина Васильевна,
педиатр высшей категории, центр реабилитации детей «Відродження», г. Чернигов
Златник Ольга Владимировна,
акушер-гинеколог отделение патологии беременности Сумского областного роддома №1
Да, все потомство (дети и плоды) женщин, участвовавших в венгерском рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании и контролируемом когортном исследовании, было обследовано. Каждый ребенок обследовался двумя педиатрами сразу после родов, а затем в возрасте 1 и 6 лет.
Приводим обобщенные данные о впервые возникших ДНТ в ходе венгерского рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования. Ни одного случая ДНТ не было отмечено среди 2 471 новорожденных из группы Элевита, тогда как 6 случаев ДНТ было диагностировано среди 2 391 новорожденных группы контроля (p=0,01; RR with 95% CI: 0,07, 0,01-0,13).
Неожиданной находкой венгерского рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования стало достоверное снижение общего уровня врожденных пороков развития: 20,6 на 1000 в группе Элевита и 40,6 на 1000 в группе контроля (RR с 95% CI: 0,53, 0,35-0,70). Детальный анализ данных показал достоверное снижение частоты пороков развития мочевыводящих путей (RR с 95% CI: 0,21, 0,05-0,95) и сердечно-сосудистой системы (RR with 95% CI: 0,42, 0,19-0,98).
Даже после исключения 6 случаев в группе контроля разница между числом серьезных пороков развития между группами оставалась высоко достоверной (p<0,0001). Таким образом, прием Элевита способствовал не только сокращению случаев ДНТ, но и снижению частоты других серьезных врожденных пороков развития.
По этическим причинам венгерское рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) не могло быть продолжено. Это связано с накоплением достаточного количества данных для подтверждения роли Элевита в профилактике ДНТ и других врожденных пороков развития. Все участницы программы преконцепционной подготовки получали Элевит как в РКИ, так и в когортном исследовании. Женщины, не получавшие витаминов, были отобраны для исследования из региональных клиник пренатальной помощи и включены в группу сравнения. Обе группы были статистически однородны.
Защитный эффект Элевита в плане предотвращения ДНТ был подтвержден у 3056 пар (1 против 9; OR с 95% CI: 0,11, 0,01-0,91).
Венгерское когортное исследование также показало значительное снижение числа врожденных пороков сердечно-сосудистой системы (OR с 95% CI: 0,60, 0,38-0,96), обусловленное в основном снижением числа дефектов межжелудочковой перегородки (OR с 95% CI: 0,26, 0,09-0,72) в когорте Элевита. Два венгерских интервенционных исследования также показали 40% сокращение риска пороков развития сердечно-сосудистой системы после применения Элевита.
В венгерском когортном исследовании число пороков развития мочевыводящих путей достоверно не отличалось между группами (OR с 95% CI: 0,71, 0,33-1,50), в то время как число случаев стеноза тазово-мочеточникового сочленения было достоверно ниже в группе с Элевитом (2 против 13 при OR с 95% CI: 0,19, 0,04-0,86).
Наконец, надо отметить, что число случаев небных или лицевых расщелин на фоне приема Элевита достоверно не изменилось ни в венгерском РКИ (RR с 95% CI: 0,8, 0,2-2,7), ни в венгерском когортном исследовании (OR с 95% CI: 1,6, 0,3-2,9). В 1982 году Tolarova и соавт. сообщали о защитном влиянии мультивитаминов с фолиевой кислотой (10 мг) в периконцепционном периоде для профилактики повторных случаев заячьей губы, поэтому нельзя исключить дозозависимого защитного эффекта в этой группе пациентов.
Дополнительно обобщим другие эффекты Элевита у женщин.
1. На фоне преконцепционного приема Элевита менструальные циклы пациенток становились более регулярными, т.е. отклонений было меньше.
2. Не было разницы в сексуальной активности пар (по числу половых сношений в течение недели) между группой с Элевитом и без него в преконцепционном периоде.
3. Число успешных зачатий в течение года наблюдения было на 7% выше в группе, принимавшей Элевит в преконцепционном периоде. Время, потраченное на то, чтобы забеременеть, было значительно меньше в группе Элевита.
4. Количество родов с рождением близнецов было на 40% выше после преконцепционного приема Элевита. Более высокое количество многоплодных беременностей в этой греппе не могло быть объяснено материнскими факторами (возраст, состояние здоровья) или большим количеством средств, принимаемых для лечения бесплодия, поскольку такие пациентки, а также женщины, забеременевшие с помощью искусственного оплодотворения, в исследовании не участвовали.
5. Количество жалоб на утреннюю слабость, тошноту и рвоту в ранних сроках беременности было достоверно ниже в группе, принимавшей Элевит в преконцепционном периоде (3,0% по сравнению с 6,6% в группе контроля).
6. Не было статистически достоверной разницы между группами по срокам рождения детей, весу при рождении, количеству преждевременных родов, числу детей с недостаточным весом, однако исследуемые принимали Элевит только в периконцепционном периоде.
7. Не было разницы между весом матерей на этапах беременности в группе с Элевитом и без него, хотя в Венгрии увеличение веса беременной к родам является довольно распространенным побочным эффектом приема витаминов.
8. Все возможные побочные эффекты Элевита тщательно отслеживались. Случаев мегалобластной или пернициозной анемии среди участниц исследования отмечено не было. У четырех женщин имела место выраженная аллергическая энантема, послужившая причиной прекращения приема Элевита (у всех этих женщин аллергологический анамнез был отягощен). Среди других возможных побочных эффектов несколько чаще в группе Элевита отмечались запоры (1,8% против 0,8%) и диарея (1,4% против 0,4%).
Окончательные результаты последующего наблюдения за детьми, чьи матери использовали Элевит в преконцепционном периоде, приведены ниже. Постнатальный соматический статус (вес, рост, окружность головы) и показатели умственного развития (измеряемые по трем тестам) в возрасте 1 и 6 лет не имели достоверных различий между группами. Однако необходимо подчеркнуть, что наши исследуемые получали Элевит до 12 недель беременности, тогда как основные структуры мозга плода развиваются уже во втором – третьем триместрах беременности.
(Продолжение см. Consilium Medicum,
приложение №9, 2013)
|
