Исследователи Weill Cornell Medicine готовят клиническое испытание генной терапии для пациентов с ранней болезнью Альцгеймера, которые являются гомозиготными носителями APOE4. Проект поддержал National Institute on Aging.
Болезнь Альцгеймера остается наиболее частой причиной деменции, а генетические факторы заметно влияют на риск ее развития. Наиболее выраженная наследственная предрасположенность наблюдается у людей, унаследовавших вариант гена аполипопротеина Е4 (APOE4) от обоих родителей. У таких пациентов болезнь встречается чаще, может проявляться раньше и нередко прогрессирует быстрее.
Именно для этой группы исследователи Медицинского колледжа Вейла Корнелла (Weill Cornell Medicine) разработали новый подход к генной терапии. Клиническое исследование поддержал Национальный институт старения США (National Institute on Aging).
Идея основана на естественных защитных генетических механизмах, связанных с нейродегенерацией. В разработке объединили вариант APOE2, который ассоциируется с более низким риском болезни Альцгеймера, и редкую мутацию APOE Christchurch. Эту мутацию впервые описали у представителей большой семьи из Колумбии, которые, несмотря на наличие других генетических изменений, обычно связанных с ранним развитием болезни Альцгеймера, длительное время не имели клинических проявлений заболевания.
Считается, что APOE Christchurch может уменьшать накопление β-амилоида и патологически измененного тау-белка — двух ключевых факторов нейродегенерации при болезни Альцгеймера. На этом основании исследователи предположили, что сочетание двух защитных вариантов гена может дать более выраженный нейропротективный эффект, чем каждый из них по отдельности.
Доклинические исследования подтвердили перспективность этой концепции. У мышей с моделью болезни Альцгеймера после введения комбинированной генной терапии отмечали уменьшение накопления амилоидных бляшек и тау-патологии, а также улучшение выживаемости по сравнению с контрольной группой. Эти результаты стали основанием для перехода к клиническим испытаниям.
В исследовании первой фазы модифицированный вирусный вектор будет доставлять в клетки центральной нервной системы ген APOE2 со встроенной мутацией APOE Christchurch. В первую часть испытания планируют включить 15 пациентов с ранней стадией болезни Альцгеймера, которые являются гомозиготными носителями APOE4.
Основной задачей этого этапа станет оценка безопасности и переносимости разных доз препарата, а также определение уровня экспрессии терапевтического гена по концентрации белка APOE2 Christchurch в спинномозговой жидкости.
После определения максимально переносимой дозы начнется вторая часть исследования, в которой примут участие еще 10 пациентов. Помимо оценки безопасности, исследователи будут анализировать ранние признаки эффективности лечения с помощью магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографии, нейропсихологического тестирования и современных биомаркеров нейродегенерации.