Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности остается ключевым направлением профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений. В современной практике особое место занимает сочетание высокоинтенсивных статинов и эзетимиба, позволяющее эффективнее достигать целевых показателей липидов.
Повышенная частота сердечно-сосудистых событий связана с более высокой концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности. Поэтому уменьшение этого показателя рассматривают как основу профилактики атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.
Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются одной из ведущих причин смертности в мире. При этом растет частота острых коронарных событий и ишемической болезни сердца в более молодых возрастных группах, а старение населения дополнительно увеличивает общий бремя этих состояний. Доказано, что уровень холестерина ЛПНП линейно связан с риском осложнений и развитием атеросклероза.
Особенно важно раннее и стойкое снижение этого показателя после острого коронарного синдрома, когда вероятность кардиальных событий максимальна. В этот период значение имеют не только антитромботические и противовоспалительные подходы, но и контроль артериальной гипертензии и сахарного диабета. Липидснижающая терапия при этом остается одним из базовых инструментов профилактики.
Польза такого лечения напрямую зависит от того, насколько удается снизить уровень холестерина ЛПНП. Интенсивная терапия влияет не только на лабораторные показатели, но и на морфологию атеросклеротических бляшек, способствуя их стабилизации.
Атерогенез начинается с эндотелиальной дисфункции, после чего липопротеины низкой плотности накапливаются и окисляются, а в интиму сосуда привлекаются моноциты. На ранних этапах макрофаги поглощают окисленные частицы ЛПНП и превращаются в пенистые клетки. В дальнейшем в процесс вовлекаются Т-клетки, гладкомышечные клетки мигрируют в бляшку, происходят деградация внеклеточного матрикса, некроз и кальцификация. Все это повышает риск разрыва бляшки и тромбоза.
Помимо окисленных ЛПНП, в формировании атеросклеротических изменений могут участвовать и агрегированные ЛПНП, связанные с протеогликанами, а также адаптивные иммунные реакции на нативный ЛПНП. Отдельную роль играет воспаление: ангиотензин II, Т-клеточные механизмы и маркеры воспаления, в том числе С-реактивный белок, все чаще рассматриваются как факторы, связанные с сердечно-сосудистым риском.
Липидснижающая терапия, направленная на ЛПНП-холестерин, остается основным медикаментозным подходом при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях. Статины являются наиболее часто применяемыми препаратами этой группы, а эзетимиб и ингибиторы PCSK9 рассматриваются как дополнительные варианты для дальнейшего снижения ЛПНП.
Данные клинических исследований с внутрисосудистым ультразвуковым контролем показали: чем ниже уровень ЛПНП, тем более выраженной может быть регрессия атеросклеротических бляшек. Систематический обзор и метарегрессионный анализ также продемонстрировали связь между уменьшением среднего объема атеромы и более низким риском серьезных неблагоприятных кардиальных событий.
В крупных длительных рандомизированных исследованиях интенсивное снижение ЛПНП ассоциировалось с уменьшением как первичных, так и повторных событий, включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальные инфаркт миокарда и инсульт, нестабильную стенокардию и необходимость коронарной реваскуляризации. Это подтверждает дозозависимый характер влияния снижения ЛПНП на сердечно-сосудистый риск.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза подчеркивается, что средства для снижения ЛПНП работают дозозависимо, а пациентам с высоким или очень высоким риском следует стремиться к как можно более низким значениям этого показателя или как минимум к снижению не менее чем на 50% от исходного уровня.
В то же время у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском монотерапии даже высокими дозами статинов часто недостаточно. Поэтому современная практика все чаще переходит от подхода «сначала интенсивные статины» к ранней комбинированной липидснижающей терапии с добавлением эзетимиба или, при необходимости, ингибиторов PCSK9.
Статины подавляют синтез холестерина в печени за счет влияния на 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу. В ответ возрастает экспрессия рецепторов ЛПНП на гепатоцитах, что усиливает захват холестерина из крови. В среднем статины снижают уровень ЛПНП примерно на 30-50%, однако у пациентов высокого риска остаточный риск может сохраняться.
Причина этого заключается не только в неполном достижении целевых значений ЛПНП, но и в недостаточном снижении холестерина не-ЛПВП. Из-за индивидуальных различий многим пациентам на монотерапии статинами не удается достичь желаемых показателей, поэтому в международных рекомендациях подчеркивается важность раннего назначения высокоинтенсивных статинов с переходом к комбинированному лечению.
На практике нестатиновые препараты нередко назначают с задержкой, что откладывает момент достижения оптимального контроля ЛПНП в период наибольшей уязвимости к повторным ишемическим событиям. Напротив, раннее подкожное применение ингибиторов PCSK9 уже в первые сутки после острого коронарного синдрома помогает большинству пациентов достичь целевых уровней ЛПНП и может способствовать регрессии бляшек и стабилизации их структуры.
Вместе с тем высокая стоимость ингибиторов PCSK9 и необходимость регулярных инъекций делают актуальным поиск более доступных альтернатив. В этом контексте особое внимание привлекает комбинация статинов с эзетимибом.
Эзетимиб подавляет всасывание холестерина в тонкой кишке путем блокирования транспортного белка NPC1L1. Благодаря этому уменьшается поступление в кровь как пищевого, так и желчного холестерина, при этом не нарушается абсорбция жирорастворимых витаминов, триглицеридов или желчных кислот.
На фоне приема эзетимиба повышается экспрессия рецепторов ЛПНП в печени, что усиливает выведение холестерина из крови и улучшает липидный профиль. Клинические исследования с начала 2000-х годов последовательно подтверждают его безопасность и эффективность.
В монотерапии в стандартной суточной дозе 10 мг эзетимиб снижает уровень ЛПНП и аполипопротеина B у пациентов с гиперхолестеринемией. Чаще его используют как дополнение к статинам, что позволяет дополнительно снизить ЛПНП и уменьшить объем бляшек по сравнению с монотерапией статинами.
Помимо гиполипидемического действия, эзетимиб обладает антиатеросклеротическими, противовоспалительными и эндотелиальными эффектами, а также может положительно влиять на обмен глюкозы и чувствительность к инсулину. Именно поэтому сочетание статина и эзетимиба рассматривают как взаимодополняющую стратегию.
Несмотря на убедительную доказательную базу, в реальной практике эзетимиб назначают не так часто, как можно было бы ожидать. Данные из Германии показали, что среди пациентов с очень высоким риском его добавляли к терапии статинами чаще кардиологи, чем врачи общей практики. Это может свидетельствовать о недостаточном использовании препарата там, где он был бы уместен.
Еще одно важное преимущество комбинированного подхода заключается в том, что добавление эзетимиба может быть более эффективным, чем простое увеличение дозы статина. При удвоении дозы статина дальнейшее дополнительное снижение ЛПНП относительно невелико, тогда как комбинированная терапия позволяет усилить липидснижающий эффект без механического наращивания дозы одного препарата.