В доклинической работе немецкие исследователи оценили, как карнозовая кислота и карнозол в составе BNO 2103 могут менять профиль липидных медиаторов воспаления. Результаты описывают механизм, связанный не только с подавлением провоспалительных путей, но и с поддержкой процессов завершения воспалительной реакции.
Современная клиническая фармакология все чаще рассматривает воспаление не только как процесс, который нужно подавить, но и как состояние, которое должно естественно завершаться. С этой идеей связывают концепцию фармакологии разрешения, где важное место занимают механизмы восстановления тканей и возврата иммунного ответа к физиологическому балансу.
На этом фоне традиционные нестероидные противовоспалительные препараты действуют главным образом через блокаду циклооксигеназы и снижение образования простагландинов. Такой подход помогает уменьшать симптомы, но не всегда способствует естественному завершению воспалительной фазы. Исследование V. Nischang и соавт. было посвящено тому, способны ли карнозовая кислота и карнозол, входящие в состав растительной комбинации BNO 2103, влиять на так называемое классовое переключение липидных медиаторов.
Для оценки действия экстракта Канефрона Н и его биоактивных компонентов авторы использовали несколько клеточных моделей. Изучали человеческие макрофаги, полученные из моноцитов здоровых доноров, в двух функциональных состояниях: провоспалительном M1 и разрешающем воспаление M2. Отдельно анализировали первичные перитонеальные макрофаги, выделенные из асцитической жидкости пациентов с циррозом печени. Чтобы смоделировать инфекционное воспаление, клетки стимулировали бактериальными факторами Staphylococcus aureus. Уровни липидных медиаторов определяли методом UHPLC-MS/MS.
Канефрон® Н является фитониринговым препаратом, а его активной фармацевтической составляющей в этом исследовании выступал экстракт BNO 2103, содержащий траву золототысячника, корень любистка и листья розмарина. В образце BNO 2103 было определено содержание карнозовой кислоты 0,80±0,01% и карнозола 0,39±0,02%. Обе соединения относятся к дитерпеноидам с катехольной группой, и именно с этой особенностью связывают их избирательное влияние на ферментные системы макрофагов.
Главным результатом стала способность BNO 2103 менять направление образования липидных медиаторов. В модели воспаления препарат переводил метаболизм полиненасыщенных жирных кислот с провоспалительного пути 5-ЛОГ на путь 15-ЛОГ-1, который связывают с разрешением воспаления. Карнозовая кислота подавляла 5-ЛОГ, что сопровождалось уменьшением образования LTB4 и 5-HETE. Одновременно активация 15-ЛОГ-1 поддерживала синтез специализированных проразрешающих медиаторов, в том числе резолвинов, протектинов, марезинов и липоксинов.
В разных типах макрофагов эффект проявлялся по-разному. В M1-макрофагах карнозовая кислота ингибировала 5-ЛОГ и mPGES-1, а это сопровождалось снижением образования LTB4 и PGE2. В M2-макрофагах она уже не подавляла PGE2, но усиливала 15-ЛОГ-1-зависимое образование SPM и их предшественников. Такой профиль соответствует представлению о дифференцированной модуляции воспалительного ответа в зависимости от его фазы.
Отдельно авторы отметили, что карнозовая кислота может активировать 15-ЛОГ-1-зависимый синтез отдельных медиаторов даже при снижении внутриклеточного Ca2+. Это важно, поскольку в очаге инфекции и воспаления клеточная среда часто меняется, а частичная независимость этого механизма от кальциевых сигналов может поддерживать проразрешающую активность.
Трансляционную значимость полученных результатов проверяли также ex vivo на первичных перитонеальных макрофагах пациентов с циррозом печени и асцитом. В стимулированных клетках карнозовая кислота и карнозол существенно подавляли образование LTB4 и 5-HETE. В то же время в нестимулированных перитонеальных макрофагах они повышали уровни отдельных 12/15-ЛОГ-зависимых медиаторов, в частности 17-HDHA, 15-HETE и 12-HETE.
Еще один важный аспект работы — сочетание карнозовой кислоты с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами EPA и DHA. Поскольку для синтеза части SPM нужны именно эти субстраты, исследователи оценивали комбинированный подход. В модели M2-макрофагов добавление EPA/DHA усиливало эффект карнозовой кислоты: уровень 15-HEPE возрастал примерно в 28 раз, а образование резолвина D5 и 17-HDHA — примерно в 2-3 раза. Это поддерживает идею дальнейшего изучения такой комбинации в клинических исследованиях.
Сравнение с другими средствами показало, что ингибирующая активность карнозовой кислоты в отношении 5-ЛОГ как минимум сопоставима, а по показателям IC50 даже выше, чем у зилеутона. В отличие от НПВП, которые в основном уменьшают синтез простагландинов через ЦОГ, BNO 2103 в клеточных моделях влиял на воспалительный процесс более избирательно: ослаблял образование лейкотриенов и поддерживал пути, связанные с физиологическим завершением воспаления.
Полученные результаты согласуются с концепцией проразрешающей фармакологии и дополняют экспериментальные данные о противовоспалительных свойствах BNO 2103 в моделях цистита и простатита. Для Канефрона Н это еще раз подчеркивает значение доказательной базы, которая уже позволила включить препарат в гайдлайн Европейской ассоциации урологов как альтернативу антибиотикам при цистите.
Авторы также указывают, что сочетание BNO 2103 с EPA и DHA требует дальнейшего клинического изучения. Среди возможных конечных точек называют выраженность и длительность симптомов, частоту рецидивов и показатели безопасности у пациентов с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей.
