Гомеостаз оксалата зависит от того, сколько его образуется в организме, поступает с пищей и выводится почками и кишечником. При нарушении этого баланса оксалат может накапливаться и способствовать поражению почек и системным осложнениям.
Гомеостаз оксалата поддерживается равновесием между его эндогенным образованием, поступлением извне и выведением. Современные исследования показывают, что на этот баланс влияют метаболические пути, микробиом, эпителиальные транспортеры и достаточная экскреция. При первичной или вторичной гипероксалурии, нефролитиазе, острой или хронической оксалатной нефропатии, а также при хронической болезни почек может нарушаться один или несколько из этих компонентов, независимо от причины.
Нарушения обмена оксалата связывают с локальным и системным воспалением, прогрессированием поражения почек и сердечно-сосудистыми осложнениями. Помимо известных подходов, включая изменение рациона, в этой области изучают и новые стратегии лечения, среди которых малые интерферирующие РНК-ингибиторы генов, рекомбинантные ферменты и штаммы бактерий, способные расщеплять оксалат.
Щавелевая кислота — одна из наиболее известных органических кислот. Она состоит из двух карбоксильных групп и является простейшей двухосновной дикарбоновой кислотой. Ее можно обнаружить в почве, минералах, бактериях, грибах и растениях. Для нее характерны высокая кислотность, а также хелатирующие и восстановительные свойства. У млекопитающих щавелевая кислота не метаболизируется, поэтому для человека она потенциально токсична.
Оксалат — это ионизированная форма щавелевой кислоты. Он способен образовывать как растворимые, так и нерастворимые соли, особенно малорастворимые комплексы с кальцием. В природе оксалат содержится в растениях и многих пищевых продуктах, причем основным его источником в рационе являются растительные продукты, прежде всего зеленые листовые овощи.
У растений оксалат участвует в нескольких важных процессах, включая поддержание кальциевого баланса, регуляцию pH, рост и развитие, защиту растений, фотосинтез и детоксикацию тяжелых металлов. В питании его рассматривают как антинутриент, поскольку он может снижать доступность минералов в желудочно-кишечном тракте.
Антинутритивное действие оксалата связано с его способностью связывать двухвалентные катионы, в частности кальций, магний и железо, с образованием нерастворимых комплексов. Это может уменьшать биодоступность минералов и создавать риск их дефицита при рационе, богатом оксалатами. Кроме того, оксалаты могут связывать тяжелые металлы, например ртуть, что потенциально способствует их накоплению в тканях и повышает токсические риски.
У человека оксалат является конечным продуктом обмена и почти полностью выводится почками. В то же время оксалат кальция практически не растворяется в воде и легко кристаллизуется в почечных канальцах. Именно с ним связывают гипероксалурию, формирование камней в почках, а в более тяжелых случаях — системный оксалоз. Когда гомеостаз оксалата нарушается, он может накапливаться в разных тканях и прежде всего повреждать почки, которые являются основным путем его выведения.
Оксалат относится к уремическим токсинам из группы малых водорастворимых молекул и обладает высоким относительным потенциалом усиления уремии. К уремическим токсинам также относят органические и неорганические продукты обмена, например мочевину, креатинин и п-крезол сульфат, которые накапливаются в крови при почечной недостаточности и формируют клиническую картину уремии.
Поддержание оксалатного гомеостаза зависит от сложного взаимодействия поступления, метаболизма и выведения. На него могут влиять генетические мутации, диета, состояние кишечника и микробиом. У здорового человека физиологические концентрации оксалата в плазме крови составляют 1-5 мкМ и не имеют известного вредного воздействия. Напротив, при снижении выведения, в том числе при хронической болезни почек, этот метаболит из относительно безопасного превращается в серьезную мультисистемную угрозу.
В норме баланс оксалата определяется соотношением между его поступлением и выведением. К источникам относятся печеночная продукция, всасывание из пищи в желудочно-кишечном тракте и канальцевая реабсорбция циркулирующего оксалата. Выведение происходит через кишечник, клубочковую фильтрацию и канальцевую секрецию.
Оксалат может образовываться эндогенно как конечный продукт обмена или поступать с многими пищевыми продуктами, напитками и химическими веществами. По оценкам, доля оксалата, синтезированного в печени, составляет 50-80% от общего содержания оксалата в организме, а в отдельных источниках указывают и до 90%.
Оксалат образуется из различных молекул в процессе обмена аминокислот и углеводов. Наиболее изученным непосредственным предшественником является глиоксилат, который синтезируется из гликолата и аминокислот глицина, серина и гидроксипролина. В физиологических условиях глиоксилат может превращаться либо в глицин с участием фермента АГТ, либо в гликолат под действием ГРГПР. Когда глиоксилата становится слишком много, при участии печеночно-специфической лактатдегидрогеназы А и глиоксилатоксидазы он превращается в оксалат.
В последние годы еще одним возможным предшественником оксалата считают глиоксаль — продукт клеточного перекисного окисления и гликирования белков. Также как потенциальные источники называют триптофан, тирозин и фенилаланин, однако их вклад в эндогенный синтез оксалата незначителен.
Отдельно следует отметить витамин С, который может метаболизироваться до оксалата. Это также усложняет лабораторное определение оксалата in vitro, поскольку аскорбиновая кислота может неферментативно превращаться в оксалат в некислых условиях. Именно поэтому добавки витамина С могут способствовать повышению концентрации оксалата в плазме.
Хотя биодоступность пищевого оксалата невысока и составляет 5-15%, именно диета обеспечивает 20-50% общего количества оксалата в организме. Его потребление заметно различается в зависимости от кулинарных привычек и региона. Типичное поступление 100-200 мг в сутки в западных диетах считают безопасным для людей с нормальной функцией почек. В то же время описаны случаи острой нефропатии после употребления очень больших количеств продуктов с высоким содержанием оксалата, например карамболы.
Основными источниками экзогенного оксалата являются растительные продукты. К продуктам очень высокого риска относят те, которые содержат более 100 мг оксалата на 100 г продукта, а к продуктам высокого риска — более 50 мг на 100 г.
- Очень высокое содержание: шпинат, амарант, мангольд, ревень, щавель, петрушка.
- Высокое содержание: фасоль, соя, грибы, карамбола, некоторые сухофрукты и зелень.
- Низкое содержание: огурец, арбуз, цикорий, горох, чеснок, тыква и другие продукты с более низкими показателями оксалата.
Витамин С может быть более биодоступным источником оксалата, чем пища, поскольку оксалат в продуктах частично связывается с кальцием и в меньшей степени с магнием, что ограничивает его всасывание. Кроме того, добавки витамина С широко применяются в мире, иногда в высоких дозах, а значительное его количество может содержаться и в обычных напитках, включая яблочный и апельсиновый сок.
Всасывание и секреция оксалата зависят от эпителиального транспорта. В исследованиях с мембранными везикулами почек и кишечника выявили апикальную и базолатеральную анионообменную активность, благодаря которой оксалат может обратимо обмениваться с такими анионами, как Cl–, OH–, HCO3–, сульфат и формиат.
